Nos études ont permis de vérifier l'influence de la fumée de cigarette et de l'exposition aux dérivés du chlore sur la muqueuse bronchique. Nous avons comparé les changements au niveau de la muqueuse bronchique entre des sujets asthmatiques fumeurs et non-fumeurs. Nos résultats suggèrent que le tabagisme chez de jeunes asthmatiques influence le processus inflammatoire en induisant des modifications précoces de la muqueuse bronchique semblables à celles observées dans les premiers stades du développement des maladies pulmonaires obstructives chroniques. Afin d'exposer spécifiquement les cellules épithéliales bronchiques à la fumée de cigarette, nous avons utilisé deux modèles d' exposition: l' extrait de fumée de cigarette (EFC) ainsi que la chambre d' exposition. Nos résultats ont démontré que la production de médiateurs inflammatoires par les cellules épithéliales bronchiques est différente entre les deux modèles d' exposition. Le modèle d'EFC présente plusieurs avantages, nous l'avons donc utilisé afin d'exposer les cellules épithéliales bronchiques contrôles et asthmatiques isolées de rats et de sujets humains. Nos résultats ont démontré que les cellules épithéliales bronchiques asthmatiques produisent des niveaux , différents . de médiateurs inflammatoires et de remodelage comparativement aux cellules contrôles. De plus, l'EFC influençait le patron de production des médiateurs inflammatoires chez les cellules exposées. Nos études suggèrent que les cellules épithéliales bronchiques asthmatiques provenant d'un modèle de rats et de sujets humains conservent in vitro leur phénotype inflammatoire, alors que l'EFC modifiait le profil inflammatoire des cellules épithéliales bronchiques. Nous avons aussi vérifié l'influence des chloramines sur les cellules épithéliales bronchiques. Nous avons élaboré un modèle d' exposition in vitro aux chloramines. Après une exposition simple ou répétée aux dérivés de chlore, il a été impossible d' induire des modifications dans le patron de production de médiateurs impliqués dans l'inflammation et dans le remodelage. Nos résultats suggèrent que les dommages induits aux cellules épithéliales bronchiques à la suite d'expositions aux chloramines n' induisent pas d'inflammation bronchique. Nos études ont permis d'évaluer le rôle des cellules épithéliales bronchiques à la suite d' expositions à des stimuli environnementaux. Nos résultats suggèrent que ces cellules participent à la réponse immune à la suite d' expositions à la fumée de cigarette mais non aux dérivées du chlore.

L’asthme est un désordre respiratoire caractérisé par une prévalence élevée dans laquelle une proportion des individus ne répondent pas bien aux traitements actuels. Afin de développer des traitements plus efficaces, il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de l’asthme. Le muscle lisse des voies aériennes joue un rôle central dans ce désordre respiratoire puisque son activation intense et sa contraction excessive contribuent à l’obstruction des voies aériennes donnant lieu aux symptômes de l’asthme. Les deux projets présentés dans ce mémoire étudient les effets de l’administration répétée d’un activateur du muscle lisse des voies aériennes, soit la métacholine, chez la souris. L’hypothèse du premier projet stipule que des bronchoconstrictions induites par la métacholine favoriseraient le développement de changements structuraux dans les parois aériennes des sujets exposés. Néanmoins, les résultats démontrent que des bronchoconstrictions répétées ne sont pas suffisantes pour induire plusieurs aspects du remodelage des voies aériennes, pour altérer la mécanique respiratoire et pour modifier la capacité contractile du muscle lisse trachéal. L’hypothèse du deuxième projet stipule que l’activation répétée des récepteurs muscariniques du muscle lisse des voies aériennes donne lieu à un phénomène d’adaptation des récepteurs. Ce phénomène se répercuterait en une diminution de l’effet de la métacholine sur la force générée par le muscle lisse des voies aériennes et, conséquemment, en une diminution de l’obstruction des voies respiratoires. Les résultats confirment que l’activation répétée des récepteurs muscariniques par l’administration de métacholine à des souris in vivo diminue leur réactivité bronchique à la métacholine, et ce, en diminuant la capacité contractile du muscle lisse des voies aériennes en réponse à la métacholine. De façon encore plus impressionnante, dans un modèle murin d’asthme, ce traitement permet de renverser complètement l’hyperréactivité bronchique à la métacholine. Les mécanismes moléculaires sous-jacents restent à être élucidés. / Asthma is a prevalent respiratory disorder for which a proportion of patients responds poorly to actual treatment, which highlights the necessity to study the physiopathology of asthma and to develop more efficient drugs. The airway smooth muscle plays a chief role in asthma. This is because the excessive activation of airway smooth muscle that characterizes asthma, and the exaggerated contraction that ensues, leads to respiratory symptoms by obstructing the airway lumen. The two projects presented in this Master’s thesis focus on the effects of repeated inhalations of methacholine, an activator of airway smooth muscle, in mice. The hypothesis of the first project postulated that the mechanical stress the airway wall undergoes during repeated methacholine-induced constrictions leads to structural changes in the airway wall. The results demonstrated that repeated constrictions by themselves are not sufficient to induce key features of airway wall remodeling, to alter respiratory mechanics and to change the contractile capacity of airway smooth muscle. The hypothesis of the second project postulated that repeated inhalations of methacholine trigger adaptation of the muscarinic receptors, which leads to a decreased effect of muscarinic agonists over time. In turn, this would decrease the force generated by airway smooth muscle and thereby relieves airway obstruction. The results confirmed that repeated activations of the muscarinic receptors by inhaled methacholine decrease airway responsiveness to methacholine in vivo, as well as the force generated by the airway smooth muscle in response to methacholine ex vivo. Interestingly, in a murine model of asthma, repeated activations of the muscarinic receptors completely reverse airway hyperresponsiveness to methacholine. The molecular mechanisms underlying this phenomenon remain to be determined.

Plusieurs fois mises en question dans la dynamique sous jacente à l'asthme, les relations familiales et les caractéristiques de ses membres sont reconnues aujourd'hui parmi les facteurs qui influencent le développement et le maintien de la maladie. Ce mémoire veut cerner les perceptions de la réalité au sein du triangle père-mère-enfant asthmatique. Des membres de quatorze familles ont été invités à se faire les co-chercheurs d'une signification symbolique à laquelle pouvait se greffer leur réalité personnelle, à travers le désordre respiratoire. Un questionnaire, un échange familial e individuel et des tests projectifs permettent de recueillir les données nécessaires à l'analyse qualitative. Sont mis en valeurs les aspects propres à chacune des familles. Enfin, le rapprochement des similarités observées entre les triades familiales contribue à mettre en lumière les hypothèses appuyant une éventuelle formulation d'un modèle familial heuristique.

Introduction: L’asthme relié au travail (ART) est induit ou aggravé par le milieu du travail. L’asthme professionnel (AP) et l’asthme exacerbé au travail (AET) sont difficiles à distinguer en pratique clinique puisque dans les deux conditions les travailleurs se plaignent d’une détérioration de leur asthme au travail. De plus, les médecins sont souvent confrontés à des patients ayant des symptômes respiratoires reliés au travail (SRT) sans être asthmatiques. Ces patients sont souvent exclus des études qui visent à mieux caractériser l’ART. Objectifs : 1. Comparer la variabilité quotidienne des débits expiratoires de pointe (DEP) durant les périodes au et hors travail chez des sujets atteints d’AP et d’AET. 2. Évaluer la prévalence des patients ayant des SRT parmi les sujets référés pour possibilité d’ART, et comparer leurs caractéristiques et leur environnement professionnel avec ceux ayant l’ART. Résultats : L’exposition professionnelle induit une variabilité accrue des DEP chez les sujets avec AP et AET mais celle-ci est plus prononcée dans l’AP. Les sujets ayant des SRT sans être asthmatiques représentent une grande proportion des sujets référés pour possibilité d’ART. Conclusions : L’ART devrait être considéré chez tous les individus qui présentent un asthme de novo, ou une aggravation de leur asthme. La similitude des symptômes entre les sujets ayant des SRT et l’ART rend nécessaire d’effectuer une évaluation extensive. Cette évaluation devrait se faire selon une approche par étapes dans laquelle des tests objectifs améliorent la certitude du diagnostic et aident à différencier entre l’AP et l’AET. / Background: Work related asthma (WRA) refers to asthma that is induced or exacerbated by the workplace. Occupational asthma (OA) and work-exacerbated asthma (WEA) are difficult to distinguish in clinical practice since in both conditions workers complain of deterioration of their asthma while at work. In addition, physicians are often faced with subjects with work related respiratory symptoms (WRS) without being asthmatics. These subjects are often excluded from studies whose aim is to better characterize WRA. Objectives: 1. To compare the diurnal variability of peak expiratory flow (PEF) during periods at and away from work between subjects with OA and WEA. 2. To assess the prevalence of subjects with work related respiratory symptoms but without asthma among subjects referred for possible WRA, and to compare their characteristics and work environment to subjects with WRA. Results: Work exposures induce a significant PEF variability in both OA and WEA. However, the magnitude of variability is higher in OA than in WEA during work exposures. Subjects with WRS without asthma represent a large proportion of the subjects referred for possible WRA. Conclusions: WRA should be considered in all individuals who present with new-onset or worsening asthma. The similarity of the symptoms between subjects with WRA and WRS emphasizes the need to perform an extensive investigation. This investigation should be based on a stepwise approach in which multiple objective testing improves the certainty of diagnosis and help to differentiate between OA and WEA.

Introduction: L’asthme relié au travail (ART) est induit ou aggravé par le milieu du travail. L’asthme professionnel (AP) et l’asthme exacerbé au travail (AET) sont difficiles à distinguer en pratique clinique puisque dans les deux conditions les travailleurs se plaignent d’une détérioration de leur asthme au travail. De plus, les médecins sont souvent confrontés à des patients ayant des symptômes respiratoires reliés au travail (SRT) sans être asthmatiques. Ces patients sont souvent exclus des études qui visent à mieux caractériser l’ART. Objectifs : 1. Comparer la variabilité quotidienne des débits expiratoires de pointe (DEP) durant les périodes au et hors travail chez des sujets atteints d’AP et d’AET. 2. Évaluer la prévalence des patients ayant des SRT parmi les sujets référés pour possibilité d’ART, et comparer leurs caractéristiques et leur environnement professionnel avec ceux ayant l’ART. Résultats : L’exposition professionnelle induit une variabilité accrue des DEP chez les sujets avec AP et AET mais celle-ci est plus prononcée dans l’AP. Les sujets ayant des SRT sans être asthmatiques représentent une grande proportion des sujets référés pour possibilité d’ART. Conclusions : L’ART devrait être considéré chez tous les individus qui présentent un asthme de novo, ou une aggravation de leur asthme. La similitude des symptômes entre les sujets ayant des SRT et l’ART rend nécessaire d’effectuer une évaluation extensive. Cette évaluation devrait se faire selon une approche par étapes dans laquelle des tests objectifs améliorent la certitude du diagnostic et aident à différencier entre l’AP et l’AET. / Background: Work related asthma (WRA) refers to asthma that is induced or exacerbated by the workplace. Occupational asthma (OA) and work-exacerbated asthma (WEA) are difficult to distinguish in clinical practice since in both conditions workers complain of deterioration of their asthma while at work. In addition, physicians are often faced with subjects with work related respiratory symptoms (WRS) without being asthmatics. These subjects are often excluded from studies whose aim is to better characterize WRA. Objectives: 1. To compare the diurnal variability of peak expiratory flow (PEF) during periods at and away from work between subjects with OA and WEA. 2. To assess the prevalence of subjects with work related respiratory symptoms but without asthma among subjects referred for possible WRA, and to compare their characteristics and work environment to subjects with WRA. Results: Work exposures induce a significant PEF variability in both OA and WEA. However, the magnitude of variability is higher in OA than in WEA during work exposures. Subjects with WRS without asthma represent a large proportion of the subjects referred for possible WRA. Conclusions: WRA should be considered in all individuals who present with new-onset or worsening asthma. The similarity of the symptoms between subjects with WRA and WRS emphasizes the need to perform an extensive investigation. This investigation should be based on a stepwise approach in which multiple objective testing improves the certainty of diagnosis and help to differentiate between OA and WEA.

La myosine est une protéine motrice impliquée dans la contraction du muscle lisse. Un de ces isoformes, appelé (+)insert lui procure une vélocité accrue. L’objectif de cette étude était d’évaluer la contribution de cet isoforme au bronchospasme observé chez les chevaux atteints de souffle, un modèle d’asthme humain. Nous avons procédé à l’analyse de l’expression génique de l’isoforme (+)insert dans les voies respiratoires de chevaux issus de 3 cohortes afin d’évaluer 1) la présence de cet isoforme chez les chevaux atteints de souffle ; 2) la réversibilité de son expression avec 2 traitements usuels (corticostéroïdes inhalés et retrait antigénique); et 3) la cinétique de réapparition de l’isoforme suite à une période de rémission de la maladie. Les résultats révèlent 1) une expression augmentée de l’isoforme (+)insert dans l’ensemble de l’arbre bronchique des chevaux atteints de souffle en exacerbation comparée aux contrôles et aux chevaux en rémission ; 2) les deux traitements conduisent à une réduction de l’expression de l’isoforme, mais l’administration de corticostéroïdes mène à une diminution plus rapide que celle induite par le retrait antigénique; et 3) une période de 30 jours ou plus d'exposition antigénique est nécessaire pour la réapparition de l’isoforme (+)insert dans l’arbre bronchique des chevaux atteints de souffle. Cette étude montre pour la première fois une modulation et une réversibilité de l’expression de l'isoforme (+)insert de la myosine en fonction du statut médical du sujet. Les données suggèrent que cet isoforme pourrait faire partie d’un mécanisme protecteur activé en réponse à une exposition antigénique prolongée. / Myosin is a motor protein implicated in smooth muscle contraction. The (+)insert isoform doubles smooth muscle velocity. The aim of the study was to evaluate the contribution of the fast contracting myosin isoform to bronchospasm in heaves-affected horses as model of human asthma. Gene expression analysis of the (+)insert myosin isoform in equine airways was performed in three different cohorts to evaluate 1) its presence and anatomical location in heaves-affected horses; 2) the reversibility of its expression with two common therapies (inhaled corticosteroids and antigen avoidance); and 3) its kinetics of reappearance following a chronic antigen exposure. Results showed 1) a significantly increased expression of the (+)insert isoform at all levels of the bronchial tree of horses with heaves in clinical exacerbation when compared to control horses and heaves-affected horses in clinical remission; 2) both treatments reduced the fast isoform expression in horses’ lower airways, but the administration of corticosteroids led to a faster response; and 3) (+)insert isoform does not increase in airways of all horses with heaves within 30 days of antigen exposure. The study shows for the first time a modulation of the fast contracting myosin isoform with the disease status. Data also suggest that (+)insert isoform is part of a protective mechanism enhanced in response to a prolonged antigen exposure.

Le déclin de la fonction respiratoire dans l’asthme est associé à une augmentation de la massedu muscle lisse bronchique. La cellule musculaire lisse (CML) bronchique joue un rôle central dans la physiopathologie de l'asthme. Elle participe à l'inflammation et constitue une composante importante du remodelage des voies aériennes. Récemment, le rôle de la chitinaseYKL-40 comme bio marqueur de ce remodelage dans l'asthme a été évoqué. Dans ce contexte, la question centrale ayant motivé une partie de ce travail de thèse, a été d'étudier les effets d'YKL-40 sur différentes propriétés des CML. Nous nous sommes également intéressés au récepteur activé par les protéases, de type 2 (PAR-2), potentiel récepteur d'YKL-40, mais aussi acteur principal de l’inflammation bronchique.Ce travail a permis d'établir qu'YKL-40 est plus qu'un simple bio marqueur dans l'asthme puisqu’elle altère les propriétés physiologiques de la CML, et semble jouer un rôle dans le remodelage musculaire lisse bronchique. Par ailleurs, ce travail a également permis de mettre en évidence une surexpression du PAR-2 dans les CML d’asthmatiques ainsi qu’une augmentation de son expression et de la prolifération cellulaire, en réponse à une stimulation chronique. Ce travail a enfin permis d’optimiser la technique de l’interférence ARN lentivirale dans les CML bronchiques humaines. / The decline in lung function in asthma is associated with an increased bronchial smooth muscle (BSM) mass. BSM cells play a central role in the pathophysiology of asthma. They are involved in inflammation and are an important component of airway remodelling. Recently, the role of the chitinase YKL-40 as biomarker of this remodelling in asthma has been evoked. In this context, the central question that motivated part of this thesis was to study the effects of YKL-40 on various properties of BSM cells. We also studied the protease activated receptor 2 (PAR-2), as a potential receptor of YKL-40, as well as an important actor of airway inflammation.This work has established that YKL-40 is more than just a biomarker for asthma since YKL-40 alters physiological properties of BSM cells and appears to play a role in BSM remodelling. Moreover, this work has also highlighted an overexpression of PAR-2 in asthmatic BSM cells, as well as an increase of both PAR-2 expression and BSM cell proliferation in response to chronic stimulation. This work has finally allowed us to optimize lentiviral RNA interference in human BSM cells.

L’asthme se caractérise par une hyperréactivité, une inflammation et un remodelage bronchique. Les travaux exposés dans cette thèse ont permis, grâce à une approche transversale et multidisciplinaire basée sur l’étude physiopathologique de l’inflammation et du remodelage bronchique dans l’asthme, (i) de préciser l’intérêt de la mesure du NO exhalé chez l’asthmatique contrôlé, (ii) de déterminer la faisabilité du micro-scanner pour imager in vivo le remodelage bronchique grâce à la mesure non invasive de la densité péri-bronchique normalisée, et (iii) d’analyser le rôle de la chitinase YKL-40 dans la genèse du remodelage musculaire lisse. / Asthma is characterized by bronchial hyperresponsiveness, inflammation and remodelling. We used a translational and multidisciplinary approach to (i) clarify the interest of measuring exhaled NO in controlled asthmatics, (ii) determine the interest of micro-computed tomography for assessing bronchial remodelling in vivo by non-invasive measurement of the normalized peribronchial attenuation, and (iii) analyze the role of chitinase YKL-40 in smooth muscle remodelling.

L’asthme est l’une des maladies chroniques les plus fréquentes durant la grossesse, affectant environ 4% à 12% des femmes enceintes et ayant une prévalence qui a augmenté au cours des dernières décennies. Plusieurs études ont identifié l'asthme comme un facteur de risque pour plusieurs enjeux de santé défavorables chez le fœtus et la mère. Les lignes directrices de traitement recommandent l’utilisation de médicaments antiasthmatiques pendant la grossesse afin de contrôler l’asthme et d’éviter les problèmes de santé maternels et fœtaux. L’évaluation de la littérature sur l'utilisation maternelle de médicaments antiasthmatiques et le risque de malformations congénitales majeures a relevé plusieurs études sur l’innocuité des bêta2-agonistes inhalés à courte durée d’action (BACA) et des corticostéroïdes inhalés (CSI) pendant la grossesse, mais peu de données sur les bêta2-agonistes à longue durée d’action (BALA) ainsi que sur les thérapies combinées (BALA-CSI). Un programme de recherche en trois volets a été développé pour combler ces lacunes. Dans le premier volet, nous avons entrepris une revue systématique de la littérature sur l'impact de l'utilisation de BACA et de BALA pendant la grossesse sur le risque de différents problèmes périnataux. Vingt et une études originales ont été identifiées. Quatre études ont rapporté une augmentation significative du risque de malformations congénitales avec BACA, une étude a rapporté une augmentation significative du risque de malformations congénitales avec BALA et quatre études ont rapporté un risque significatif accru de malformations congénitales avec bêta2-agonistes (BACA et/ou BALA). Toutefois, aucun risque majeur n’a été trouvé pour les autres complications périnatales. Fait important, la plupart des études récupérées ont subi plusieurs limitations méthodologiques, y compris l'utilisation des femmes non-asthmatiques comme groupe de référence et la faible puissance statistique. De plus, les résultats qui en découlent doivent être interprétés avec prudence. Dans le deuxième volet, nous avons utilisé la base de données Québec Asthma and Pregnancy Database qui comprend toutes les grossesses de femmes asthmatiques et un échantillon aléatoire de femmes non-asthmatiques ayant accouchées entre 1990 et 2010 pour effectuer deux études. La première était une étude comparant la prévalence des malformations congénitales majeures entre les femmes enceintes asthmatiques traitées avec une combinaison de BALA-CSI et celles traitées avec une dose plus élevée de CSI en monothérapie. Dans une sous-cohorte, il y’avait 643 femmes qui utilisaient un BALA plus CSI à dose faible et 305 qui ont utilisé une dose moyenne de CSI ; l'autre sous-cohorte comprenait 198 utilisatrices de BALA plus CSI à dose moyenne et 156 utilisatrices de CSI à dose élevée. La prévalence de malformations majeures a été 6,9% et 7,2%, respectivement. Le risque de malformations congénitales majeures était similaire entre ces deux groupes de femmes avec un odds ratio ajusté (OR) de 1,1 (IC 95%: 0,6-1,9) pour les femmes souffrant d’asthme modéré et un OR ajusté de 1,2 (IC 95%: 0,5-2,7) pour les femmes souffrant d’asthme sévère. La seconde était une étude méthodologique visant à étudier l’impact de six différentes définitions opérationnelles de malformations congénitales qui varient selon la source des données et la méthode de classification sur l’estimation de la prévalence des malformations et de l'association entre l'asthme maternel et les malformations majeures. Sur 467,946 grossesses, 12,3% étaient de femmes enceintes souffrant d’asthme actif. Nous avons démontré que la source des données et la méthode de classification ont eu un impact considérable sur la prévalence des malformations congénitales majeures (augmentation entre 10,0% et 50,4%), alors qu’elles ont eu peu d’influence sur l’association entre l’asthme maternel et les malformations congénitales. Dans le troisième volet du programme de recherche, nous avons développé une procédure systématique pour la classification des médicaments utilisés au cours du premier trimestre de grossesse en agents tératogènes et potentiellement tératogènes dans un contexte de recherche. Nous avons développé une procédure systématique qui s’actualise facilement, avec des composantes objectives dans la plupart de ses processus. Nous avons établi une liste comprenant 91 médicaments tératogènes, et une autre liste comprenant 81 médicaments potentiellement tératogènes. Les résultats présentés dans cette thèse ont fourni des données importantes sur l’innocuité des traitements de l'asthme pendant la grossesse, aidant les cliniciens et les femmes enceintes à choisir un traitement pharmacologique sécuritaire pour maintenir l’asthme sous contrôle. De plus, les données présentées dans cette thèse sur la minimisation du biais d'indication, les définitions opérationnelles de malformations congénitales et l’identification des médicaments tératogènes pourront aisément être utilisées par les chercheurs en pharmacoépidémiologie, en tératologie et en épidémiologie périnatale. / Asthma is one of the most prevalent chronic diseases during pregnancy, affecting about 4% to 12% of pregnant women and shows an increasing prevalence over time. In the past decades, several studies have identified asthma as a risk factor for several poor fetal and maternal outcomes. A consensus exists on favoring the use of asthma medications during pregnancy to maintain asthma under control to prevent adverse maternal and fetal outcomes. An assessment of the published literature on maternal asthma medications and the risk of major congenital malformations revealed more data on the safety of short-acting beta2-agonists (SABA) and inhaled corticosteroids (ICS) during pregnancy compared to long-acting beta2-agonists (LABA), as well as a paucity of data on the fetal safety of combination therapies (e.g. LABA-ICS). A three-part research program was developed to fill this knowledge gap and answer other intriguing questions we faced, adding necessary evidence in this field. In the first part, we summarized the published evidence on the impact of maternal use of SABA and LABA during pregnancy and different perinatal outcomes in a comprehensive systematic review. Twenty-one original studies were identified. Four studies reported a significant increased risk of congenital malformations with SABA, one study reported a significant increased risk of congenital malformations with LABA and four studies reported a significant increased risk of congenital malformations with beta2-agonists (SABA and/or LABA). However, no major increased risk was found for the other perinatal outcomes. Importantly, most of the retrieved studies suffered several methodologic limitations, including using non-asthmatic women as the reference group and low statistical power. Moreover, the non-significant results reported should be interpreted with caution. In the second part, we used the Quebec Asthma and Pregnancy Database – which includes all pregnancies in asthmatic women and a random sample in nonasthmatic women between 1990 and 2010 – to conduct two studies. The first was a comparative safety study examining the prevalence of major congenital malformations in pregnant asthmatic women treated with a combination of LABA-ICS compared to those treated with a higher dose of ICS monotherapy. In one subcohort there were 643 women who used a LABA plus low-dose ICS and 305 women who used a medium-dose ICS; the other subcohort included 198 users of a LABA plus a medium dose ICS and 156 users of a high-dose ICS. The prevalence of major malformations was 6.9% and 7.2%, respectively. The risk of major malformations did not differ when a combination therapy was used among both moderate and severe asthmatic women (aOR: 1.1; 95% CI: 0.6–1.9 and aOR: 1.2; 95% CI: 0.5–2.7 respectively). The second was a methodological study aiming to compare the prevalence of major malformations using six different case ascertainment definitions that vary by the source of data and the classification method, as well as to evaluate the impact of these definitions on the association between maternal asthma and major malformations. From the 467,946 pregnancies, 12.3% were with active asthma. We demonstrated that the source of data and the classification method had a considerable impact on the prevalence of major malformations (increases between 10.0% and 50.4%), but only a small influence on the measure of association. In the third part of the research program, we aimed at constructing a systematic procedure for the classification of proven and potential teratogenic medications during the first trimester of pregnancy to be used for research. We structured a procedure that is both systematic and updatable, with objective components in most of its processes. We identified a substantial list of teratogenic medications, including 91 medications, and an extensive list of potentially teratogenic medications, including 81 medications. The results presented in the current thesis provided essential evidence on the safety of asthma treatments during pregnancy, helping clinicians and mothers to choose the optimal therapeutic regimen to keep asthma under control. The added knowledge on indication bias minimization, congenital malformations ascertainment and teratogenic medications are directly transferable to researchers in pharmacoepidemiology, teratology and other related research fields.

Résumé : PROBLÉMATIQUE: L’exposition résidentielle à l’humidité excessive ou aux moisissures est maintenant reconnue comme un facteur important influençant la santé respiratoire. Cette problématique a été peu étudiée chez les étudiants universitaires, bien que vulnérables par leur faible revenu et leur statut de locataire. OBJECTIFS: Cette maîtrise vise à décrire la prévalence (a) de l’exposition résidentielle à l’humidité excessive ou aux moisissures et (b) des maladies respiratoires chez les étudiants universitaires, ainsi qu’à (c) examiner l’association entre l’exposition résidentielle à l’humidité excessive ou aux moisissures et ces maladies. MÉTHODES: En 2014, une enquête électronique a été réalisée auprès de 2097 étudiants enregistrés à l’Université de Sherbrooke (Québec, Canada). Lorsque possible, des questions et des scores validés ont été utilisés pour estimer les prévalences des maladies respiratoires (rhinite allergique, asthme et infections respiratoires), de l’exposition résidentielle à l’humidité excessive ou aux moisissures et des covariables (ex. : revenu annuel familial, statut tabagique, atopie familiale, caractéristiques de l’étudiant). Les associations entre cette exposition et ces maladies ont d’abord été examinées par des tests de chi-carré en utilisant un seuil alpha de 0,05. Des régressions logistiques multivariées ont ensuite été utilisées pour déterminer les associations brutes et ajustée entre cette exposition et les maladies respiratoires. Les analyses descriptives ont été pondérées pour le sexe, l’âge et le campus d’étude. RÉSULTATS: L’exposition à l’humidité excessive ou aux moisissures était fréquente parmi les participants (36,0%; Intervalle de confiance (IC)95% : 33,9-38,1). Ceux-ci ont également été nombreux à rapporter une rhinite allergique (23,9%; IC95% :22,0-25,8), de l’asthme (32,6%; IC95% : 30,5-34,7) et des infections respiratoires (19,4%; IC95% :17,7-21,2) au cours de la dernière année. Après ajustement, les associations demeuraient significatives entre l’exposition à l’humidité excessive ou aux moisissures et la rhinite allergique (Rapport de cote (RC) : 1,30; IC95% : 1.05-1.60), l’asthme RC : 1,75; IC95% : 1,42-2,16), mais pas les infections respiratoires (RC : 1,07; IC95% : 0,85-1.35). CONCLUSIONS: La prévalence élevée de l’exposition résidentielle des étudiants universitaires à l’humidité excessive ou aux moisissures, de même que son association avec l’asthme et la rhinite allergique, mettent en lumière sa contribution potentielle à la forte prévalence des maladies respiratoires ayant une composante allergique dans cette population. Cette étude fournit un nouveau levier pour les organisations de santé publique et leurs partenaires afin d’adapter les stratégies préventives ciblant les logements insalubres, particulièrement chez les populations vulnérables. / Abstract : PROBLEMATIC: Indoor residential dampness and mold is now recognised as a major respiratory health determinant. University students are vulnerable to such exposure by their low income and high mobility, but few studies have assessed their exposure. OBJECTIVES: This project aims to describe prevalence of (a) residential dampness or mold exposure and (b) respiratory diseases in University students as well as to (c) examine the independent contribution of residential excessive dampness and mold to these diseases. METHODS: In 2014, an online survey was conducted among 2097 students registered at the University of Sherbrooke (Quebec, Canada). Validated questions, and scores when possible, were used to assess respiratory diseases (allergic rhinitis, asthma-like symptoms, respiratory infections), residential excessive dampness and mold, and covariates (e.g. family annual income, smoking status, parental atopy, student characteristics). Associations between exposure and diseases were first evaluated using bivariate analyses (khi-square tests) with an alpha value of 0.05. Using logistic regressions, the crude and adjusted relationships between residential excessive dampness or mold and respiratory diseases were examined. Results were weighted for sex, age and campus affiliation. RESULTS: Residential dampness or mold exposure was frequent (36.0%; 95%Confidence Interval (CI) : 33.9-38.1). Respondents also reported high prevalence of allergic rhinitis (32.6%; 95%CI : 30.5-34.7), asthma-like symptoms (23.9%; 95%CI : 22.0-25.8) and respiratory infections (19.4%; 95%CI : 17.7-21.2). After adjustment, associations with residential excessive dampness or mold were significant for allergic rhinitis (Odd Ratio(OR) : 1.30; 95%CI : 1.05-1.60) and asthma-like symptoms (OR : 1.75; 95%CI : 1.42-2.16), but not for respiratory infections (OR : 1.07; 95%CI : 0.85-1.35). CONCLUSIONS: High frequency of residential excessive dampness and mold, as well as its associations with asthma and allergic rhinitis highlight this exposure’s potential contribution to high atopy prevalence among university students. These results emphasize the importance for public health organizations to tackle poor housing, especially for vulnerable populations.