Le cadmium (Cd) est un métal lourd auquel la population en générale est exposée par l'alimentation. L'épithélium intestinal accumule beaucoup de Cd ingéré et représente un organe cible. Étant donné le rôle de cet épithélium dans la biotransformation de xénobiotiques ingérés, l'objectif de notre étude était d'évaluer dans quelle mesure une exposition chronique au Cd peut perturber l'expression des enzymes de biotransformation lors de la différenciation des entérocytes. Comme modèle in vitro, nous avons utilisé la lignée cellulaire humaine Caco-2 qui développe spontanément un phénotype entérocytaire. Le Cd étant connu pour troubler certaines voies de signalisation cellulaires, nous avons testé les hypothèses suivantes : 1) ce métal pourrait modifier l'expression (niveaux et/ou profil) des enzymes de biotransformation; 2) il serait susceptible d'altérer le processus de différenciation. Le profil d'expression d'enzymes de biotransformation (CYP1A1, CYP3A4 et GSTP1) a été caractérisé par RT-PCR en fonction du temps de culture : les niveaux d'ARNm de la GSTP1, de la P-gp et du CYP1A1 augmentent durant la différenciation. Parallèlement, nous avons estimé par mesure d'activité MTT (viabilité cellulaire), la LC5, soit la concentration d'exposition menant à 5% de mortalité. Lorsque les cellules sont exposées durant la phase de prolifération, une période de récupération augmente considérablement la viabilité (LC5 = 87 ± 4 vs. 15.2 ± 0.7 µM). Une LC5 de 36 ± 2 µM est obtenue lorsque les cellules sont traitées pendant la phase de différenciation montrant que la période de sensibilité maximale est pendant la prolifération. Étant donné les profils d'expression obtenus selon le temps de culture des quatre enzymes d'intérêt dans les cellules Caco-2 témoins, nous avons choisi la LC5 de 36 ± 2 µM comme concentration d'exposition pendant la phase de différenciation pour tester l'effet du Cd. Une exposition chronique à cette concentration de Cd perturbe le profil d'expression d'enzymes. De plus hauts niveaux d'ARNm de GSTP1 et de la P-gp sont alors observés mais cette induction par le Cd est diminuée en présence de vitamine D3 ou de NAC, toutes deux antioxydantes. Ainsi, l'effet du Cd sur la GSTP1 et la P-gp serait médié par un déséquilibre rédox. Des mesures d'activités enzymatiques de CYP1A1 et de GSTP1 ont été effectuées afin de corréler l'effet du Cd sur les niveaux d'ARNm aux activités. Une activité extrêmement faible d'environ 0,290 pmol/min/mg de protéines microsomales a été mesurée dans les cellules contrôles et traitées au Cd de 21 jours, soit presque 100 fois moins que ce qui est rapporté dans la littérature, mais plusieurs études ont révélé l'effet inhibiteur du Cd sur l'activité EROD. Deux types de réponses sont observées quant à l'effet du Cd sur l'activité de la GST: (1) une légère stimulation, (2) une faible inhibition. Nous avons également mesuré une diminution de la résistance électrique transépithéliale confirmant ainsi que le Cd affecte l'intégrité de l'épithélium intestinal en augmentant la perméabilité paracellulaire. Par ailleurs, nos récents résultats suggèrent que le Cd diminue l'activité de la phosphatase alcaline, un marqueur de différenciation. Néanmoins, les enzymes de biotransformation n'étaient pas toutes affectées de la même façon, l'effet du Cd sur ces enzymes n'est pas le résultat (indirect) d'une action "non spécifique" sur le processus global de différenciation. Nos résultats montrent que l'exposition intestinale au Cd pourrait avoir des répercussions sur le métabolisme de premier passage des médicaments et autres xénobiotiques absorbés oralement. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : cellules Caco-2, épithélium intestinal, cadmium, entérocyte, CYP1A1, CYP3A4, GSTP1

Le mercure (Hg) est un polluant global qui pose plusieurs risques pour la santé humaine. Le poisson, qui peut bioaccumuler des quantités importantes de Hg, renferme aussi des nutriments et assure la sécurité alimentaire de plusieurs populations humaines. Le projet CARUSO, au sein duquel les présentes recherches ont été réalisées, utilise une approche écosystémique, interdisciplinaire et participative pour étudier les sources de Hg et ses effets dans la région du Bas-Tapajos, en Amazonie brésilienne. Au début des années 2000, lors d'un atelier avec les villageois sur les résultats des études précédentes, les femmes du village ont demandé aux chercheur-es s'il existait des aliments qui pourraient influencer les effets du Hg sur leur santé. Ceci a amené l’équipe du CARUSO à initier de nouvelles études sur les sources possibles et le rôle du sélénium (Se) dans cette région. Le Se est un oligoélément qui constitue le centre actif d'au moins 25 sélénoprotéines. Ces dernières sont indispensables pour le cerveau, notamment pour le protéger contre les dommages du stress oxydatif. Plusieurs études animales, souvent parcellaires et contradictoires, soutiennent que le Se protège contre les effets toxiques du Hg. Ces auteur-es suggèrent que le Se pourrait soit compenser les effets du stress oxydatif causé par le Hg, former des complexes inertes Hg-Se ou réduire la biodisponibilité du Hg dans les organes-cibles. Les quelques études chez les populations exposées au Hg n'ont toutefois pas montré de tels effets du Se chez les humains. Par ailleurs, quelques études suggèrent que le Se pourrait aussi réduire le stress oxydatif causé par l'exposition au plomb (Pb), une autre substance toxique récemment identifiée chez les riverains de cette région. Les aliments sont la principale source de Se et leurs teneurs en Se varient suivant plusieurs facteurs dont les niveaux de Se présents dans les sols. Un apport alimentaire insuffisant ou excessif en Se peut avoir des effets néfastes sur la santé. La déficience de Se est associée notamment à une augmentation des maladies cardiaques et de divers types de cancer. Les effets toxiques causés par un excès de Se sont moins fréquents et ont été rapportés chez des populations chinoises vivant dans des écosystèmes naturellement très riches en Se. Les signes et les symptômes de toxicité associés à un excès de Se sont l'apparition graduelle de signes dermiques et de problèmes gastro-intestinaux suivis de troubles moteurs et sensoriels. Récemment, un statut élevé de Se a aussi été associé à une prévalence élevée de diabète, d'hypercholestérolémie et d'hypertension chez différentes populations aux États-Unis, en France et en Angleterre, qui consomment une quantité importante de suppléments alimentaires de Se. La première étude sur le Se menée par l'équipe du CARUSO montre que, chez les riverains du Bas-Tapajos, le statut de Se varie de normal à très élevé et de façon importante entre les communautés. Selon la littérature, certains aliments présents dans la région d'étude pourraient contenir des niveaux considérablement élevés de Se. Cependant, aucune information pouvant expliquer les variations du statut de Se chez les riverains, par exemple les niveaux de Se dans les aliments ou les niveaux de Se dans les écosystèmes terrestres et aquatiques de la région du Tapajos, n'est disponible. Le Hg constitue un problème important pour ces communautés amazoniennes. L'exposition au Pb, récemment découverte, pourrait exacerber les effets néfastes du Hg sur la santé des riverains. La présente recherche utilise une approche écosystémique pour mettre en lumière dans quelle mesure le Se peut contribuer à réduire les effets de ces substances toxiques sur la santé des riverains. Les objectifs de cette thèse sont: (i) d'évaluer les variations saisonnières du statut de Se à l'aide de différents bioindicateurs; (ii) d'identifier les sources alimentaires de Se dans plusieurs villages du Bas-Tapajos; (iv) d'examiner les relations entre les bioindicateurs de Se et les effets connus de la toxicité du Se, et; (v) d'évaluer les relations entre les bioindicateurs de Se et les effets sur les fonctions motrices et les cataractes séniles, seuls et en lien avec le Hg et le Pb. Une première phase de cette recherche a eu lieu dans six communautés de la région du Bas-Tapajos en 2003 et 2004. Deux études transversales ont été réalisées: à la saison de la décrue des eaux (N = 259) et à la saison de la crue des eaux (N = 137), avec des mesures répétées pour un sous-groupe (N = 112). Les niveaux de Se ont été mesurés dans le sang (B-Se), les cheveux (H-Se) et l'urine (U-Se). Les résultats de cette étude montrent une importante variation interindividuelle des niveaux de B-Se (de 142 to 2447 ug/L), sans variations particulières d'une saison à l'autre (médiane 284 et 292 ug/L respectivement). Toutefois, l'analyse séquentielle de segments de cheveux montre une variation significative du statut de Se dans le temps: les niveaux de H-Se étaient significativement plus bas à la saison de la décrue des eaux comparé qu'à celle de la crue des eaux (médiane: 0.7 et 0.9 ug/g, plage d'étendue: 0.2-4.3 et 0.2-5.4 ug/g respectivement). Lors des deux saisons, les relations entre les niveaux de B-Se et de H-Se étaient linéaires et hautement significatives, alors que celle entre les niveaux de B-Se et de U-Se était mieux décrite par une courbe sigmoïde. Les variations temporelles de H-Se suggèrent qu'il y ait des variations saisonnières importantes des sources locales de Se. Chez les populations présentant un statut de Se hautement variable ou élevé, les analyses séquentielles de H-S peuvent constituer un bioindicateur utile pour évaluer les variations temporelles et le statut mensuel de Se. Pour la seconde phase de cette recherche, réalisée en 2006, nous avons recruté 448 personnes, âgées de 15 à 87 ans, dans 12 communautés de la région. Les niveaux de Se et de Hg ont été mesurés dans le sang, le plasma, les cheveux et l'urine et les niveaux de Pb ont été mesurés dans le sang. Des questionnaires ont permis de collecter des données sociodémographiques, sur les fréquences de consommation des aliments potentiellement riche en Se, sur la présence des symptômes de toxicité du Se et sur l'histoire médicale des participants. Une évaluation de signes de la toxicité du Se (cheveux, ongles et peau) a été réalisée par une infirmière. Tous les participants ont également subi un examen visuel complet et réalisé une batterie de tests neuromoteurs pour évaluer la coordination motrice, la dextérité manuelle et la force de préhension. Des échantillons d'aliments et d'eau consommée par les riverains ont aussi été collectés dans quatre de ces communautés. Les analyses du Se dans les aliments de la région ont montré que les noix du Brésil (Bertholletia excelsa) sont une excellente source de Se, mais avec des concentrations hautement variables, 0.4 à 158.4 ug/g. D'autres aliments comme le poulet, la viande de chasse, les œufs et le bœuf avaient des niveaux élevés de Se (0.3-1.4 ug/g), alors que le borécole, les patates douces, le riz et les pupunha avaient des niveaux moyens de Se (0.l-0.2 ug/g). Selon le type d'aliment, les niveaux de Se ne suivaient pas les mêmes profils de variation entre les communautés. Les niveaux de Se dans l'eau potable étaient négligeables (< 1.4 ug/L). Les niveaux de B-Se étaient positivement associés à la consommation de noix du Brésil, de poulet et de viande de chasse. Les noix du Brésil contenaient aussi des niveaux hautement variables et parfois très élevés de Ba (1.9-1437 ug/g) et de Sr (3.3-1 73 ug/g). Chez les participants, les niveaux de B-Se variaient entre 103.3-1500.2 ug/L (médiane 228.4 ug/L), de Se plasmatique (P-Se) entre 53.6-913.2 ug/L (médiane 134.8 ug/L), de H-Se entre 0.4-3.8 ug/g (médiane 0.7 ug/g) et de U-Se entre 2.3-1375.0 ug/g creat. (médiane 33.6 ug/g creat.). Les médianes de Hg sanguins (B-Hg) et Pb sanguins (B-Pb) étaient de 42.5 ug/L et de 113.0 ug/L respectivement. Même si les niveaux de B-Se et P-Se dépassaient les concentrations considérées toxiques, aucun signe ou symptôme de toxicité du Se n'était associé aux bioindicateurs de statut de Se. Par ailleurs, les bioindicateurs de Se (surtout le P-Se) étaient positivement reliés à de meilleures performances pour tous les tests moteurs, en tenant compte des variables sociodémographiques et des bioindicateurs de B-Hg et de B-Pb. Les coefficients de régression pour les bioindicateurs de Se étaient considérablement plus élevés lorsque les modèles étaient contrôlés pour le B-Hg. Aucune interaction entre les bioindicateurs de Se, Hg et Pb n'a été observée. Chez les adultes de 40 ans et plus, 32.7% présentaient des cataractes séniles. Les rapports de cote pour la prévalence des cataractes séniles, ajustés pour l'âge et la consommation de cigarette, montrent un effet bénéfique du P-Se à des concentrations >111 ug/L et des effets néfastes du B-Hg à des concentrations >25 ug/L (0.25 [0.10-0.69] et 4.52 [1.35-15.16], respectivement). Lorsque les concentrations de P-Se étaient >111 ug/L, aucune association entre le B-Hg et la prévalence de cataractes séniles n'a été observée. Cette thèse est la première recherche à montrer l'absence d'effets toxiques du Se chez des populations ayant un statut élevé de Se venant des aliments et des effets bénéfiques du Se sur les fonctions motrices et les cataractes séniles. Cette recherche met aussi en lumière que des interrelations entre le Se et le Hg chez l'humain sont possibles, mais plus complexes qu'un ratio molaire Se:Hg de 1:1. Chez des populations exposées à des niveaux élevés de Hg, un statut adéquat, et même élevé de Se, pourrait jouer un rôle crucial pour atténuer les effets toxiques du Hg ou maintenir l'activité optimale des sélénoprotéines. Plus d'études sont nécessaires pour comprendre dans quelles conditions le Se dans les aliments affecte la santé chez des populations avec une exposition faible ou modérée au Hg. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Sélénium, Mercure, Noix du Brésil, Fonctions motrices, Cataractes séniles, Amazonie brésilienne.

La nourriture traditionnelle (NT) (résultant principalement des ressources halieutiques et cynégétiques) présente de nombreux bénéfices pour les communautés autochtones. Elle apporte beaucoup d'éléments essentiels pour le maintien d'une bonne santé. En effet, en plus d'être nutritive, la NT englobe plusieurs autres aspects. Culturellement, la chasse et la pêche permettent la transmission du savoir et des valeurs traditionnelles aux futures générations, tout en valorisant la coopération et la cohésion sociale. D'un point de vue économique, les activités traditionnelles contribuent à l'autosuffisance alimentaire et perpétuent également les activités artisanales traditionnelles. Ces activités renforcent les liens que les peuples des Premières Nations ont avec leur environnement. Pour les Autochtones, le concept d'une bonne santé, implique un maintien des aspects sociaux, culturels, spirituels, nutritionnels et économiques, qu'apporte la NT. Par contre, la consommation de NT expose ces populations à des substances potentiellement toxiques à leur santé. Les poissons et mammifères marins sont souvent contaminés par du méthylmercure (MeHg) et autres contaminants associés alors que le gibier ainsi que la sauvagine contiennent des polluants organiques persistants et autres métaux lourds comme le cadmium et le plomb. De par son caractère neurotoxique, le MeHg peut causer de graves répercussions sur la santé telles que des difficultés motrices, sensorielles et cognitives. Les personnes les plus à risque sont celles consommant de grandes quantités de poissons et/ou de mammifères marins, c'est-à-dire les populations autochtones et les pêcheurs sportifs ou des sous-groupes plus vulnérables tels les enfants et les femmes enceintes. Au Canada, certains peuples autochtones, tels que les Inuits et les Cris, ont été et sont encore étudiés dans le but d'évaluer et de mieux comprendre les risques d'une exposition aux divers contaminants présents dans leur environnement. À ce jour, aucune étude n'a porté sur les effets de l'exposition environnementale au mercure (Hg) et autres contaminants, de même qu'aux effets potentiellement néfastes sur la santé dans les communautés innues (ou montagnaises), qui sont culturellement et géographiquement différentes des communautés Inuites et Cries. Il est fort probable que ces différences territoriales se reflètent à travers les espèces animales consommées qui pourraient présenter des profils de contamination différents et conséquemment sur les risques d'expositions environnementales reliés à leur alimentation. Dans le cadre du projet multidisciplinaire COMERN (Collaborative Mercury Research Network) et en adoptant une approche écosystémique, au sein de la communauté innue de Sheshatshiu (Labrador), le sujet proposé dans le cadre de ce doctorat a permis d'évaluer, dans un premier temps, que les résultats de Hg dans les cheveux des participants de l'étude ont montré des niveaux étonnamment faibles (niveaux d'exposition jugés acceptables selon les recommandations de Santé Canada) par rapport à leur consommation de poissons. En tenant compte de plusieurs paramètres, les niveaux de Hg dans le poisson des différentes espèces consommées, le nombre de repas de poisson de chaque espèce ainsi que la taille des portions consommées, l'apport de Hg pour chaque participant fut calculé. Les niveaux de Hg capillaires de chaque participant ont été mesurés et comparativement aux niveaux attendus (par des simulations informatiques), les niveaux étaient dix fois moins élevés, suggérant des différences d'assimilation du Hg. Dans un deuxième temps, les résultats obtenus ont permis d'apprécier les bienfaits de l'alimentation traditionnelle des lnnus et les bienfaits de la NT selon les apports nutritionnels de référence et sur l'indice de masse corporelle. Dans un troisième temps, des altérations neurologiques précoces pouvant être associées à l'exposition au Hg et autres contaminants ont été évaluées selon trois domaines neurologiques (moteur, sensoriel et cognitif). Les principaux résultats ont démontré que les performances des trois domaines analysés étaient affectées par des profils de contamination différents. Et finalement, cette étude a permis de révéler trois groupes distincts en lien avec leurs performances aux tests neurofonctionnels (groupe bonne mémoire, groupe bonne vision et groupe avec difficultés). Les principales investigations effectuées sur le groupe avec difficultés, ont confirmé des niveaux de contaminants significativement plus élevés comparativement aux deux autres groupes (groupe bonne mémoire et groupe bonne vision), nonobstant l'âge et le nombre de repas traditionnels consommés. En analysant les informations colligées à l'aide des questionnaires sociodémographiques, .portant sur les lieux de chasse et de pêche visités par les familles innues, il a été possible d'établir qu'une partie des zones de chasse et de pêche utilisées par le groupe avec difficultés abritaient également des infrastructures militaires. Par ailleurs, des sources médiatiques et scientifiques ont rapporté, pour ces emplacements militaires, des déversements ou de la mauvaise gestion des déchets (métaux lourds et composés organochlorés) dans le passé, qui ont eu pour conséquences, selon ces mêmes sources, de contaminer les eaux et les sols environnants. Les résultats à venir seront les premiers à documenter les effets du Hg et autres contaminants au niveau d'une population adulte d'Innus et parmi les quelques études portant sur les effets d'une exposition multiple sur une population adulte (hommes et femmes). Ces résultats seront d'abord utiles pour la communauté autochtone. Les informations recueillies guideront les intervenants locaux pour monter un plan d'intervention, d'éducation et de gestion des ressources en combinant le savoir local et les données scientifiques générées par l'étude. Deuxièmement, les résultats serviront à la communauté scientifique qui s'intéresse à la problématique du Hg et autres contaminants ainsi qu'aux effets possibles chez les Premières Nations. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Innu, Nourriture traditionnelle, Contaminants, Métaux, Mercure, BPC, Pesticides organochlorés, Exposition multiple, Tests neurofonctionnels, Indice de masse corporelle, Territoire.

Les polluants organiques persistants (POP), dont les biphényles polychlorés (PCB) et le 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-chlorophényl)éthane (DDT), sont des contaminants lipophiles qui résistent à la dégradation et s'accumulent dans les tissus des organismes exposés. Malgré le fait que plusieurs de ces composés aient été retirés du marché, ils se retrouvent toujours en quantité mesurable dans les échantillons environnementaux et humains prélevés partout dans le monde. La toxicité de ces composés a été démontrée dans des études in vitro et chez les animaux. Parmi les différents effets de ces composés, on compte la perturbation endocrinienne, l'altération du neurodéveloppement, l'affaiblissement du système immunitaire ainsi que la promotion de certains cancers. Certains de ces effets ont aussi été observés dans des études épidémiologiques suite à des expositions accidentelles, occupationnelles et environnementales. Par contre, les études ne parviennent pas à un consensus quant à l'implication des POP dans l'étiologie de plusieurs problèmes de santé, notamment le cancer du sein et l'altération du neurodéveloppement suite à une exposition postnatale par l'allaitement. Les études épidémiologiques sur les effets des POP se basent habituellement sur des échantillons de sang ou de lait maternel pour évaluer l'exposition. Dans le cas du cancer du sein, les échantillons sanguins sont généralement prélevés au moment du diagnostic ou quelques années avant. Quant à l'évaluation de l'exposition postnatale par l'allaitement, les études de neurodéveloppement ont jusqu'à maintenant estimé l'exposition des enfants en multipliant la concentration dans le lait maternel par la durée d'allaitement ou en prélevant des échantillons sanguins chez les enfants. Puisque les POP sont très persistants, ces échantillons sont considérés comme des marqueurs d'exposition chronique. Par contre, la capacité à représenter le profil d'exposition des sujets enrôlés dans des études épidémiologiques à partir de ces échantillons peut être gênée par différents phénomènes physiologiques pouvant changer les niveaux internes en POP, notamment les changements de poids corporel (ex: perte de poids, croissance) et l'allaitement. De plus, ces échantillons ne permettent pas d'évaluer l'exposition durant certaines périodes où les individus pourraient être plus susceptibles aux atteintes chimiques. Il était donc primordial de mettre sur pied une approche qui permette de détailler le profil d'exposition des individus afin d'évaluer les associations entre l'exposition durant certaines périodes critiques et la prévalence de certains problèmes de santé. Les objectifs de ce projet étaient donc i) de développer des modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettant d'estimer l'exposition à différentes périodes de la vie et ii) d'appliquer ces modèles au sein d'études épidémiologiques afin d'évaluer les associations entre l'exposition durant certaines fenêtres de temps et certains indicateurs de santé et de développement. La modélisation PBPK consiste en une représentation mathématique des phénomènes d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion régissant le déplacement d'un composé chimique dans l'organisme exposé. Deux modèles PBPK ont été développés dans le cadre de ce projet : un modèle décrivant la cinétique des POP chez les femmes et un modèle décrivant le transfert postnatal mère-enfant par l'allaitement. Le modèle PBPK de la femme permet de simuler la cinétique des POP en fonction des changements de poids, des grossesses et des allaitements. À partir d'une concentration sanguine au moment du diagnostic et d'informations récoltées dans les questionnaires épidémiologiques, le modèle PBPK génère des profils desquels il est possible d'extraire des concentrations à n' importe quel moment de la vie de la femme. Ce modèle a été utilisé afin de retracer des profils d'exposition aux PCB dans une étude cas-témoins sur le cancer du sein basée en France. Une analyse de corrélation a permis de quantifier la capacité d'une concentration sanguine au moment du diagnostic à représenter les concentrations simulées à différents moments de la vie. Cet exercice a permis de montrer que de tels échantillons sanguins perdent leur capacité à représenter l'exposition 1) plus la période d'intérêt est loin (ex: puberté) et 2) plus la durée d'allaitement totale est longue. Une limitation de ce modèle est que, puisque des données sanguines répétées n'étaient pas disponibles, sa validité n'a pu être établie. Le modèle PBPK décrivant le transfert mère-enfant de POP a quant à lui été validé avec des données provenant d'une cohorte d'enfants Inuits du nord du Québec. À l'aide du modèle PBPK, les profils d'exposition postnatale ont été tracés pour les enfants enrôlés dans l'étude. Leur concentration sanguine mesurée à environ six mois a ensuite été comparée aux valeurs simulées. Une analyse de corrélation de Spearman entre les niveaux simulés et mesurés a démontré que le modèle estimait adéquatement les niveaux de différents congénères de PCB (r = 0.87-0.89), de DDT/E (r = 0.90/0.77) et de HCB (r = 0.83). Suite à la validation du modèle, les profils générés pour le PCB-153 (le congénère de PCB prédominant dans les échantillons humain et fortement corrélé aux autres congénères) ont été utilisés pour évaluer l'association entre les niveaux sanguins simulés à chacun des mois postnataux et des indicateurs d'attention et d'activité spontanée chez les enfants de 11 mois. L'exposition prénatale, telle qu'indiquée par les niveaux dans le sang du cordon ombilical, était associée à une réduction de l'attention alors que l'exposition postnatale, particulièrement durant le 4e mois, était associée à une augmentation de l'activité spontanée. Cette nouvelle approche a donc permis d'évaluer la validité des méthodes traditionnelles d'évaluation de l'exposition et d'identifier une nouvelle fenêtre de susceptibilité aux atteintes neurotoxiques des PCB. Les modèles PBPK présentés dans cette thèse sont déjà en application dans plusieurs autres études épidémiologiques afin de vérifier la reproductibilité des associations observées et de générer de nouveaux résultats. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK), polluants organiques persistants (POP), variabilité interindividuelle, exposition, cancer du sein, neurodéveloppement.

À travers le monde, l'asthme ainsi que les maladies allergiques sont considérées comme les pathologies les plus fréquentes et constituent un problème majeur de santé publique. La population vulnérable la plus touchée par l'asthme est celle des enfants, et de plus en plus d'études mettent en cause les spores dans l'exacerbation de la maladie. Depuis quelques décennies, on observe une dégradation de la qualité de l'air en milieu urbain, accentuée par une hausse de la température qui est en partie associée au changement climatique. Ce contexte pourrait favoriser dans le futur la hausse du contenu aéroallergène dans l'air urbain et contribuer à dégrader de façon plus marquée la qualité de l'air. Ces projections inquiétantes sont à la base de cette étude qui vise à évaluer l'effet à court terme des concentrations d'aéroallergènes sur les visites et réadmissions à l'urgence pour asthme chez les enfants montréalais de 0-9 ans, entre 1994 et 2004. Les indicateurs sanitaires proviennent de la Régie d'Assurance Maladie du Québec et les données de concentrations de spores, soient les spores de Basidiomycètes, Deuteromycètes, Cladosporium et Ganoderma, ont été obtenues par l'acquisition de bases de données fournies par le laboratoire de recherche en aérobiologie « Aerobiology Research Laboratory ». Des analyses épidémiologiques écologiques de séries temporelles, basées sur des modèles paramétriques log-linéaires de Poisson, ont été effectuées. Des ajustements ont été nécessaires au niveau des tendances et des cycles temporels, ainsi que pour les variables météorologiques (température, pression) et les polluants chimiques (ozone troposphérique, dioxyde d'azote). De plus, l'effet à court terme des concentrations de spores sur les visites à l'urgence a été vérifié jusqu'à 5 jours après le jour de l'exposition aux aéroallergènes, ceci dans le but de valider le délai de l'impact. Enfin, les analyses statistiques ont été réalisées sur les premières visites ainsi que sur l'ensemble des réadmissions. Les concentrations de spores associées positivement avec les visites à l'urgence pour asthme sont: les Basidiomycètes et les Cladosporium, 4 jours après l'exposition pour les premières visites, respectivement: MPClag4=0.34%; 95% IC: 0.10-0.59%; MPClag4=0.18%; 95% IC: 0.02-0.33%. De faibles associations négatives sont observées concernant les spores de Deutéromycètes et Ganoderma, 2 jours après l'exposition, pour les réadmissions, respectivement: MPClag2=-0.57%; 95% IC : -1.05, -0.09; MPClag2=-0.57; 95% IC : -1.05, 0.09.lLes résultats de l'étude montrent que les spores de Basidiomycètes et de Cladosporium exercent une influence dans l'exacerbation de l'asthme chez les enfants notamment pour les premières visites à l'urgence. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Spores, Asthme pédiatrique, Analyse de séries temporelles, GLM, Changements climatiques, Polluants atmosphériques, Épidémiologie.

L'asthme chez les enfants constitue un problème majeur de santé publique à l'échelle mondiale, et de plus en plus d'études incriminent le pollen allergène dans l'exacerbation de l'asthme. Dans un contexte où les changements climatiques font désormais partie de la réalité, un ensemble de scénarios climatiques propices à la hausse des concentrations polliniques, à l'allongement des saisons de croissance et à l'augmentation de l'allergénicité du pollen est à prévoir. Ces perspectives préoccupantes suscitent l'intérêt de clarifier l'impact du pollen sur la santé respiratoire. À cet effet, l'objectif de cette étude consiste à évaluer, dans le contexte urbain montréalais, l'effet à court terme de l'exposition aux pollens de Graminées et d'Herbacées sur les visites et réadmissions à l'urgence pour asthme chez les enfants de 0 à 9 ans emegistrées entre avril à octobre, de 1994 à 2004. Des analyses de séries temporelles ont été réalisées à partir de modèles paramétriques loglinéaires de Poisson, ajustés pour les tendances et cycles temporels, les conditions météorologiques quotidiennes (température, pression) et les polluants atmosphériques gazeux (ozone et dioxyde d'azote). Nous avons trouvé des associations positives entre les visites à l'urgence pour asthme et les pollens de Graminées, significatives trois jours après l'exposition. L'effet des Graminées est supérieur sur les réadmissions à l'urgence. Par contre, de faibles associations négatives significatives ont été décelées entre les visites à l'urgence deux jours après l'exposition au pollen des Herbacées, dont celui de l'herbe-à-poux. Ces analyses indiquent que les visites à l'urgence pour asthme chez les enfants, particulièrement les réadmissions pour le même diagnostic, sont susceptibles d'augmenter lors de pics de concentrations polliniques de Graminées. Les résultats mitigés concernant les effets des pollens d'Herbacées mènent toutefois à l'évidence que des recherches plus poussées sur de plus longues périodes de temps doivent être faites pour approfondir les connaissances dans ce domaine.

Le mercure (Hg) et les biphenylpolychlorés (BPC) sont des polluants ubiquitaires qui menacent la santé des écosystèmes et des humains par leur rémanence, leur mobilité, leur toxicité et leur capacité de se bioaccumuler dans la chaine trophique. Par conséquent, on peut retrouver des niveaux élevés de ces contaminants dans les poissons, particulièrement les piscivores. Au cours des dernières années, les bénéfices et les risques potentiels pour la santé suite à une consommation régulière de poissons sont au centre des polémiques. Les poissons sont à la fois source de bénéfices nutritifs et de bienfaits sur la santé, ainsi que la principale source d'exposition au mercure et aux BPC. De nombreux effets sur la santé en lien avec ses polluants ont été rapportés par des études épidémiologiques chez les grands consommateurs de poisson. La présente étude faisait partie du projet COMERN (Collaborative Mercury Research Network), un réseau pancanadien de recherche sur le mercure. Composé de plusieurs groupes de recherche (sur la santé, l'environnement, l'éducation et la biogéochimie du Hg), ce réseau avait pour objectif d'étudier les sources de mercure, sa transmission dans les écosystèmes et ses impacts sur la santé humaine. La présente étude a été menée par le groupe de recherche en santé du projet COMERN. Cette équipe a établi le bilan de la consommation de poisson et de l'apport en Hg chez deux populations riveraines provenant de deux écosytèmes différents. Elle a étudié les effets potentiels sur la santé associés à la consommation de poissons et a proposé des mesures permettant de réduire l'apport et l'exposition au Hg afin de maximiser les bienfaits tout en minimisant les risques relié à la consommation de poisson. Cette étude transversale d'observation a été menée auprès de deux communautés riveraines provenant de deux écosystèmes différents du Québec : 130 participants du lac Saint-Pierre et 130 participants de 3 lacs de la région de l'Abitibi (Lacs Malartic, Preissac et Duparquet). Un questionnaire auto-administré a servi à collecter des données socio-démographiques. Un questionnaire de fréquences de consommation de poisson d'eau douce, de poisson du marché et de sauvagine a été administré par entrevue. Des prélèvements de sang, et de cheveux ont été collectés pour le dosage du Hg, des métaux (plomb, cadmium et sélénium) et des organochlorés (16 congénères de BPC et 17 pesticides organochlorés). De plus, des mesures anthropométriques (taille et poids) et de pression artérielle ont été effectuées pour chaque participant. Afin d'étudier les effets neurotoxiques de l'exposition chronique aux faibles doses en Hg et en BPC et pesticides organochlorés, des tests neuropsychomoteurs (cognitifs, moteurs et sensoriels) ont été administrés aux participants. Finalement afin d'étudier l'effet des polluants sur l'homéostasie les hormones thyroïdienne, la triodothyronine (T3), la thyroxine (T4) et la thyroid stimulating hormone (TSH) ont été mesurées dans le sérum. Dans un premier temps, nous avons estimé l'apport quotidien en Hg exprimé en µg Hg/kg poids corporel/jour. Pour ce faire, nous avons utilisé les données des niveaux de Hg dans les poissons pêchés dans les lacs étudiés fournis par l'équipe environnement du COMERN et par le ministère de l'environnement. Pour le poisson du marché et la sauvagine, nous avons utilisé les données publiées au Canada et aux États-Unis. Ces données associées aux quantités de poisson consommées nous ont permis d'estimer l'apport quotidien en mercure pour les deux groupes. Nous avons ensuite examiné la relation entre la consommation du poisson, l'estimation de l'apport en Hg et les biomarqueurs d'exposition au Hg. Les résultats ont montré que les participants du lac Saint-Pierre (LSP), comparativement à ceux de l'Abitibi, consommaient significativement plus de poisson mais présentaient des concentrations de Hg significativement moins élevées aussi bien dans les cheveux que dans le sang. L'apport en Hg chez les participants du LSP était également inférieur à celui des participants de l'Abitibi. Pour les deux groupes, c'est principalement la consommation de poisson d'eau douce qui était positivement associée aux bioindicateurs du Hg. Les estimations des apports journaliers en Hg (provenant de la consommation de poisson d'eau douce et de la consommation totale de poisson) étaient significativement reliées aux biomarqueurs du Hg. Nous avons également observé une relation positive entre la consommation de poisson d'eau douce, l'estimation de l'apport en Hg et le mercure inorganique sanguin. Nos résultats ont démontré que la quantité de poisson exprimée en nombre de repas ou en quantité de poisson, lesquels sont largement utilisés par de nombreuses études, seraient de moins bons bioindicateurs d'exposition au Hg par rapport à l'estimation de l'apport en Hg. Dans la seconde partie de notre travail, nous avons examiné la relation entre les hormones thyroïdiennes sériques: (T3, T4 et TSH), et les POP sériques, les bioindicateurs du Hg et le plomb sanguin (Pb) chez 211 consommateurs de poissons d'eau douce (124 hommes et 87 femmes). Les niveaux des hormones thyroïdiennes étaient dans l'étendu des valeurs normales. L'analyse des relations stratifiées par genre a montré que les effets observés sur les hormones thyroïdiennes étaient différents selon le sexe : chez les femmes, les concentrations sériques de T3 étaient négativement reliées aux concentrations sériques de différents congénères des BPC ainsi que le p,p’-DDE alors qu'aucune relation n'a été observée avec la T4. La TSH était négativement reliée au Pb sanguin. Chez les hommes, par contre, nous avons observé une diminution de la T4 et une augmentation de la TSH en relation avec les BPC et le Hg. En revanche, aucun effet n'a été observé sur la T3. Ces constations suggèrent que malgré les faibles concentrations, ces contaminants environnementaux peuvent interférer avec la fonction thyroïdienne et les effets pourraient être différents selon le genre. Ces résultats confirment les recommandations du Groupe de Travail sur les Méthodologies en Évaluation des Risques des Produits Chimiques « Scientific Group on Methodologies for the Safety Evaluation Chemicals (SGOMSEC) » qui mettent de l'avant l'importance des effets observés séparément chez les femmes et les hommes en prenant en considération les covariables spécifiques pour chaque genre. Finalement, afin d'étudier les effets neurotoxiques de l'exposition chronique aux faibles doses en Hg et en POP, nous avons examiné les relations entre les scores des tests cognitifs, moteurs et sensoriels avec les niveaux sériques des POP, et les biomarqueurs du Hg dans le sang et les cheveux. Nous avons également examiné les effets synergiques potentiels entre le Hg et les BPC en prenant en considération toutes les variables pouvant influencer les scores. En premier lieu, nous avons réalisé des analyses statistiques continues sur l'ensemble des participants des deux écosystèmes réunis (N=260). Dans un deuxième temps, afin de vérifier l'hypothèse selon laquelle les effets neurologiques étaient différents selon le genre, nous avons effectué des analyses stratifiées par sexe. Pour les deux analyses, nous n'avons observé aucun effet concluant. Dans un troisième temps, nous avons réalisé des analyses stratifiées selon l'âge (inférieur et supérieur à 50 ans) en nous basant sur l'hypothèse selon laquelle les personnes âgées seraient plus sensibles aux polluants neurotoxiques du fait de leur charge corporelle en polluants et, également, en raison de la baisse de l'activité de la dopamine et de nombreux neurotransmetteurs observée au cours du vieillissement. Cette analyse a montré que pour l'ensemble des tests, les scores augmentaient significativement avec l'âge. Pour le groupe des moins de 50 ans, il n'existe aucune relation entre les scores des tests neuropsychomoteurs et les biomarqueurs de Hg, les BPC et le p-p’ DDE. En revanche, pour le groupe d'adultes de plus de 50 ans, la performance à de multiples tests cognitifs était significativement et inversement associée à l'exposition aux BPC alors qu'aucune relation n'a été observée avec les performances motrices. Ces résultats confirmaient notre hypothèse selon laquelle, chez les personnes âgées, les performances neurofonctionnelles, plus particulièrement la fonction cognitive, étaient plus sensibles et plus vulnérables à l'exposition aux polluants neurotoxiques et cela même à de faibles niveaux d'exposition. Par ailleurs, les niveaux de Hg mesurés étaient de loin inférieurs à ceux d'autres groupes de grands consommateurs de poisson pour lesquels des effets neurotoxiques du Hg ont été observés. Contrairement à ces études, nos résultats ont montré une amélioration significative de différentes performances motrices en relation avec le Hg dans les cheveux et le sang. Ces observations pourraient suggérer un phénomène de compensation précédant, en général, l'installation tardive de troubles de la fonction motrice, associée à l'exposition chronique à de très faibles doses en Hg. Par ailleurs, nous n'avons pas observé d'effet synergique entre les BPC et le Hg sur les scores des tests neuropsychomoteurs. Nos travaux ont mis en évidence la perturbation de l'homéostasie de la fonction thyroïdienne ainsi que des effets neurotoxiques à de faibles doses en BPC et en mercure. Depuis plusieurs années, une baisse considérable des niveaux de BPC et de Hg a été observée dans l'environnement et dans les différents medias biologiques. Malgré ces niveaux bas, des effets néfastes ont néanmoins été observés particulièrement chez les personnes âgées. Il serait donc important de promouvoir les études qui œuvrent à trouver les moyens d'atténuer l'exposition humaines aux polluants et, de soutenir celles qui dénoncent les sources primaires de pollution. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Mercure, organochlorés, apport en mercure, hormones thyroïdiennes, performances neurologiques.

La présence humaine sur terre est responsable de la production et du déversement de nombreuses substances, dont certaines toxiques, dans l'environnement; il s'agit là d'un fait reconnu. Que ce soit en milieu naturel ou anthropique, ces contaminants y sont retrouvés et la faune les fréquentant est donc exposée à un cocktail de contaminants pouvant mener à l'apparition d'effets néfastes observables ou non. Parmi les contaminants présents dans ces environnements, les retardateurs de flamme (FR) de type halogéné sont d'intérêt puisque plusieurs effets toxiques leur sont attribuables. Parmi ceux-ci, certains, comme leur potentiel de perturbateurs endocriniens (axes thyroïdien et gonadique), peuvent mener à des effets au niveau du tissu osseux. Comme il est connu que le métabolisme de ce tissu est régulé de façon très précise par certaines hormones (calcitonine, parathormone, hormones thyroïdiennes) et molécules (interleukines, « macrophage colony-stimulating factor » (M-CSF), vitamine D), il est donc possible que la structure ou la qualité de ce tissu en soit affectée, ce qui pourrait causer certains désavantages aux individus plus grandement atteints. Dans le cadre de cette étude, nous avons examiné les effets de l'exposition aux retardateurs de flamme halogénés sur le métabolisme osseux du goéland à bec cerclé (Larus delawarensis) nichant à proximité de la ville de Montréal (île Deslauriers). La proximité avec le centre urbain qu'est Montréal est grandement responsable de l'exposition des individus y nichant. En effet, ceux-ci consommant de grandes quantités de nourriture d'origine anthropique, ils se retrouvent donc fortement exposés aux FRs en fréquentant les lieux où ce type de nourriture est retrouvé (sites d'enfouissement technique et centres urbains). De plus, cette île est située dans le panache de l'effluent de la communauté urbaine de Montréal, ce qui peut aussi contribuer à l'exposition élevée de ces individus. Cette espèce étant considérée comme bio-indicatrice de ce milieu, les résultats obtenus pourront potentiellement être étendus à d'autres espèces qui pourraient voir leur santé affectée. Les contaminants ont été extraits des tissus sélectionnés (foie et plasma) et quantifiés par chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse (GC/MS). Les marqueurs biochimiques, le calcium (Ca2+) et le phosphate inorganique (PO4-) circulants ainsi que l'activité de la phosphatase alcaline, ont été mesurés à l'aide d'ensembles de colorimétrie disponibles sur le marché. Pour ce qui est des marqueurs physiques, ceux-ci ont été évalués à partir d'images obtenues par microtomographie qui ont été analysées pour permettre le calcul et l'estimation de certains paramètres du tissu osseux. Des associations négatives entre la densité minérale osseuse (corticale et trabéculaire) ainsi que le niveau de certains contaminants (ex.: BDE-154, -183, -201, -209) dans le foie ou le plasma et des associations négatives entre la BMD (corticale et trabéculaire) et la Bv/Tv (trabéculaire) et le niveau de calcium circulant ont été observées. Ces résultats nous permettent de croire que les polluants à l'étude pourraient avoir un effet, direct ou indirect, sur le métabolisme osseux du goéland à bec cerclé, et donc que le tissu osseux de ces individus serait une cible potentielle pour ces composés. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : retardateurs de flamme halogénés, polybromodiphényléthers, densité minérale osseuse, calcium, phoshate, goéland à bec cerclé

Thèse (D. en psychologie)--Université du Québec à Montréal, 2005. / En tête du titre: Université du Québec à Montréal. Comprend des réf. bibliogr. Publié aussi en version électronique.