Dans le travail portant sur l'immunorégulation de la réponse immunitaire dans le modèle expérimental d'asthme, nous avons montré que les basophiles étaient activés par des ARN double brin poly(A:U) et que cette stimulation exacerbait les réponses d'asthme. Nous avons ensuite étudié la modulation de l'asthme en utilisant des agonistes de la voie TLR/IL1R. Les résultats obtenus ont montré que le R848, agoniste de TLR7 qui induit les réponses immunitaires antivirales de type Th1, et l'IL-33 qui favorise les réponses Th2, activaient les cellules NKT dont la production rapide et modulée des cytokines pourrait avoir un effet modulateur dans l'asthme. Nous avons montré que les cellules NKT avaient une fonction régulatrice sur le développement et l'activité des cellules Th17. Enfin, nous avons décrit les effets protecteurs et suppresseurs induits par le R848 dans le modèle d'asthme et montré que ces effets suppresseurs étaient dépendants des cellules T régulatrices et du TGF-β.

À travers le monde, l'asthme ainsi que les maladies allergiques sont considérées comme les pathologies les plus fréquentes et constituent un problème majeur de santé publique. La population vulnérable la plus touchée par l'asthme est celle des enfants, et de plus en plus d'études mettent en cause les spores dans l'exacerbation de la maladie. Depuis quelques décennies, on observe une dégradation de la qualité de l'air en milieu urbain, accentuée par une hausse de la température qui est en partie associée au changement climatique. Ce contexte pourrait favoriser dans le futur la hausse du contenu aéroallergène dans l'air urbain et contribuer à dégrader de façon plus marquée la qualité de l'air. Ces projections inquiétantes sont à la base de cette étude qui vise à évaluer l'effet à court terme des concentrations d'aéroallergènes sur les visites et réadmissions à l'urgence pour asthme chez les enfants montréalais de 0-9 ans, entre 1994 et 2004. Les indicateurs sanitaires proviennent de la Régie d'Assurance Maladie du Québec et les données de concentrations de spores, soient les spores de Basidiomycètes, Deuteromycètes, Cladosporium et Ganoderma, ont été obtenues par l'acquisition de bases de données fournies par le laboratoire de recherche en aérobiologie « Aerobiology Research Laboratory ». Des analyses épidémiologiques écologiques de séries temporelles, basées sur des modèles paramétriques log-linéaires de Poisson, ont été effectuées. Des ajustements ont été nécessaires au niveau des tendances et des cycles temporels, ainsi que pour les variables météorologiques (température, pression) et les polluants chimiques (ozone troposphérique, dioxyde d'azote). De plus, l'effet à court terme des concentrations de spores sur les visites à l'urgence a été vérifié jusqu'à 5 jours après le jour de l'exposition aux aéroallergènes, ceci dans le but de valider le délai de l'impact. Enfin, les analyses statistiques ont été réalisées sur les premières visites ainsi que sur l'ensemble des réadmissions. Les concentrations de spores associées positivement avec les visites à l'urgence pour asthme sont: les Basidiomycètes et les Cladosporium, 4 jours après l'exposition pour les premières visites, respectivement: MPClag4=0.34%; 95% IC: 0.10-0.59%; MPClag4=0.18%; 95% IC: 0.02-0.33%. De faibles associations négatives sont observées concernant les spores de Deutéromycètes et Ganoderma, 2 jours après l'exposition, pour les réadmissions, respectivement: MPClag2=-0.57%; 95% IC : -1.05, -0.09; MPClag2=-0.57; 95% IC : -1.05, 0.09.lLes résultats de l'étude montrent que les spores de Basidiomycètes et de Cladosporium exercent une influence dans l'exacerbation de l'asthme chez les enfants notamment pour les premières visites à l'urgence. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Spores, Asthme pédiatrique, Analyse de séries temporelles, GLM, Changements climatiques, Polluants atmosphériques, Épidémiologie.

L'asthme chez les enfants constitue un problème majeur de santé publique à l'échelle mondiale, et de plus en plus d'études incriminent le pollen allergène dans l'exacerbation de l'asthme. Dans un contexte où les changements climatiques font désormais partie de la réalité, un ensemble de scénarios climatiques propices à la hausse des concentrations polliniques, à l'allongement des saisons de croissance et à l'augmentation de l'allergénicité du pollen est à prévoir. Ces perspectives préoccupantes suscitent l'intérêt de clarifier l'impact du pollen sur la santé respiratoire. À cet effet, l'objectif de cette étude consiste à évaluer, dans le contexte urbain montréalais, l'effet à court terme de l'exposition aux pollens de Graminées et d'Herbacées sur les visites et réadmissions à l'urgence pour asthme chez les enfants de 0 à 9 ans emegistrées entre avril à octobre, de 1994 à 2004. Des analyses de séries temporelles ont été réalisées à partir de modèles paramétriques loglinéaires de Poisson, ajustés pour les tendances et cycles temporels, les conditions météorologiques quotidiennes (température, pression) et les polluants atmosphériques gazeux (ozone et dioxyde d'azote). Nous avons trouvé des associations positives entre les visites à l'urgence pour asthme et les pollens de Graminées, significatives trois jours après l'exposition. L'effet des Graminées est supérieur sur les réadmissions à l'urgence. Par contre, de faibles associations négatives significatives ont été décelées entre les visites à l'urgence deux jours après l'exposition au pollen des Herbacées, dont celui de l'herbe-à-poux. Ces analyses indiquent que les visites à l'urgence pour asthme chez les enfants, particulièrement les réadmissions pour le même diagnostic, sont susceptibles d'augmenter lors de pics de concentrations polliniques de Graminées. Les résultats mitigés concernant les effets des pollens d'Herbacées mènent toutefois à l'évidence que des recherches plus poussées sur de plus longues périodes de temps doivent être faites pour approfondir les connaissances dans ce domaine.

L’asthme professionnel est une maladie fréquente, qui coûte cher, qui touche des travailleurs jeunes, dont le diagnostic est difficile et avec d’importantes conséquences socio-économiques. La prévention occupe une place centrale dans la gestion de l’asthme professionnel, d’un point de vue de santé publique. Ce mémoire de maîtrise présente trois articles rapportant des développements récents en matière de prévention de l’asthme professionnel. Tout d’abord, une revue de la littérature sur les agents sensibilisants de bas poids moléculaire dans l’asthme professionnel entre 2000 et 2010 recense 41 nouveaux agents et insiste sur l’importance de mettre à jour régulièrement les bases de données afin d’améliorer la prévention primaire. Ensuite, basé sur un cas clinique, la deuxième publication présente l’utilité potentielle du modèle d’analyse de risque QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) dans le processus diagnostique de l’asthme professionnel, notamment lors d’une exposition multiple à des agents sensibilisants. Enfin, le troisième article présente la performance en milieu clinique du premier questionnaire de dépistage spécifique à l’asthme professionnel. Un modèle simple associant 8 items du questionnaire, l’âge des travailleurs et leur durée d’exposition professionnelle permet de discriminer 80% des 169 sujets adressés pour suspicion d’asthme professionnel. Un tel modèle pourrait être intégré dans les programmes de surveillance médicale qui constituent la base de la prévention secondaire. Ces trois publications insistent sur les possibilités d’explorer de nouveaux outils préventifs dans le domaine de l’asthme professionnel, outils qui ouvrent des perspectives de développements futurs dont les implications cliniques et socio-économiques peuvent être importantes. / Occupational asthma is a common disease, which affects young workers and is difficult to diagnose. It is a major financial burden and has important socioeconomic consequences. Prevention is central in the management of occupational asthma, in terms of public health. This thesis presents three articles reporting on recent developments in the prevention of occupational asthma. First, a review of the literature on sensitizing low-molecular- weight agents in occupational asthma between 2000 and 2010 reports 41 new agents and emphasizes the importance of regularly updating databases to improve primary prevention. Then, based on a clinical case, the second publication presents the potential utility of the model of risk analysis QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) in the diagnostic workup for occupational asthma, especially in the case of multiple exposure to sensitizing agents. The third article presents the clinical performance of the first screening questionnaire specific to occupational asthma. A simple model consisting of 8 items of the questionnaire, age and exposure duration could discriminate 80% of the 169 subjects with and without OA in a clinical setting. Such a model could be integrated into medical surveillance programs, which are the basis of secondary prevention. These three publications emphasize the possibilities to explore new prevention tools in the field of occupational asthma, tools that provide opportunities for future developments, which could have major clinical and socio-economic implications.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Cette thèse a pour but de présenter une solution permettant d’identifier et de comparer différents profils de piégeage aérique chez des patients asthmatiques. L’asthme se décrit comme l’atteinte des voies aériennes en réponse à une irritation. Les réactions mécaniques associées à cette stimulation affectent le flux expiratoire en réduisant la lumière des bronches, et engendrent une exacerbation. La réduction du flux d’air entraine, lors de l’expiration, l’apparition de régions d’air piégé non expiré, phénomène appelé trappage aérien. Les facteurs déclencheurs ou d’aggravation sont bien connus, mais les mécanismes sous-jacents à l’irritation sont complexes et méconnus, le poumon étant un organe complexe et interne. Le travail présenté ici a pour but premier de rechercher l’existence de profils de trappage différents, correspondant à des sensibilités spécifiques de l’arbre bronchique entre patients. Nous avons également cherché à associer une dimension clinique aux profils de trappage. Pour cela, le travail se base sur des données de scanners de patients recueillis au cours d’un test de réactivité bronchique, permettant de capturer l’évolution de l’obstruction des voies respiratoires. Le modèle statistique mis en place consiste à comparer le profil normalisé de trappage de chaque patient. Ce profil est issu d’un parenchyme pulmonaire segmenté, complété dans un espace aux propriétés mathématiques permettant une analyse. Dans cet espace, les profils de trappage sont caractérisés par la distribution de leurs proches voisins. Cela permet d’obtenir pour chaque image une représentation locale de la distribution du trappage. L’estimateur de cette distribution est normalisé par une distribution théorique sous condition d’uniformité, permettant une comparaison entre les patients. Pour finir, une classification en B-splines des profils de distribution normalisée et faite par la méthode non supervisée de Ward, permettant d’obtenir des profils similaires de trappage. Ces profils sont ensuite comparés aux observations cliniques. / This thesis presents a solution for comparing and identifying air trapping profiles among asthmatic patients. Asthma is defined as a narrowing of the airways following irritation. The mechanical reactions associated with irritation affect the expiratory flow by reducing the bronchial lumen, and thus causing exacerbation. This air flow reduction leads to the non-evacuation of air from certain regions of the lung upon expiration, a phenomenon named air trapping. Though triggers are well known, the mechanisms underlying the irritation are complex and poorly understood, the lung being a complex internal organ. This work is primarily intended to detect and describe different trapping profiles which correspond to specific sensitivities of the bronchial tree between patients. We also sought to associate a clinical data with trapping profiles. This work is based on data from patient scans collected during a bronchial reactivity test designed to capture the evolution of airway obstruction. The statistical models consists of comparing trapping profiles in a standardized way. Such profiles are derived by isolating pulmonary parenchyma on CT images, then generating a data space with mathematical properties enabling analysis. In this space, trapping profiles are characterized by the distribution of their nearest neighbors. This makes it possible to obtain for each image a local representation of the trapping distribution. The estimator of this distribution is standardized by a theoretical uniform distribution, which further renders between-patient comparisons possible. Finally, a B-spline classification of standardized distribution profiles using Ward's unsupervised method was performed. These grouped profiles were then compared to clinical observations.

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Depuis quelques années, le domaine de la santé numérique est en pleine expansion tant sur les volets de la prévention, des soins ou de l’éducation à la santé. L’asthme, première maladie chronique chez l’enfant, a des conséquences médicales graves (hospitalisations, décès). Actuellement, un des enjeux est de fournir de l’éducation thérapeutique personnalisée dans le but d’améliorer les compétences des enfants en terme d’autogestion de la maladie, et par effet rebond d’améliorer l’évolution de la maladie. Dans ce contexte, l’objectif général de la thèse était de développer et de valider un outil numérique d’éducation à la santé ciblant de jeunes enfants avec asthme chronique, et ce en collaboration étroite avec le pôle de recherche et développement de la société ItWell. De là, trois volets d’études expérimentales ont été menés. - Volet « Conception » : dans une première étude (étude 1), les méthodes centrées utilisateur de Conception Participative ont été formalisées pour l’élaboration de serious games ciblant l’éducation thérapeutique d’enfants atteints de maladies chroniques. De là, KidBreath a été conçu pour proposer un programme d’éducation thérapeutique ludique centré sur l’asthme avec pour public cible des jeunes enfants. Celui-ci a fait l’objet d’évaluations auprès d’une population « contrôle » étayant son efficacité pédagogique (connaissance sur l’asthme) et son efficience pédagogique (type de motivation suscitée, expérience utilisateur, parcours d’apprentissage dans les modules de KidBreath). - Volet « Validation » : dans une seconde étude (étude 2a), KidBreath a été déployé pendant deux mois auprès d’enfants asthmatiques en condition réelle d’usage et dans un environnement non contrôlé, et ce avec des évaluations à court (1 mois) et à moyen (2 mois) termes. Les principaux résultats ont confirmé l’efficacité et l’efficience pédagogique auprès du public cible, avec un maintien à 2 mois. Néanmoins, l’amélioration des connaissances liées à l’asthme par KidBreath n’a pas permis de modifier les perceptions des enfants sur l’autogestion de la maladie. - Volet « Optimisation » : dans une troisième étude (étude 2b), l’automatisation d’un parcours d’apprentissage personnalisé a été implémentée et évaluée dans les mêmes conditions que l’étude précédente. L’efficience pédagogique de KidBreath a été à nouveau confirmée mais l’amélioration des connaissances liées à l’asthme par KidBreath n’a pas atteint la significativité. De manière intéressante, le niveau atteint de connaissance avec ou sans l’algorithme de personnalisation était similaire alors que le nombre de contenu et le temps consacré dans la condition « avec algorithme de personnalisation » étaient bien inférieurs à ceux observés dans la condition « sans algorithme ». La méthodologie de l’impact des algorithmes a également été utilisée pour les mathématiques (projet Kidlearn), où les résultats ont montré son efficacité pour personnaliser et adapter les contenus pédagogiques selon la progression de l’élève. Ces travaux ont permis d’extraire un modèle général de conception centrée utilisateur dédié aux serious games à visée thérapeutique détaillant la conception des contenus et formats pédagogiques, et les critères de jugement pour l’évaluation. Les études empiriques (études 1, 2) révèlent l’importance des relations entre efficacité pédagogique (connaissance de la maladie) et efficience pédagogique (motivation intrinsèque générée, expérience utilisateur, respect des parcours individualisés d’apprentissage) sans pour autant impacter à court terme les perceptions de la maladie chez l'enfant. L’ensemble des résultats est discuté à la lumière des différents facteurs (durée d’intervention, âge des participants, sévérité de l’asthme, etc) pouvant influencer la transformation connaissance-métaconnaissance. A cela, des perspectives de recherche sont proposées en regard des opportunités offertes par les Systèmes Tutoriels Intelligents (STI) pour la personnalisation des apprentissages. / In recent years, digital health is an expanding domain in both prevention, care as well as health education. Asthma is the first chronic disease in children and has severe medical outcomes (hospitalization, death). One of the key issues is the personalization of therapeutic education to improve disease self-management skills and as far outcome to improve the disease evolution. In this context, the general purpose of the thesis aimed to develop and to assess a serious game for health education of children with asthma in collaboration with the ItWell Company. To this end, experimental studies have been divided into three parts. - “Conception” part: in a first study (study 1), the user-centered methods of Participatory Design have been formalized to develop a design framework for therapeutic education-related serious games targeting children with chronic disease. From this, KidBreath has been designed to propose an edutainment therapeutic educational program for children suffering from asthma. The device has been successfully assessed amongst control children (without asthma) in terms of its pedagogical efficacy (asthma knowledge) and pedagogical efficiency (type of motivation elicited, user experience, and learning path in different contents). - “Validation” part: in a second study (study 2a), KidBreath has been used by children with asthma over a two-month period in a real-life setting. The main results supported pedagogical efficacy and efficiency of KidBreath for target audience at short-term (1 month) and their maintaining at middle-term (2 month). However, the increase of asthma knowledge after using KidBreath failed to modify children perceptions about disease self-management. - “Optimization” part: in a third study (study 2b), the implementation of a system that automates the personalization of learning path was assessed in similar condition than the previous one. The KidBreath pedagogical efficiency was also demonstrated without a significant increase of asthma knowledge. Despite this, the learning level achieved with the personalization algorithm was similar than that obtained without the algorithm. Moreover, the number of contents and the time spent in the personalized condition were diminished compared to the non-personalized condition. The whole of works allowed to extract a general framework of user-centered design for therapeutic serious games which details both instructional content and media formats, as well as judgment criteria for the assessment. Empirical studies (study 1 & 2) revealed the strength of relationships between pedagogical efficacy (disease knowledge) and pedagogical efficiency (intrinsic motivation elicited, user experience, child’s learning path) without short-term impact on the children illness perception. Overall results were discussed in light of different factors, which can bias the transfer from disease knowledge to meta-knowledge (intervention period, age of children, asthma severity etc.). Finally, research perspectives are proposed according to opportunities provided by the Intelligent Tutorial System (ITS) for personalization of learning paths. In particular, a new project named Kidlearn is presented. It is methodologically inspired from the KidBreath project and aimed the algorithm assessment for learning mathematics at primary school level.

La liaison de CXCL12 à ses récepteurs CXCR4 et CXCR7 peut-être bloquée par un neutraligand de CXCL12, la chalcone 4, qui présente une activité anti-inflammatoire dans un modèle d’asthme chez la souris. Notre travail a consisté à proposer des stratégies permettant le développement de molécules biodisponibles et actives localement, et d’étudier le mécanisme d'action in vivo des neutraligands de CXCL12. Nous avons développé un modèle court et reproductible d'asthme allergique chez la souris, adapté à une évaluation rapide de l’activité anti-inflammatoire des nouveaux composés et un développement raisonné des stratégies envisagées. Nous avons synthétisé trois prodrogues solubles, adaptées à une administration locale, inactives et rapidement clivées en chalcone 4 active. In vivo, les prodrogues sont anti-inflammatoires à des doses susceptibles de limiter les effets indésirables. Pour favoriser davantage l'action anti-inflammatoire locale du neutraligand de CXCL12, nous avons synthétisé une ante-drogue, la carbonitrile-chalcone 4, active in vivo par administration locale et rapidement dégradée en deux composés inactifs avant sa distribution dans l'organisme. Enfin, l'étude de la chalcone 4 a mis en évidence une activité antiasthmatique significative, liée à l'élimination rapide de la chimiokine CXCL12 du poumon. La capture de CXCL12 par le neutraligand réduit la différenciation des macrophages M1 et leur libération de cytokines pro-inflammatoires, ainsi que le recrutement des éosinophiles et des lymphocytes CXCR4+. En conclusion, nos travaux ont permis de conforter les rôles de la chimiokine CXCL12 dans l'asthme et présenter deux stratégies aptes à limiter les effets indésirables. / The binding of the chemokine CXCL12 to its receptors CXCR4 and CXCR7 may be prevent by a CXCL12 neutraligand, chalcone 4, having an anti -inflammatory activity in a mouse model of allergic asthma. Our work consisted in proposing strategies for the development of active and bioavailable molecules, able to promote local action, and to study the in vivo mechanism of action of the CXCL12 neutraligands. We initially developed a short and reproducible mouse model of allergic asthma, suitable for a rapid assessment of the anti -inflammatory activity of new compounds, in order to ensure rational development of the proposed strategies. We developped three soluble prodrugs, adapted to local administration, inactive but rapidly cleaved in active chalcone 4. In vivo, the prodrugs have an anti-inflammatory activity at suitable doses to minimize side effects. To promote the benefit of local anti-inflammatory action of CXCL12 neutraligand, we synthesized an antedrug, carbonitrile-chalcone 4, active locally in vivo after local administration and rapidly degraded before its distribution in the body.Finally, the study of chalcone 4 allowed us to highlight a significant asthma activity. An activity related to the rapid elimination of the CXCL12 chemokine from the lung. The trapping of CXCL12 by the neutraligand reduced M1 macrophage activation and their release of pro inflammatory cytokines, as decreases the recruitment of CXCR4+ eosinophils and lymphocytes. In conclusion, our work provided mechanistic elements related to the roles of the chemokine CXCL12 in asthma, and present two interesting strategies adapted to local administration to limit adverse effects.

La marche atopique désigne la progression séquentielle des maladies atopiques, en particulier l’apparition d’asthme chez les enfants précédée par celle d’une dermatite atopique (DA) sévère chez les nourrissons. De plus, l’asthme est influencé par le degré de sévérité de la DA, qui pourrait ainsi être considérée comme la porte d’entrée pour le développement ultérieur d’une inflammation allergique des voies aériennes.Mon travail de thèse a consisté à déterminer l’implication de la cytokine TSLP produite par les kératinocytes pendant la marche atopique et implication de la cytokine TSLP pendant le développement de la DA. Pour atteindre ces objectifs, j’ai utilisé des modèles murins de maladies atopiques, en combinaison avec plusieurs lignées de souris génétiquement modifiées.Dans la première partie de mon travail de thèse, nous avons montré que la production de la cytokine TSLP dans les kératinocytes est un facteur nécessaire, non seulement pour l’inflammation cutanée, mais aussi pour générer une réponse immunitaire systémique à l’allergène.Dans la deuxième partie de mon travail de thèse, nous avons montré que la cytokine TSLP induise un recrutement de basophiles d’une façon innée, suite d’une augmentation de ce recrutement induit par l'immunité adaptative. De plus, nous avons montré que la réponse de type “Th2” induit par la cytokine TSLP ce le résultat de une coopération coordonnée de cellules dendritiques, de cellules T CD4+ et de basophiles. Des études cliniques sont nécessaires pour déterminer si l’inhibition de l’expression de la cytokine TSLP et/ou son activité pendant une DA peut réduire l’inflammation cutanée et prévenir la sensibilisation aux allergènes. / Atopic march refers to the natural history of allergic diseases, which is characterized by a typical sequence of sensitization and manifestation of symptoms in different tissues. Commonly, the clinical manifestation of atopic dermatitis (AD) appears in the early life and precedes the development of airway allergic diseases. AD has been proposed as an entry point for subsequent atopic diseases.The objective of my thesis was to better understand the role of TSLP in the atopic march and the cascade events initiated by TSLP in vivo in the development of AD. To reach my thesis objectives we used mouse models of atopic diseases in combination with various deficient-mouse lines.In the first part of this work, using a atopic march mouse model developed during my PhD work, we demonstrated that keratinocytic TSLP is essentially required not only for the development of allergic skin inflammation, but also for the generation of the allergen-specific immune response. In the second part of this work, using a cytokine TSLP-induced AD mouse model (topical MC903 treatment), we demonstrated that skin TSLP induces an early innate recruitment of basophils in the skin, followed by a late recruitment involving adaptive immunity. In addition, we demonstrate that TSLP-induced Th2 response requires an orchestrated cooperation of dendritic cells, CD4+ T cells and basophils.This work provide new knowledge in the cellular and molecular mechanisms implicated in atopic diseases involving TSLP and should provide new insight for the development of therapeutic options of these diseases.