Le microbiome bactérien constitue l’ensemble des bactéries retrouvées au sein d’un espace. Le rôle du microbiome pulmonaire dans l’asthme est mal défini, mais il est maintenant établi que celui de patients asthmatiques diffère de celui d’individus sains. Cependant, l’influence des conditions environnementales et de la médication sur le microbiome pulmonaire est méconnue et leurs effets difficiles à contrôler chez l’humain. De plus, la stabilité du microbiome dans le temps demeure controversée. L’hypothèse de l’étude est que les microbiomes pulmonaire, nasal et oral de chevaux non-médicamentés varient avec l’environnement et que le statut asthmatique affecte principalement le microbiome pulmonaire. Six chevaux atteints d’asthme équin sévère et 6 chevaux sains ont été gardés dans 3 environnements distincts (exposition antigénique faible, modérée et élevée). Dans chaque environnement, la fonction pulmonaire a été évaluée et des lavages bronchoalvéolaires (LBA), oraux et nasals ont été prélevés. La région V4 du gène de l’ARN ribosomal 16S a été séquencée (Illumina MiSeq 4) et analysée à l’aide du logiciel Mothur et du progiciel Vegan dans R. Les communautés bactériennes pulmonaires, orales et nasales sont fortement regroupées par conditions environnementales et l’effet de l’environnement est plus marqué chez les chevaux sains. Le microbiome pulmonaire des chevaux asthmatiques diffère de celui des chevaux sains au niveau taxonomique de la famille, avec une tendance à une surreprésentation des Pasteurellaceae, contrairement aux microbiomes nasal et oral qui ne sont pas différents entre les deux groupes. Les familles bactériennes Neisseriaceae, Lachnospiraceae et Bacteroidaceae, dont certaines espèces sont potentiellement pathogènes, ont été seulement retrouvées dans les LBAs de chevaux asthmatiques. Cette étude montre que les microbiomes bactériens pulmonaires des chevaux sains et asthmatiques ne recevant pas de médication sont différents et varient selon le niveau d’exposition antigénique. Cette différence étant présente principalement lorsque les chevaux asthmatiques ont une inflammation pulmonaire suggère que le microbiome pulmonaire altéré dans l’asthme n’est pas inhérent, mais coïncide avec l’inflammation pulmonaire. Le rôle du microbiome dans la perpétuation de l’inflammation reste à investiguer. / Bacterial microbiome is defined as the whole bacterial population found within a space. The role of the pulmonary microbiome in asthma is poorly defined, but it is now well established that the one of asthmatic patients differs from that of healthy individuals. However, the influence of environmental conditions and medication on pulmonary microbiome is poorly known and effects difficult to control in humans. Moreover, microbiome stability over time remains controversial. The hypothesis of this study is that the pulmonary, nasal and oral microbiomes of unmedicated horses vary with the environment and that asthmatic status does affect the pulmonary microbiome. Six horses with severe equine asthma and 6 healthy horses were kept in 3 distinct environments (low, moderate and high antigen exposure). In each environment, pulmonary function has been evaluated and bronchoalveolar lavages (BALs), nasal and oral washes were collected. The V4 region of the 16S rRNA gene was sequenced (Illumina MiSeq 4) and analyzed using the Mothur software and the Vegan package in R. Pulmonary, oral and nasal bacterial communities are strongly grouped by environmental conditions and the effect of the environment is more pronounced in healthy horses. The pulmonary microbiome of asthmatic horses differs from that of healthy horses at the family level of taxonomic designation, with a tendency towards an overrepresentation of Pasteurellaceae, unlike nasal and oral microbiomes which are not different between the two groups. The bacterial families Neisseriaceae, Lachnospiraceae and Bacteroidaceae with pathogenic potential were only found in the BALs of asthmatic horses. This study shows that the lung bacterial microbiomes of healthy and asthmatic horses receiving no medication are different and vary accordingly to the antigenic exposure level. This difference is present mainly when asthmatic horses have a strong pulmonary inflammation which suggest that the altered pulmonary microbiome is not inherent but coincident with pulmonary inflammation. Its role in the perpetuation of inflammation remains to be investigated.

Les molécules HLA de class Ib ou nonclassiques, HLA-G, -E et -F, sont impliqués dans la régulation de la tolérance immunologique. En particulier, les polymorphismes génétiques ainsi que l’expression différentielle de HLA-G sont corrélés à l’évolution clinique des pathologies inflammatoires et des greffes d’organe. Notre premier travail a permis de montrer que la structure génétique de HLA-G était conservée dans des populations au patrimoine génétique différent (Mali et Sud de la France) et que, les haplotypes résultants (UTR), étaient corrélés à l’expression différentielle d’HLA-G soluble. Dans une deuxième étude on a pu montrer l’association différentielle des haplotypes HLA-G UTR avec certain allèles HLA-E, -A, -H, -G et -F suggérant une interaction privilégiée et/ou un effet tolérant synergique entre ces molécules. Une troisième étude a mis en évidence que deux haplotypes HLA-G UTR étaient corrélé à une évolution clinique péjorative dans la mucoviscidose et dans la transplantation pulmonaire. En fin, on a pu montrer une expression différentielle des isoformes de HLA-G dans les cellules épithéliales bronchiques (CEB), redifférencié in vitro, de témoins sains et patients atteints d’asthme avec une expression diminuée chez les asthmatiques. Finalement, l’ensemble de ces données suggèrent que la molécule HLA-G peut être un biomarqueur génétique et/ou sérologique attrayant et une cible thérapeutique potentielle via la modulation de son effet tolérogène dans un contexte de pathologies inflammatoires ou de conflit immunologique, tel que la transplantation d’organe et la transfusion. / HLA nonclassical class Ib genes HLA-G, -E and -F are involved in managing immune tolerance. Particularly for HLA-G, both its genetic polymorphism and its expression are correlated to clinical outcome in different pathologies, particularly in inflammatory disease and organ transplantation. In our first work we have shown that HLA-G genetic structure was conserved in distant healthy populations (Mali and South France) and that, the resulting haplotypes (UTR) were correlated to sHLA-G differential expression. In another study we observed a differential association between HLA-G UTR haplotypes and specific HLA-E, -A, -H, -F alleles that might reflect a privileged interaction and/or a synergistic tolerant effect between these molecules In a third study we showed that two different HLA UTR haplotypes were respectively associated with a worse evolution of cystic fibrosis and an impaired survival in lung transplant recipients. Afterwards, the analysis HLA-G isoforms expression in normal, mild and severe asthmatic human bronchial epithelial cells redifferentiated in vitro showed that the level of these transcripts was significantly reduced in asthmatics compared to controls. In conclusion, these results suggest that HLA-G molecule might be an attractive genetic and/or serologic biomarker and a potential therapeutic target, via the modulation of its tolerogenic effect, in specific allogenic and inflammatory contexts, such as solid organ transplantation or blood transfusion.

Des études menées au laboratoire avaient démontré un rôle critique de l’inflammasome NLRP3 dans l’asthme allergique en réponse à l’ovalbumine en absence d’adjuvant. Mes travaux de thèse ont porté sur le rôle de NLRP3 et de la caspase-1 dans un modèle murin d’inflammation pulmonaire induite par l’allergène d’acarien HDM. Nous avons montré un rôle régulateur de la caspase-1 dépendant de l’inflammasome NLRP3 et la molécule adaptatrice ASC mais pas de l’inflammasome NLRC4. Cette régulation de la réponse allergique se caractérise par une augmentation de l’infiltration des éosinophiles, de l’hyperréactivité bronchique et de la production des cytokines de type Th2 telles que l’IL-4, l’IL-5, l’IL-13 et l’IL-33 dans les poumons. Nous avons montré que les mécanismes responsables de cette régulation sont associés à l’IL-33 produite par les macrophages et que la neutralisation de l’IL-33 par administration locale de la protéine de fusion au récepteur ST2 (muST2-Fc) atténue les caractéristiques de l’asthme allergique. Ces résultats suggèrent que l’activation de la caspase-1 réduit la production d’IL-33 in vivo et régule ainsi la réponse l’inflammation pulmonaire induite par HDM et la réponse Th2. D’autre part, nous nous sommes intéressés au rôle de la Protéine Kinase C thêta (PKC-θ) dans ce même modèle d’inflammation pulmonaire. Nous avons démontré que PKC-θ joue non seulement un rôle protecteur dans l’asthme allergique mais également un rôle critique pour la prolifération et l’activation des cellules lymphoïdes innées (ILC2). D’autre part, l’inhibition de PKC-θ in vivo par administration orale de son inhibiteur spécifique C20 (BIX02656) atténue l’inflammation pulmonaire et la production d’IL-5 et d’IL-13. Nous suggérons que PKC-θ est impliquée dans la différenciation des Th2 et des ILC2 via un mécanisme dépendant des facteurs de transcription IRF4 et NFAT-1. Au total, mes travaux de thèse mettent en exergue deux molécules IL-33 et PKC-θ qui pourraient constituer des cibles thérapeutiques potentielles. / Studies from our laboratory have shown a critical role of NLRP3 inflammasome in response to ovalbumin allergen. In the present study we investigate the role of NLRP3 and caspase-1 in a mouse model of pulmonary inflammation induced by HDM. We have shown a regulatory role of caspase-1 dependant of the NLRP3 inflammasome and the adaptator molecule ASC but not NLRC4. The regulation of the allergic response is characterized by an increase of eosinophilia, bronchial hyperreactivity and Th2 cytokines production (IL-4, IL-5, IL-13 and IL-33) in lungs. We have shown that mechanisms responsible of this regulation are associated with IL-33 production by macrophages and that neutralization of IL-33 by local administration of a fusion protein of the ST2 receptor (muST2-Fc) reduce characteristics of asthma. These results suggest that caspase-1 activation reduce IL-33 production in vivo regulating lung inflammation and Th2 response induced by HDM. Moreover, we investigate the role of the Protein Kinase C theta (PKC-θ) in allergic airway inflammation. We have demonstrated that PKC-θ plays a protective role in allergic asthma but is critical for the activation and proliferation of innate lymphoid cells (ILC2). In addition, in vivo inhibition by oral administration of PKC-θ specific inhibitor C20 (BIX02656) reduces pulmonary inflammation with IL-5 and IL-13 production. We suggest that PKC-θ is implicated in Th2 and ILC2 differenciation by a mechanism dependant on transcription factors IRF4 and NFAT-1. Finally, my thesis projects describe IL-33 and PKC-θ as potential therapeutic targets for allergic lung inflammation.

L’asthme est une maladie multifactorielle hétérogène qui engendre une inflammation pulmonaire associée à une variété de manifestations cliniques, dont des difficultés respiratoires graves. Globalement, l’asthme touche environ une personne sur 6 et présente actuellement un sérieux problème de santé publique. Bien que de nombreux traitements soient disponibles pour soulager les symptômes de la maladie, aucun traitement curatif n’est actuellement disponible. La compréhension des mécanismes qui régissent l’état inflammatoire au cours de la maladie est primordiale à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques efficaces. Les cellules dendritiques captent les allergènes dans les poumons et migrent vers les ganglions drainants pour les présenter aux cellules T et engendrer la réponse inflammatoire pathogénique chez les asthmatiques. Nous avons contribué à l’avancement des connaissances mécanistiques de l’asthme en identifiant chez la souris la sous-population de cellules dendritiques responsable de l’initiation et du maintien de la réponse inflammatoire locale et systémique associée à l’asthme. En effet, nous avons démontré que le SIRPα, récepteur extracellulaire impliqué dans la régulation de la réponse immune, est sélectivement exprimé à la surface des cellules dendritiques immunogéniques. L’interruption de la liaison entre le SIRPα et son ligand, le CD47, interfère avec la migration des cellules dendritiques SIRPα+ et renverse la réponse inflammatoire allergique. Ce mécanisme constitue une avenue thérapeutique prometteuse. D’ailleurs, les molécules de fusion CD47-Fc et SIRPα-Fc se sont avérées efficaces pour inhiber l’asthme allergique dans le modèle murin. Nous avons également démontré l’implication des cellules dendritiques SIRPα dans un modèle d’inflammation pulmonaire sévère. L’administration répétée de ces cellules, localement par la voie intra-trachéale et systémiquement par la voie intra-veineuse, mène au développement d’une réponse inflammatoire mixte, de type Th2-Th17, similaire à celle observée chez les patients atteints d’asthme sévère. La présence de cellules T exprimant à la fois l’IL-17, l’IL-4, l’IL-13 et le GATA3 a été mise en évidence pour la première fois in vitro et in vivo dans les poumons et les ganglions médiastinaux grâce à ce modèle. Nos expériences suggèrent que ces cellules Th2-Th17 exploitent la plasticité des cellules T et sont générées à partir de la conversion de cellules Th17 qui acquièrent un phénotype Th2, et non l’inverse. Ces résultats approfondissent la compréhension des mécanismes impliqués dans l’initiation et le maintien de l’asthme allergique et non allergique, en plus d’ouvrir la voie à l’élaboration d’un traitement spécifique pour les patients asthmatiques, particulièrement ceux pour qui aucun traitement efficace n’est actuellement disponible. / Asthma is a heterogeneous multifactorial disease resulting in airway inflammation associated with a variety of clinical manifestations, which include severe breathing difficulties. Asthma affects approximately one out of six people and is currently a serious public health problem. As of now, many treatments are available to relieve the symptoms of the disease, but no definitive cure is available. Understanding the mechanisms that regulate the inflammatory condition during the disease is essential to the discovery of effective new therapeutic targets. Dendritic cells capture allergens in the lungs, migrate to the draining lymph nodes where they activate cognate T cells, which cause the pathogenic inflammatory response. My work help defined and deepened the mechanistic understanding of asthma by identifying the subpopulation of dendritic cells responsible for the initiation and maintenance of local and systemic inflammatory response. We demonstrated that SIRPα is selectively expressed on the surface of immunogenic dendritic cells. Indeed, the interruption of the ligation between SIRPα and its ligand, CD47, interferes with the migration of SIRPα+ dendritic cells and reverses the allergic inflammatory response. This mechanism is a promising new therapeutic avenue. Moreover, we showed that the soluble fusion molecules CD47-Fc and SIRPα-Fc are potent inhibitors of the allergic asthma in a mouse model. In addition, we demonstrated the involvement of SIRPα+ dendritic cells in a model of severe airway inflammation induced upon local and systemic repeated administration of those cells. Either treatment led to the development of a mixed Th2-Th17 inflammation, a phenotype recently described in patients with severe asthma. This model allowed us to show the presence of T cells expressing at once IL-17, IL-4, IL-13 and GATA3 in vitro and in vivo in the lungs and in the mediastinal lymph nodes. Our results suggest that these Th2-Th17 cells are generated from the conversion of Th17 cells acquiring a Th2 phenotype, and not the other way around, a hallmark of Th17 cells plasticity. These results deepen the understanding of the mechanisms involved in the initiation and maintenance of allergic and non-allergic asthma. Besides, we open a way to the development of a specific treatment for asthmatic patients, particularly those for whom no effective treatment is currently available.

Introduction: Des essais cliniques randomisés ont démontré que l'éducation sur l'asthme, sans ou avec un suivi médical, réduit le risque de visites à l’urgence subséquentes. Toutefois, l'éducation sur l'asthme et le suivi médical spécialisé sont souvent offerts dans des contextes différents, ce qui rend difficile l’implémentation en pratique clinique. Objectifs: Chez les enfants référés au Centre d’enseignement sur l’asthme (CEA) suite à une visite à l’urgence pour asthme, l’objectif principal est d’évaluer l’impact réel individuel et combiné d’une visite au CEA et d’un suivi médical spécialisé (SMS) sur une visite à l’urgence subséquente pour l’asthme au cours de l’année suivante. Méthodes: Étude de cohorte rétrospective d’enfants référés au CEA dans l’année suivant une visite à l’urgence pour l’asthme. Le délai jusqu’à la visite subséquente à l’urgence pour asthme a été analysé par un modèle à risques proportionnels de Cox avec les variables d’exposition (CEA et SMS) variant dans le temps. Résultats: Comparativement aux enfants qui n’ont reçu aucune exposition, ceux qui ont effectué une visite au CEA seulement [Hazard Ratio (HR) =0.68, IC 95% 0.53-0.86] ou avec un SMS (HR=0.43, IC 95% 0.34-0.53) ont eu un risque instantané moins élevé d’une visite à l’urgence subséquente. Une visite au SMS seule n’a pas d’effet statistiquement significatif. Conclusion: Dans une cohorte d’enfants référés au CEA suite à une visite à l’urgence pour l’asthme, le fait de recevoir l’éducation sur l’asthme avec ou sans suivi spécialisé est associé à une protection contre une visite subséquente à l’urgence. / Background: Randomized controlled trials have shown that asthma education alone or in combination with medical review reduces the risk of subsequent emergency department (ED) visits. Nevertheless, asthma education and specialized care often provided in different settings, which increases the implementation burden in clinical practice. Objectives: In children referred to the Asthma Education Centre (AEC) following an ED visit for asthma, the primary objective was to evaluate the real-life individual and combined impact of an AEC visit and specialized asthma care (SAC) visit on a subsequent ED visit for asthma over the following year. Methods: Retrospective cohort study of children referred to the AEC in the year following an ED visit for asthma. The time to subsequent ED visit for asthma was analyzed by a Cox proportional hazards model with time-varying exposures (AEC and SAC). Results: Compared to the children who did not receive any of the exposures, those who had exposure to AEC alone [Hazard Ratio (HR) =0.68, CI 95% 0.53-0.86] or with SAC (HR=0.43, CI 95% 0.34-0.53) had a decreased risk of an earlier subsequent ED visit. Exposure to SAC alone did not have a statistically significant effect on a subsequent asthma visit for asthma Conclusion: In a cohort of children referred to the AEC following an ED visit for asthma, receiving asthma education with or without specialized care was associated with protection against a subsequent ED visit for asthma.

L'asthme est une des principales maladies chroniques de l'enfance. Elle a été associée à l'exposition aux polluants de l'air extérieur provenant de sources régionales éloignées et du trafic routier. Les mélanges de polluants provenant de sources industrielles et leurs effets peuvent ne pas être les mêmes que ceux provenant du trafic routier et de sources régionales. Pourtant, contrairement aux associations entre les polluants provenant de sources régionales et liées au trafic et l'asthme chez les enfants, les associations avec l'exposition des communautés aux émissions de polluants atmosphériques industriels n'ont pas été systématiquement évaluées. En outre, bien que des réductions substantielles des émissions industrielles de particules fines (PM2.5) et de dioxyde de soufre (SO2) aient été constatées dans les pays industrialisés au cours des dernières décennies, les associations entre les variations géographiques et temporelles des émissions industrielles de polluants atmosphériques et la variation de la morbidité de l'asthme chez les enfants ont été sous-étudiées. Dans cette thèse, nous avons étudié l'association entre la morbidité liée à l'asthme et les émissions de polluants atmosphériques industriels chez les enfants. Nous avons d'abord évalué l'association entre l'exposition aux émissions industrielles de polluants atmosphériques et l'asthme chez les enfants sur la base des écrits scientifiques. Nous avons ensuite évalué les associations entre les variations spatiales et temporelles des émissions industrielles de polluants atmosphériques et la variation spatiale de la morbidité liée à l'asthme au Québec. Pour le premier objectif, nous avons consulté des bases de données bibliographiques afin d'identifier les études sur l'association entre l'exposition des enfants à la pollution atmosphérique provenant de sources industrielles et l'asthme, en incluant les symptômes d’asthme, la respiration sifflante et la bronchiolite. Lorsque possible, nous avons effectué des méta-analyses des résultats avec effets aléatoires. Pour le deuxième et le troisième objectifs, nous avons effectué des analyses écologiques spatiales et temporelles à partir de données pour de petites zones géographiques (n=1386) dans la province de Québec. Pour le deuxième objectif, nous avons mis en relation les émissions industrielles de PM2.5 et de SO2 obtenues à partir de l'Inventaire national des rejets de polluants et d'autres variables telles que les niveaux régionaux de PM2.5, le revenu annuel médian des ménages et le pourcentage de la population d'enfants exposés à la fumée de tabac secondaire (FTS) avec le nombre total d'admissions à l'hôpital pour asthme chez les enfants de moins de 13 ans par petite région (données de la base MED-ÉCHO: Maintenance et exploitation des données pour l'étude de la clientèle hospitalière), pour les années 2002 à 2011, avec des modèles binomiaux négatifs additifs généralisés. Pour le troisième objectif, nous avons mis en relation les émissions industrielles de PM2.5 et de SO2, ainsi que les autres variables environnementales et sociodémographiques mentionnées ci-dessus, avec le nombre annuel de nouveaux cas d'asthme chez les enfants âgés de <13 ans de la base de données SISMACQ (Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec) pour les années 2002 à 2011, avec des modèles binomiaux négatifs à effets fixes (modèles statistiques pour les données de panel). Dans ces modèles, les niveaux régionaux de PM2.5 provienaient de données satellitaires, le revenu médian du recensement, la FTS d'une enquête pancanadienne et la pollution atmosphérique liée au trafic a été estimée avec les kilomètres de routes principales dans de petites zones. La revue systématique a montré que la moitié des études publiées sélectionnées utilisaient un devis d'étude transversal, que la proximité binaire écologique était la principale méthode d'exposition utilisée dans 15 des 36 articles, tandis que les résultats de l'asthme étaient divers mais principalement recueillis par questionnaires et à partir des services de santé. Les rapports de cotes (RC) combinés de la méta-analyse des études cas-croisés avec hospitalisation pour asthme et bronchiolite chez les enfants de moins de 5 ans étaient de 1.02 (IC95% : 0.96-1.08; I2 = 56%) par 10 ppb d'augmentation de la concentration moyenne quotidienne de SO2 ; pour les PM2,5, les RC combinés étaient de 1.02 (IC95% : 0.93-1.10; I2 = 56%) par 10 μg/m3 d'augmentation de la concentration moyenne quotidienne. Dans les études transversales sur la prévalence de l'asthme et la respiration sifflante chez les enfants, les RCs combinés, pour la proximité résidentielle à des industries étaient respectivement de 1.98 (IC95% : 0.87-3,09; I2 = 71%) et 1.33 (IC95% : 0.86-1.79; I2 = 65%). Les résultats des analyses écologiques spatiales et temporelles ont suggéré que les émissions industrielles de PM2.5 et de SO2 n'étaient pas liées à la morbidité liée à l'asthme. Le risque relatif (RR) pour les admissions à l'hôpital pour l'asthme selon le modèle spatial multivarié était de 1.0009, par augmentation d'une tonne de PM2.5 (95%IC : 0.9982-1.0037); le RR pour le SO2 par augmentation d'une tonne était de 0.9999 (95%IC: 0.9997-1.0001). En outre, le RR pour les nouveaux cas d'asthme chez les enfants à partir des modèles temporels multivariés était de 0.99 pour 1000 tonnes de SO2 (95%IC : 0.99-1.00) et également de 0.99 pour 100 tonnes de PM2.5 (95%CI : 0.98-1.00). Néanmoins, on a constaté une diminution de 3.29 % du taux de cas d’asthme (95%CI : 2.44-4.14) pour chaque diminution de 1 ug/m3 des niveaux régionaux de PM2.5. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que les émissions industrielles de polluants atmosphériques ont une influence limitée sur la morbidité liée à l’'asthme. Ceci contraste avec ce à quoi on pourrait s'attendre sur la base de la littérature publiée qui fait état des effets de la pollution atmosphérique provenant de sources autres que les industries. Les résultats suggèrent qu'une meilleure évaluation de l'exposition et de meilleurs devis d'études devraient être adoptés dans les études futures pour évaluer l'association entre la morbidité liée à l'asthme et les émissions industrielles de polluants atmosphériques chez les enfants. / Asthma is a main chronic childhood disease. It has been associated with exposure to outdoor air pollutants from remote regional and traffic sources. Pollutant mixtures from industrial sources and their effects may not be the same as those from traffic and regional sources. Yet contrary to associations between pollutants from these sources and asthma in children, associations with community exposures to industrial air pollutant emissions have not been systematically assessed. Furthermore, although substantial reductions in industrial emissions of fine particles (PM2.5) and sulphur dioxide (SO2) have been noted in industrialized countries over the past decades, associations between the geographic and the temporal variations of industrial air pollutant emissions and the variation of asthma morbidity in children have been understudied. In this dissertation, we aimed to investigate the association between asthma morbidity and industrial air pollutant emissions in children. We first assessed the association between exposure to industrial air pollutant emissions and asthma in children based on available evidence. We then assessed the associations between the spatial and the temporal variations in industrial air pollutant emissions and the spatial and temporal variations in asthma morbidity in Québec. For the first objective, we searched bibliographic databases to identify studies on the association between children's exposure to air pollution from industrial point-sources and asthma-related outcomes, including: asthma, asthma-like symptoms, wheezing and bronchiolitis. Where possible, we performed random-effects meta-analyses of results. For the second and third objectives, we conducted spatial and temporal ecological analyses based on data for small geographic areas (n=1386) in the province of Québec. For the second objective, we related industrial emissions of PM2.5 and SO2 obtained from the National Pollutant Release Inventory and other variables such as regional levels of PM2.5, median annual household income and the percentage of the population of children exposed to Environmental Tobacco Smoke (ETS) to the total count of asthma hospital admissions in children younger than 13 years of age per small area (data from the database MED-ÉCHO: Maintenance et exploitation des données pour l'étude de la clientèle hospitalière), for the years 2002 to 2011, with negative binomial General Additive Models. For the third objective, we related industrial emissions of PM2.5 and SO2, as well as other environmental and sociodemographic variables mentioned above, to the yearly numbers of asthma onset cases in children aged <13 years from the database QICDSS (Québec Integrated Chronic Disease Surveillance system) over the years 2002 to 2011, with fixed effects negative binomial models (statistical models for panel data). In these models, regional PM2.5 levels were from satellite data, the median income from the census, ETS was from a pan Canadian survey and traffic related air pollution was estimated with kilometers of major roads in small areas. The systematic review highlighted that half of the selected published studies used a cross sectional study design, ecological binary proximity was the main exposure method used in 15 out of 36 articles, while asthma outcomes were diverse but mainly collected by questionnaires and healthcare services. The pooled odds ratios (ORs) from the meta-analysis from case-crossover studies with hospitalisation for asthma and bronchiolitis in children younger than 5 years old was 1.02 (95%CI: 0.96-1.08; I2 = 56%) per 10 ppb increase in the daily mean concentration of SO2; for PM2.5, the pooled ORs was 1.02 (95%CI: 0.93-1.10; I2 = 56%) per 10 μg/m3 increase in the daily mean concentration. In cross-sectional studies on the prevalence of asthma and wheezing in children, pooled ORs in relation to residential proximity to industries were 1.98 (95%CI: 0.87-3.09; I2 =71%) and 1.33 (95%CI: 0.86-1.79; I2= 65%), respectively. Results of the spatial and temporal ecological analyses suggested that industrial emissions of PM2.5 and SO2 were not related to asthma morbidity. The relative risk (RR) for asthma hospital admissions from the multivariate spatial model was 1.0009, per increase of one ton of PM2.5 (95%CI: 0.9982-1.0037); the RR for SO2 per increase of one ton was 0.9999 (95%CI: 0.9997-1.0001). Additionally, the RR for new asthma onset cases in children from the multivariate temporal models were 0.99 per 1000 tons of SO2 (95%CI: 0.99-1.00) and also 0.99 per 100 tons of PM2.5 (95%CI: 0.98-1.00). Nonetheless, there was a 3.29% decrease in the rate of cases (95%CI: 2.44-4.14) per 1 ug/m3 decrease in the regional PM2.5 levels. Overall, our results suggest that industrial air pollutant emissions have limited influence on asthma morbidity. This is in contrast with what would be expected based on the published literature that report effects of air pollution from sources other than industries. The results suggest that better exposure assessment and better study designs should be adopted in future studies to assess the association between asthma morbidity and industrial air pollutant emissions in children.

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Cette thèse a pour objectif de contribuer à la compréhension de rôle des valeurs, des attitudes et des stratégies de coping dans le comportement lié à la santé et les symptômes de l'anxiété et de la dépression des adolescents russes et français atteints d'asthme. L'analyse de médiation a étudié les associations entre les valeurs (la valeur de santé, la valeur de la vie excitante) et le comportement (le comportement préventif et le comportement à risque) à travers les facteurs médiateurs : les attitudes affectives (explicites et implicites), cognitives (explicites) chez les adolescents atteints d'asthme et en bonne santé (N = 200). L'analyse de médiation a aussi étudié les associations entre les valeurs et les symptômes de l'anxiété et de la dépression à travers les stratégies de coping. L'étude qualitative, basée sur une méthodologie de recherche anthropologique, a exploré la phénoménologie de l'asthme et de la santé chez les adolescents russes et français (N = 20). Les valeurs sont associées avec le comportement lié à la santé à travers les attitudes affectives et cognitives. En valorisant la santé ou la vie excitante, les adolescents utilisent des stratégies de coping spécifique à l'asthme qui influent sur les symptômes de l'anxiété et de la dépression. En incluant les valeurs dans les programmes éducatifs il est possible de favoriser le comportement préventif et améliorer la qualité de vie chez les adolescents atteints d'asthme. / This thesis aims to help better understand the role of values, attitudes and coping strategies in health behaviors alongside with anxiety/depression symptoms among Russian and French adolescents with asthma. Mediation analysis was employed to study the associations between values (health value, value of exciting life) and health behaviors (preventive and risk behaviors) through affective (explicit and implicit) and cognitive (explicit) attitudes among adolescents suffering from asthma and healthy adolescents (N = 200). Mediation analysis has also been used to reveal the associations between values and anxiety/depression symptoms through coping strategies. Qualitative study based on anthropological research methodology were applied to study the phenomenology of asthma and health among Russian and French adolescents (N = 20). The study confirmed that values are associated with health behaviors through affective and cognitive attitudes. In valuing health or exciting life, adolescents use coping strategies specific to asthma which influence the symptoms of anxiety and depression. Inclusion of the above values in educational programs makes it possible to promote healthy behaviors and ameliorate the quality of life among adolescents with asthma.

Les corticostéroïdes inhalés (ICs) utilisés dans le traitement de l'asthme ont un effet sur le microbiome pulmonaire. Il est toutefois difficile de séparer leurs effets sur les communautés bactériennes via leur rôle immunomodulateur, de leurs effets indirects via l’amélioration de la ventilation. Notre objectif est de déterminer si les ICs altèrent le microbiote pulmonaire indépendamment de leurs effets sur la fonction pulmonaire. Douze chevaux atteints d’asthme en exacerbation ont reçu des bronchodilatateurs à longue durée d'action (LABA, salmétérol) ou une combinaison ICs/LABA (fluticasone/salmétérol) pendant deux semaines. Des tests de fonction pulmonaire et des lavages broncho-alvéolaires (LBA) ont été effectués avant et après traitement. La quantification par PCR et le séquençage du gène codant pour l’ARNr 16S via une plateforme MiSeq-Illumina ont été réalisés sur les LBA. Les données ont été analysées avec mothur. La fonction pulmonaire s’est améliorée dans les deux groupes. Les abondances relatives de familles et genres appartenant au phylum Bacteroidetes ont augmenté suite au traitement ICs/LABA, tandis que les phyla Verrucomicrobia et Actinobacteria se sont appauvris avec les LABA. Une modification de la β-diversité et une diminution de la charge bactérienne ont été observées seulement après le traitement LABA. L’α-diversité n’a en revanche pas varié dans les deux groupes. Les différences observées entre les groupes ICs/LABA et LABA suggèrent que les changements au sein des communautés bactériennes ne sont pas seulement dus à l’amélioration de la ventilation. Il reste toutefois difficile de trancher quant à un effet positif ou bien néfaste des ICs sur le microbiote pulmonaire. / Inhaled corticosteroids (ICs) affect the respiratory microbiome in asthma. It remains difficult to separate the immunomodulatory effects of ICs on bacterial communities from their indirect effects via improvement of ventilation. Our objective was to determine if ICs alter the lung microbiota independently from their effects on lung function. Twelve horses with equine asthma in exacerbation were assigned to receive a long-acting bronchodilator (LABA, salmeterol) or the combination ICs/LABA (fluticasone/salmeterol) for 2 weeks. Lung function and bronchoalveolar lavages (BAL) were performed before and after treatment. 16S rRNA gene quantification and sequencing were performed on BAL fluid, using PCR and the Illumina MiSeq platform. Data were processed using the software package mothur. Lung function improved with both treatments. The relative abundances of families and genera belonging to the Bacteroidetes phylum increased with ICs/LABA, while the Verrucomicrobia and the Actinobacteria phyla decreased with LABA. Furthermore, β-diversity differed from baseline and the bacterial load decreased after LABA only. On the contrary, α-diversity indices did not vary in both groups. The differences observed between the ICs/LABA and LABA groups suggest that the changes in bacterial communities are not only due to improved ventilation. However, it remains difficult to clarify if the effects of ICs are positive or detrimental to the lung environment.

L’asthme équin, une maladie inflammatoire considérée non infectieuse, est néanmoins associé avec la présence de certains streptocoques et Pasteurellaceae. La similarité entre les espèces de Pasteurellaceae complexifie toutefois leur différenciation. L’objectif de cette étude est d’évaluer la présence de différents Pasteurellaceae dans les voies respiratoires de chevaux atteints d’asthme. Des amorces qPCR ont été optimisées pour [Pasteurella] caballi, Nicoletella semolina, Pasteurella multocida et Haemophilus influenzae, mais plusieurs espèces d'intérêt (notamment Actinobacillus spp.) n'ont pas pu être étudiées faute d'amorces spécifiques. Des lavages nasaux, oraux et bronchoalvéolaires de douze chevaux (six sains, six asthmatiques) gardés dans différents environnements ont été analysés. Pour N. semolina, les analyses ont été approfondies chez dix chevaux asthmatiques (phase II : lavages nasaux et bronchoalvéolaires), et chez dix chevaux sains (phase III : lavages nasaux). N. semolina a été identifié dans 0 à 66 % des échantillons et était retrouvé en plus forte quantité dans le nez de chevaux gardés à l’intérieur et nourris avec du foin. Dans les phases II et III, N. semolina a été identifié dans 90 à 100 % des échantillons nasaux, et dans six lavages bronchoalvéolaires. [P.] caballi a été identifié dans la cavité orale de 83 % des chevaux, indépendamment du statut de santé. H. influenzae et P. multocida n’ont pas été détectés. Aucun Pasteurellaceae analysé n’était associé à l’asthme équin sévère. N. semolina était fréquemment retrouvé dans les voies respiratoires et sa charge nasale était influencée par l’environnement. Les amorces synthétisées faciliteront de futures études sur les Pasteurellaceae. / Equine asthma, an inflammatory disease considered non-infectious, is associated with the presence of certain streptococci and Pasteurellaceae. Strong similarities between Pasteurellaceae species prevent specific differentiation. The objective of the study was to evaluate the presence of different Pasteurellaceae in the airways of horses with severe asthma. Quantitative PCR primers were optimized for [Pasteurella] caballi, Nicoletella semolina, Pasteurella multocida and Haemophilus influenzae. Several species of interest (in particular Actinobacillus spp.) could not be studied due to a lack in primer specificity. Nasal, oral and bronchoalveolar lavages from twelve horses (six healthy, six asthmatics) kept in different environments were analyzed. For N. semolina, further investigation was pursued through inclusion of ten asthmatic horses (phase II: nasal washes and bronchoalveolar lavages), and ten healthy horses (phase III: nasal washes). N. semolina was identified in 0 to 66 % of samples and was found in larger loads in the nose of horses kept inside and fed hay. In phases II and III, N. semolina was identified in 90 to 100 % of nasal samples and in six bronchoalveolar lavages. [P.] caballi was only identified in the oral cavity, with 83 % of positive horses regardless of health status. H. influenzae and P. multocida were not detected. No specific Pasteurellaceae studied here were associated with severe equine asthma. N. semolina was identified frequently in respiratory samples and its nasal load was influenced by the horse’s environment. The optimized primers will facilitate future studies on Pasteurellaceae.