Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Nous avons mis au point par atomisation-séchage un système vecteur innovant de corticostéroïdes destiné à être administré par voie pulmonaire pour le traitement des maladies inflammatoires des voies respiratoires dont la plus fréquente est l’asthme. Cette forme pharmaceutique appelée "grosse particule poreuse" consiste en une matrice de deux excipients biocompatibles et biodégradables, la 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine (DPPC) et l'acide hyaluronique (AH) encapsulant le palmitate de dexaméthasone (DXP). La première partie de ce travail a consisté à optimiser l’encapsulation d’un glucocorticoïde modèle, la DXP, une prodrogue lipophile de la dexaméthasone (DXM) au sein de microparticules poreuses par atomisation séchage. Les résultats des tests physicochimiques ont permis d’isoler la poudre à 5% de DXP dont les propriétés morphologiques et aérodynamiques répondent bien aux critères des grosses particules poreuses. La cinétique de libération in vitro a montré une libération relativement lente avec moins de 5% de DXP dans le surnageant après 21 jours. Nous avons ensuite mis au point une méthode d’extraction et de de dosage de la DXP et de son métabolite actif, la DXM dans le plasma et le liquide de lavage bronchoalveolaire (BALF). La dernière partie de notre travail a été consacrée à l’étude pharmacocinétique après administration pulmonaire de la formulation optimisée chez le rat sain. Les résultats in vivo montrent une libération relativement lente de la DXP dans le BALF tandis que la concentration en DXM diminue rapidement en 4 heures. En revanche les concentrations dans le plasma restent faibles. Ces résultats indiquent une bonne distribution pulmonaire de la DXP et la DXM avec une faible absorption sanguine de ces molécules ce qui est prometteur pour le traitement local de l’asthme avec la possibilité de réduire le nombre d’administrations et d’améliorer l’observance thérapeutique des patients. / We have developed by spray drying an innovative carrier system of corticosteroids to be administered by pulmonary route for the treatment of airway inflammatory diseases, among which the most common is asthma. This pharmaceutical form known as "large porous particles" consists of a matrix composed of two biocompatible and biodegradable excipients, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine (DPPC) and hyaluronic acid (HA) encapsulating dexamethasone palmitate (DXP). The first part of this work was to optimize the encapsulation of a model glucocorticoid, DXP, a lipophilic prodrug of dexamethasone (DXM) within porous microparticles by spray drying. The results of the physicochemical characterization allowed to isolate microparticles loaded with 5% DXP for which morphological and aerodynamic properties meet the criteria of large porous particles. In vitro release kinetics showed a relatively slow release with less than 5% of DXP in the supernatant after 21 days. Then we developed an extraction method and a HPLC method for the determination of DXP and its active metabolite, DXM in plasma and bronchoalveolar lavage fluid (BALF). In vivo results show a relatively slow release of DXP in BALF while the DXM concentration decreases rapidly in 4 hours. By contrast, the plasma concentrations remained low. These results indicate good pulmonary delivery of DXP and DXM with low blood absorption of these molecules which is promising for the local treatment of asthma with the possibility of reducing the number of administrations and improve patient compliance.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’œdème maculaire est une complication majeure de nombreuses pathologies rétiniennes induisant la cécité. Les traitements actuels ne sont pas curatifs. Ce sont des injections intraoculaires de corticostéroïdes et d'anti-VEGF. Les mécanismes d'action de ces médicaments sont mal connus dans l'œil car ces thérapies ont été initialement développées pour des pathologies non-oculaires (tels que l'asthme et les maladies auto-immunes pour les corticostéroïdes et les cancers pour certains anti-VEGF). De plus, les effets bénéfiques de ces molécules sont contrebalancés par des effets secondaires graves (glaucomes et cataractes pour les corticostéroïdes) et la résistance au traitement. Le projet vise à élucider les mécanismes d'action oculaires des corticostéroïdes et anti-VEGF; dans le but d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de l’œdème maculaire. Ce travail a porté sur : 1) La compréhension des mécanismes des corticostéroïdes et de leurs récepteurs (le récepteur aux glucocorticoïdes ou GR et le récepteur aux minéralocorticoïdes ou MR) suite à l’injection intravitréene de corticostéroïdes ou d’aldostérone chez le rat. Nous avons ainsi : -1.1. Identifier les protéines partenaires du GR et du MR avant et après traitements par une approche protéomique (immunoprécipitations endogènes suivies d’une analyse par spectrométrie de masse). -1.2. Identification les gènes cibles dont l'expression est modulée par les corticostéroïdes ou l’aldostérone par ARN-sequencing. 2) L'identification des mécanismes d’action des aux anti-VEGFs et leur comparaison avec des molécules de même nature physico-chimique. 3) L’identification des gènes différentiellement exprimés entre la rétine périphérique et la macula (zone d’acuité visuelle susceptible à la formation d’œdèmes) chez le singe (modèle qui possède, comme l’homme, une macula). Ceci afin de comprendre pourquoi la macula est particulièrement sensible. 4) L’analyse et la comparaison de ces différents traitements. Ces études ont permis d’identifier les cofacteurs des récepteurs aux corticostéroïdes, ainsi que la dynamique de leurs interactions avant et après traitement à la corticostérone et à l’aldostérone; ainsi que les gènes dont l’expression est régulée par les corticostéroïdes et les anti-VEGF. L’analyse croisée des données, des analyses bioinformatiques ainsi que l’étude bibliographique des protéines et gènes identifiés nous ont permis d’établir une liste restreinte de cibles potentielles des traitements anti-œdémateux, dans le but final de potentialiser l’effet de ces traitements, trop souvent associés à des effets secondaires qui limitent considérablement leur(s) action(s) bénéfique(s) sur la fonction visuelle dans le traitement de l’œdème maculaire. / Macular Edema is a major complication of numerous retinal pathologies that lead the blindness. The available treatments (intra-ocular injection of corticosteroids and anti-VEGF) do not cure this disease. The ocular mechanisms of action of these drugs are not very well understood. In fact, these molecules have been initially developed for non-ocular pathologies, such as asthma, auto-immune diseases (for corticosteroid) and cancers (for anti-VEGF). In addition, the beneficial effects of these drugs are counteracted by their side effects (cataracts and glaucoma for corticosteroids) as well as resistance to treatment. The project aims at unraveling the ocular mechanisms of action of corticosteroids and anti-VEGF; in order to identify new therapeutic targets for the treatment of macular edema. The project focused on: 1) The understanding of the mechanisms of the corticosteroids and their receptors after an intravitreal injection of Corticosterone or Aldosterone in the rat model. We therefore: 1.1. Identified the partner proteins of the glucocorticoid and mineralocorticoid receptors before and after treatment, using a proteomic approach. 1.2. Identified the target genes which expression is modulated by the corticosteroid using the RNA-Sequencing technique. 2) The identification of the mechanisms of action of anti-VEGF molecules and their comparison with molecules that have similar physico-chemical structure. 3) The identification of differentially expressed genes between the retina and the macula in the monkey model. This aimed at understanding why the macula is particularly sensitive to edemas. 4) The analysis and comparison of these treatments. We were able to identify co-factors for corticosteroids receptors as well as the dynamics of these interactions (before and after treatment), as well as the genes which expression is regulated by the corticosteroids or anti-VEGF. The analysis of the bio-informatic data as well as the bibliographic study of the identified proteins and genes allowed us to establish a list of partiMacularly interesting genes that are potentially therapeutic targets for the treatment of macular edema.

Les hormones corticostéroïdes (minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes) jouent un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. Les récepteurs aux minéralocorticoïdes (RM) et aux glucocorticoïdes (RG) sont des facteurs de transcription contrôlant la réabsorption du sodium et l'excrétion de potassium dans le rein. Cependant, in vivo, les études fonctionnelles des rôles respectifs du RM et du RG sont limitées en raison notamment de la co-expression de ces deux récepteurs au niveau du rein, du coeur et des vaisseaux, ainsi que de leur affinité comparable pour différents ligands. L'objectif de ma thèse est d'étudier in vivo les rôles respectifs des récepteurs RG et RM dans le rein et dans l'endothélium vasculaire. Nous avons donc généré des modèles transgéniques murins conditionnels permettant de surexprimer soit le RM soit le RG de façon tissu-spécifique. Nous montrons pour la première fois in vivo que la surexpression du RG spécifiquement dans le canal collecteur rénal (CD) conduit à des effets spécifiques du RG dans la régulation de l'homéostasie sodique avec une modification de l'expression de différents canaux ioniques et/ou de leurs régulateurs. Nos résultats mettent en évidence des mécanismes de compensation se produisant dans les tubules distaux et connecteurs en amont, limitant les effets fonctionnels de la surexpression du RG dans le CD. D'autre part, la surexpression conditionnelle du RM dans l'endothélium induit une hypertension artérielle modérée, une augmentation de la contractilité vasculaire associée à des modifications d'expression des canaux potassiques calcium-dépendants, sans modification des paramètres structuraux vasculaires. Ces résultats démontrent un rôle extra-rénal de l'aldostérone dans le contrôle de la pression artérielle.

Le cortisol est reconnu pour être une hormone clé dans le maintien de la balance hydrominérale en eau douce et dans l'adaptation à l'eau de mer, chez de nombreux téléostéens juvéniles. Cependant, son rôle au cours du développement embryonnaire est encore mal connu, notamment son implication dans le développement des cellules spécialisées dans le transport ionique, les ionocytes. L'objectif de ma thèse a été de déterminer l'implication du cortisol lors de la mise en place du lignage des ionocytes de la peau chez l'embryon de médaka (Orysias latipes) puis d'étudier les conséquences d'une élévation du cortisol embryonnaire sur les capacités osmorégulatrices des larves lors d’un transfert dans une eau pauvre en ions ou en eau de mer. Dans un premier temps, une attention particulière a été portée à la dynamique d'apparition des ionocytes de la peau du sac vitellin des embryons. Ces derniers apparaissent en deux vagues successives avec une cinétique propre. Nous avons alors proposé un modèle de développement des ionocytes pour chacune de ces vagues. Grâce à cette première étude, nous avons ensuite montré que du cortisol exogène ne modifie pas le taux de prolifération et/ou de différenciation des ionocytes épidermiques mais accélère leur différenciation. De plus, nous avons identifié un des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR2) comme régulateur de l’ontogenèse des ionocytes, très probablement grâce à ces transcrits maternels. Enfin, nous avons montré que les larves de médaka sont capables de réguler très rapidement leurs contenus en ions Na+ et Cl- après de chocs hypo- et hyper-osmotiques. En revanche, la capacité des larves à réguler les contenus en Ca2+ est plus limitée lors d’un choc hypo-osmotique. Un doute important sur l’efficacité du traitement cortisol lors de cette dernière partie ne nous permet pas de mettre en lien le rôle du cortisol dans l’ontogenèse des ionocytes avec la fonction d’osmorégulation de ces derniers à l’éclosion. Ces travaux ont donc permis d’établir les bases de l’ontogenèse des ionocytes embryonnaires ainsi que de l’osmorégulation des larves chez le médaka pour la caractérisation du rôle du cortisol et de ses récepteurs. De façon similaire, ce modèle pourra être utilisé comme support pour l’identification et la caractérisation de nouveaux régulateurs. / Cortisol is a key hormone regulating in teleost fish water and ionic homeostasis in freshwater and seawater and in acclimation during salinity changes. However, its role during embryonic stages is still poorly known, especially its involvement in the development of ionic transport specialized cell, namely the ionocytes. The aim of my thesis was to determine cortisol involvement in epidermal ionocyte lineage establishment in medaka (Orysias latipes) embryos and to study consequences of cortisol elevation in medaka embryos on larval osmoregulatory abilities during transfer from freshwater to ion-poor environment or to seawater transfer. In a first part, we studied the dynamic of ionocyte appearance in yolk-sac epithelium of embryos. Ionocytes appear in two distinct waves with their own kinetic. This allowed us to propose a model of ionocyte development for each wave. In the continuity of this first part, we have showed that exogenous cortisol doesn’t modify the proliferation and/or differentiation rate of epidermal ionocytes but rather accelerate their differentiation. In addition, we have identified GR2, one of glucocorticoid receptors, as the main regulator of ionocyte ontogenesis, most likely through its maternal transcripts. Finally, we have showed that medaka larvae are able to quickly regulate their Na+ and Cl- ion contents after hypo- or hyper-osmotic challenges. In contrast, larvae ability to regulate Ca2+ ion contents is more limited during hypo-osmotic challenge. A doubt on the effectiveness of the cortisol treatment, in this last part, prevent us to understand the relationship between cortisol role in ionocyte ontogenesis and its osmoregulatory functions after hatching. These studies have established in medaka the basis of embryonic ionocyte ontogenesis and larval osmoregulation in order to clarify the role of cortisol and its receptors. Similarly, this fish model could be used as a support for identification and characterization of new regulators of the osmoregulation function.

Résumé : Le sepsis sévère et le choc septique réfractaire sont d’incidences grandissantes dans la population et restent actuellement un défi de taille avec une mortalité variant de 30 à 70 % à 28 jours malgré l’amélioration du traitement de support. Les corticostéroïdes (CS) sont un traitement d’appoint controversé dans le sepsis sévère et le choc septique réfractaire. Ils modulent entre autre les fonctions des neutrophiles ou polymorphonuclear neutrophils cells (PMN) qui sont des acteurs de 1ère ligne dans la défense immédiate contre le sepsis et les défaillances organiques associées. Résultats : Le sepsis a pour effet de diminuer l’activité phagocytaire, ainsi que la production de radicaux libres oxygénés (ROS) des PMN au jour 1 (J1) et jour 3 (J3). Il augmente l’adhésion qui s’intensifie avec la sévérité de la maladie et persiste jusqu’à J3. Au niveau de la dégranulation, le sepsis augmente la production et la libération de la pentraxine 3 (PTX3). Le sepsis affecte le profil phénotypique des PMN en augmentant l’expression de CD66b et ST2 à J1 et J3. Il accentue également l’expression de CD64. Dans le groupe 2 (G2), ce niveau d’expression diminue à J3. Aucun effet significatif sur le chimiotactisme n’a été observé à J1, ni J3. L’usage de CS in vitro retarde l’apoptose à J1 et J3 dans le groupe 1 (G1), mais ne démontre aucune amélioration significative des fonctions des PMN ou au niveau de leur profil phénotypique. Conclusion : Le sepsis entraîne une immunoparalysie des PMN au niveau de leur migration et des fonctions effectrices. Non seulement cette paralysie augmente avec la sévérité de la maladie, mais elle persiste également après 3 jours suivant l’admission. De faibles doses de CS in vitro et in vivo dans le traitement du choc septique n’ont pas d’effet déterminant sur les PMN dans l’amélioration du pronostic des patients. Davantage de recherches seront nécessaires afin d’approfondir notre compréhension de l’impact d’un traitement aux CS sur les fonctions neutrophiliques dans un contexte septique. Ces derniers permettraient non seulement de mieux cibler leur utilisation dans le but d’arriver à un rapport bénéfique/risque avantageux dans le choc septique, mais aussi pour d’autres maladies inflammatoires. / Abstract : With the increasing rates of severe sepsis and refractory septic shock, there is still a challenge in mortality rates between 30 and 70 % at 28 days despite improved supportive care. Corticosteroids (CS) are a controversial supportive treatment in severe sepsis and refractory septic shock. They modulate the functions of PMN that are players in first line of immediate defence against the sepsis and associated to multiorgan failures. Results : Sepsis leads to a reduced phagocytic activity and ROS production at day 1 (D1) and day 3 (D3). It enhances the adhesion which increases with the severity of sepsis and persists until D3. In terms of degranulation, the sepsis increases the production and release of PTX3. Sepsis affects the phenotypic profile of PMN that increases the expressions of CD66b and ST2 at D1 and D3. It increases the CD64 expression but decreased at D3 in G2. No significant effect on chemotaxis was observed in D1, neither in D3. In G1, use of CS in vitro further delays apoptosis at D1 and D3, but is not showing any improvement in functions of PMN or in phenotypic profile. Conclusions : Sepsis induces an immune paralysis of PMN in their migration and effectives functions. Not only this paralysis increases with the severity of the sepsis, but it also persists after 3 days following the admission. Low doses of CS in vitro and in vivo in the treatment of septic shock have not determinant effect on PMN in improvement of the outcome of patients. More research is needed to learn more about the impacts of CS treatment on PMN functions in sepsis. This would contribute not only to ensure a better target ing of their use in order to achieve an advantageous benefits/risks ratio in septic shock, but also for others inflammatory diseases.

L’asthme est l’une des maladies chroniques les plus fréquentes durant la grossesse, affectant environ 4% à 12% des femmes enceintes et ayant une prévalence qui a augmenté au cours des dernières décennies. Plusieurs études ont identifié l'asthme comme un facteur de risque pour plusieurs enjeux de santé défavorables chez le fœtus et la mère. Les lignes directrices de traitement recommandent l’utilisation de médicaments antiasthmatiques pendant la grossesse afin de contrôler l’asthme et d’éviter les problèmes de santé maternels et fœtaux. L’évaluation de la littérature sur l'utilisation maternelle de médicaments antiasthmatiques et le risque de malformations congénitales majeures a relevé plusieurs études sur l’innocuité des bêta2-agonistes inhalés à courte durée d’action (BACA) et des corticostéroïdes inhalés (CSI) pendant la grossesse, mais peu de données sur les bêta2-agonistes à longue durée d’action (BALA) ainsi que sur les thérapies combinées (BALA-CSI). Un programme de recherche en trois volets a été développé pour combler ces lacunes. Dans le premier volet, nous avons entrepris une revue systématique de la littérature sur l'impact de l'utilisation de BACA et de BALA pendant la grossesse sur le risque de différents problèmes périnataux. Vingt et une études originales ont été identifiées. Quatre études ont rapporté une augmentation significative du risque de malformations congénitales avec BACA, une étude a rapporté une augmentation significative du risque de malformations congénitales avec BALA et quatre études ont rapporté un risque significatif accru de malformations congénitales avec bêta2-agonistes (BACA et/ou BALA). Toutefois, aucun risque majeur n’a été trouvé pour les autres complications périnatales. Fait important, la plupart des études récupérées ont subi plusieurs limitations méthodologiques, y compris l'utilisation des femmes non-asthmatiques comme groupe de référence et la faible puissance statistique. De plus, les résultats qui en découlent doivent être interprétés avec prudence. Dans le deuxième volet, nous avons utilisé la base de données Québec Asthma and Pregnancy Database qui comprend toutes les grossesses de femmes asthmatiques et un échantillon aléatoire de femmes non-asthmatiques ayant accouchées entre 1990 et 2010 pour effectuer deux études. La première était une étude comparant la prévalence des malformations congénitales majeures entre les femmes enceintes asthmatiques traitées avec une combinaison de BALA-CSI et celles traitées avec une dose plus élevée de CSI en monothérapie. Dans une sous-cohorte, il y’avait 643 femmes qui utilisaient un BALA plus CSI à dose faible et 305 qui ont utilisé une dose moyenne de CSI ; l'autre sous-cohorte comprenait 198 utilisatrices de BALA plus CSI à dose moyenne et 156 utilisatrices de CSI à dose élevée. La prévalence de malformations majeures a été 6,9% et 7,2%, respectivement. Le risque de malformations congénitales majeures était similaire entre ces deux groupes de femmes avec un odds ratio ajusté (OR) de 1,1 (IC 95%: 0,6-1,9) pour les femmes souffrant d’asthme modéré et un OR ajusté de 1,2 (IC 95%: 0,5-2,7) pour les femmes souffrant d’asthme sévère. La seconde était une étude méthodologique visant à étudier l’impact de six différentes définitions opérationnelles de malformations congénitales qui varient selon la source des données et la méthode de classification sur l’estimation de la prévalence des malformations et de l'association entre l'asthme maternel et les malformations majeures. Sur 467,946 grossesses, 12,3% étaient de femmes enceintes souffrant d’asthme actif. Nous avons démontré que la source des données et la méthode de classification ont eu un impact considérable sur la prévalence des malformations congénitales majeures (augmentation entre 10,0% et 50,4%), alors qu’elles ont eu peu d’influence sur l’association entre l’asthme maternel et les malformations congénitales. Dans le troisième volet du programme de recherche, nous avons développé une procédure systématique pour la classification des médicaments utilisés au cours du premier trimestre de grossesse en agents tératogènes et potentiellement tératogènes dans un contexte de recherche. Nous avons développé une procédure systématique qui s’actualise facilement, avec des composantes objectives dans la plupart de ses processus. Nous avons établi une liste comprenant 91 médicaments tératogènes, et une autre liste comprenant 81 médicaments potentiellement tératogènes. Les résultats présentés dans cette thèse ont fourni des données importantes sur l’innocuité des traitements de l'asthme pendant la grossesse, aidant les cliniciens et les femmes enceintes à choisir un traitement pharmacologique sécuritaire pour maintenir l’asthme sous contrôle. De plus, les données présentées dans cette thèse sur la minimisation du biais d'indication, les définitions opérationnelles de malformations congénitales et l’identification des médicaments tératogènes pourront aisément être utilisées par les chercheurs en pharmacoépidémiologie, en tératologie et en épidémiologie périnatale. / Asthma is one of the most prevalent chronic diseases during pregnancy, affecting about 4% to 12% of pregnant women and shows an increasing prevalence over time. In the past decades, several studies have identified asthma as a risk factor for several poor fetal and maternal outcomes. A consensus exists on favoring the use of asthma medications during pregnancy to maintain asthma under control to prevent adverse maternal and fetal outcomes. An assessment of the published literature on maternal asthma medications and the risk of major congenital malformations revealed more data on the safety of short-acting beta2-agonists (SABA) and inhaled corticosteroids (ICS) during pregnancy compared to long-acting beta2-agonists (LABA), as well as a paucity of data on the fetal safety of combination therapies (e.g. LABA-ICS). A three-part research program was developed to fill this knowledge gap and answer other intriguing questions we faced, adding necessary evidence in this field. In the first part, we summarized the published evidence on the impact of maternal use of SABA and LABA during pregnancy and different perinatal outcomes in a comprehensive systematic review. Twenty-one original studies were identified. Four studies reported a significant increased risk of congenital malformations with SABA, one study reported a significant increased risk of congenital malformations with LABA and four studies reported a significant increased risk of congenital malformations with beta2-agonists (SABA and/or LABA). However, no major increased risk was found for the other perinatal outcomes. Importantly, most of the retrieved studies suffered several methodologic limitations, including using non-asthmatic women as the reference group and low statistical power. Moreover, the non-significant results reported should be interpreted with caution. In the second part, we used the Quebec Asthma and Pregnancy Database – which includes all pregnancies in asthmatic women and a random sample in nonasthmatic women between 1990 and 2010 – to conduct two studies. The first was a comparative safety study examining the prevalence of major congenital malformations in pregnant asthmatic women treated with a combination of LABA-ICS compared to those treated with a higher dose of ICS monotherapy. In one subcohort there were 643 women who used a LABA plus low-dose ICS and 305 women who used a medium-dose ICS; the other subcohort included 198 users of a LABA plus a medium dose ICS and 156 users of a high-dose ICS. The prevalence of major malformations was 6.9% and 7.2%, respectively. The risk of major malformations did not differ when a combination therapy was used among both moderate and severe asthmatic women (aOR: 1.1; 95% CI: 0.6–1.9 and aOR: 1.2; 95% CI: 0.5–2.7 respectively). The second was a methodological study aiming to compare the prevalence of major malformations using six different case ascertainment definitions that vary by the source of data and the classification method, as well as to evaluate the impact of these definitions on the association between maternal asthma and major malformations. From the 467,946 pregnancies, 12.3% were with active asthma. We demonstrated that the source of data and the classification method had a considerable impact on the prevalence of major malformations (increases between 10.0% and 50.4%), but only a small influence on the measure of association. In the third part of the research program, we aimed at constructing a systematic procedure for the classification of proven and potential teratogenic medications during the first trimester of pregnancy to be used for research. We structured a procedure that is both systematic and updatable, with objective components in most of its processes. We identified a substantial list of teratogenic medications, including 91 medications, and an extensive list of potentially teratogenic medications, including 81 medications. The results presented in the current thesis provided essential evidence on the safety of asthma treatments during pregnancy, helping clinicians and mothers to choose the optimal therapeutic regimen to keep asthma under control. The added knowledge on indication bias minimization, congenital malformations ascertainment and teratogenic medications are directly transferable to researchers in pharmacoepidemiology, teratology and other related research fields.

L’utilisation continue de corticostéroïdes inhalés est reconnue pour réduire le nombre d’hospitalisations, la morbidité ainsi que les décès liés à l’asthme. Cependant, l’observance à cette médication chez les enfants asthmatiques demeure sous-optimale. Objectif : L’objectif général de ce mémoire de maîtrise est d’identifier les déterminants de l’observance aux corticostéroïdes inhalés durant les 28 jours suivant une visite médicale d’urgence en raison d’une une exacerbation d’asthme. Méthodologie : Il s’agit d’une analyse de données secondaires provenant d’un essai randomisé conduit auprès de patients se présentant dans un département d’urgence pour une exacerbation d’asthme. L’utilisation de corticostéroïdes inhalés au cours des 28 jours suivant la visite à l’urgence a été mesurée à l’aide de compteurs de doses électroniques. Résultats : Deux cent onze enfants ont été inclus dans les analyses et 76,8% étaient âgés de moins de 7 ans. L’observance moyenne au cours des 28 jours suivant la visite à l’urgence était de 62% (±29%). Les déterminants associés à une meilleure observance étaient une durée de traitement prescrite plus courte, une scolarité maternelle universitaire, une plus grande consommation de médication de soulagement rapide, une crise d’asthme plus sévère, un plus jeune âge de l’enfant et être Caucasien. Conclusion : Cette étude se distingue par le fait qu’elle inclut une large proportion d’enfants d’âge préscolaire, une population d’asthmatiques sous-représentée dans la littérature médicale malgré sa morbidité élevée. Une prescription de corticostéroïdes inhalés de courte durée s’est avérée être le meilleur prédicteur d’une bonne observance et témoigne d’une pratique en milieu hospitalier qui va à l’encontre des lignes directrices en matière de gestion de l’asthme. / Inhaled corticosteroids are recognized to prevent asthma related hospitalizations, morbidity and mortality. However, inhaled corticosteroids adherence among children with asthma remains suboptimal. Objective: This master’s thesis aimed to identify predictors of inhaled corticosteroids adherence during the 28 days following an emergency department visit. Methods: This study is a secondary analysis of data collected during a randomized control trial conducted among children presenting at an emergency department for an acute asthma exacerbation. Inhaled corticosteroids use was electronically monitored during the 28 days following the hospital discharge. Results: Two hundred and eleven children were included in the analyses and 76.8% were aged less than 7 years old. Mean adherence over the 28 days observation period was 62% (±29%). Predictors of a better adherence were: shorter prescribed duration of treatment, maternal university degree, more frequent use of rescue medication, more severe index exacerbation, younger age and Caucasian ethnicity. Conclusion: This study distinguishes itself by including a large proportion of preschool aged children, an especially vulnerable population of patients with asthma that is understudied despite its high morbidity. A short duration of treatment prescribed was the strongest predictor of inhaled corticosteroids adherence. This result highlights a medical practice that is contrary to guidelines on asthma management.