Alkenes can undergo a variety of chemical reactions to form more complex molecules with a range of functional groups. This makes them useful starting materials for synthesizing a wide range of organic compounds. Chapter I provided an overview of the development history of alkenyl C−H bond activation. The early reactions of C−H compounds with metal complexes, as well as stoichiometric activation of the transition metal-activated C–H bond, were discussed. Then the first successful and efficient organometallic-catalyzed transformations of a C−H bond, the first transition metal-catalyzed vinylic C–H functionalization, and the first transition metal-catalyzed olefinic C–H functionalization under mild conditions were demonstrated. Finally, enantioselective vinylic C–H functionalization was discussed. In Chapter II, a method for enantioselective vinylic C(sp2)−H bond activation using a Ru(II) catalyst and a chiral transient directing group was developed. Chiral amine was also utilized to control the Z/E stereoselectivity. The method demonstrated a broad substrate scope with good yield, high Z/E ratio stereoselectivity, and excellent enantioselectivity. Its synthetic utility was demonstrated by the synthesis of key structural motifs of particularly useful natural products and pharmaceutical compounds. Additionally, a rare vinylic C−H bond activated ruthenic complex was isolated and determined by single-crystal X-ray diffraction. The methodology suggested in this work is expected to facilitate the further development of asymmetric vinylic C−H functionalization reactions. In Chapter III, a practical and efficient methodology for Ru(II)-catalyzed enantioselective alkenyl C–H bond functionalization of indole-substituted acrylaldehyde derivatives via the chiral transient directing group (CTDG) strategy to obtain optically active pyrrolo[1,2-a]indole derivatives was suggested. The methodology resulted in a series of optically active products with good yields (up to 80%), good stereoselectivity (up to 25.0:1 Z/E), and excellent enantioselectivity (up to 95% ee). Furthermore, synthetic transformations were explored. Chapter IV presented the first demonstration of a sequentially composed catalytic substitution reaction of alkenes for building multi-amido methylated derivatives while reserving the π- components. The process involved a simple Fe (III)-catalyst and bisamidomethane reagent, which directly and selectively transformed α-substituted styrenes into several biologically and pharmaceutically relevant N-heterocycles through tandem processes.

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This thesis describes the development of nitro-Mannich/hydroamination cascade reactions for the synthesis of N-heterocycles, which are important motifs found in a variety of biologically active natural products and pharmaceuticals, such as atorvastatin (Lipitor®). Chapter 2 outlines the development of an efficient synthesis of 2,5-disubstituted pyrroles using a nitro-Mannich/hydroamination cascade. Starting from easily prepared N-protected imines and nitroalkyne substrates, a compatible combination of KOtBu (10 mol%) and AuCl3 (5 mol%) was used to afford the desired pyrrole products, after an alkene isomerisation/HNO2 elimination reaction sequence. Chapter 3 describes the extension of this methodology to the diastereo- and enantioselective synthesis of 1,2,3,4-tetrahydropyridine derivatives using a nitroalkyne substrate with an extended carbon chain. The sequential addition of a bifunctional Brønsted base/H-bond donor organocatalyst and a gold complex was found to facilitate the desired cascade reaction affording substituted 1,2,3,4-tetrahydropyridine products. We then established that highly substituted pyrrolidine compounds could be prepared by replacing the nitroalkyne substrate with a nitroallene substrate (Chapter 4). The combination of KOtBu (5 mol%) and a gold catalyst derived from Au(PPh3)Cl (10 mol%) and AgSbF6 (20 mol%) was found to give an efficient diastereoselective synthesis of pyrrolidine derivatives after an additional nitro group epimerisation step. In addition, the nitro-Mannich/hydroamination cascade using nitroallene substrates was developed into an enantioselective variant using the previously employed bifunctional Brønsted base/H-bond donor organocatalyst. This afforded enantioenriched pyrrolidine derivatives.

Le 1,1'-bi-2-naphtol ou Binol, présentant une chiralité axiale, est un ligand très utilisé en catalyse asymétrique. Au cours des vingt dernières années, le Binol a servi de synthon à l’élaboration de très nombreux ligands permettant la catalyse asymétrique de tous types de réactions, allant de l’hydrogénation, à l’alkylation, en passant par diverses réactions péricycliques. Le grand intérêt pour ce ligand vient de sa versatilité et des nombreuses possibilités de fonctionnalisation qu’il offre, permettant d’altérer ses propriétés catalytiques à volonté, aussi bien en modifiant son caractère électronique, qu’en introduisant des facteurs stériques autour du site catalytique. Parallèlement aux développements de la catalyse par des dérivés de Binol, le domaine des liquides ioniques a connu un intérêt croissant ces dernières années. Les liquides ioniques, sels dont le point de fusion est inférieur à 100°C, cumulent de nombreuses qualités convoitées : faible pression de vapeur, stabilité thermique et chimique et fort pouvoir de solvatation. Dû à ces propriétés, les liquides ioniques ont principalement été étudiés dans l’optique de développer une gamme de solvants recyclables. Alors que les propriétés des liquides ioniques sont facilement modulables en fonction de l’anion et du cation choisi, le concept de liquide ionique à tâche spécifique va plus loin et propose d’introduire directement, sur le cation ou l’anion, un groupement conférant une propriété particulière. En suivant cette approche, plusieurs ligands ioniques ont été rapportés, par simple couplage d’un cation organique à un ligand déjà connu. Étonnamment, le Binol a fait l’objet de très peu de travaux pour l’élaboration de ligands ioniques. Dans cette thèse, nous proposons l’étude d’une famille de composés de type Binol-imidazolium dont les unités Binol et imidazolium sont séparées par un espaceur méthylène. Différents homologues ont été synthétisés en variant le nombre d’unités imidazolium et leur position sur le noyau Binol, la longueur de la chaîne alkyle portée par les unités imidazolium et la nature du contre-anion. Après une étude des propriétés thermiques de ces composés, l’utilisation des Binol-imidazoliums en tant que ligands dans une réaction asymétrique d’éthylation d’aldéhydes aromatique a été étudiée en milieu liquide ionique. La réaction a été conduite en solvant liquide ionique dans le but de recycler aussi bien le ligand Binol-imidazolium que le solvant, en fin de réaction. Cette étude nous a permis de démontrer que la sélectivité de ces ligands ioniques dépend grandement de leur structure. En effet, seuls les Binols fonctionnalisés en positions 6 et 6’ permettent une sélectivité de la réaction d’éthylation. Alors que les dérivés de Binol fonctionnalisés en positions 3 et 3’ ne permettent pas une catalyse énantiosélective, il a déjà été rapporté que ces composés avaient la capacité de complexer des anions. D’autre part, il a déjà été rapporté par notre groupe, que les composés comportant des unités imidazolium pouvaient permettre le transport d’anions à travers des bicouches lipidiques en fonction de leur amphiphilie. Ceci nous a amenés à la deuxième partie de cette thèse qui porte sur les propriétés ionophores des Binols fonctionnalisés en positions 3 et 3’ par des unités imidazoliums. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’étude de la relation structure-activité et au mécanisme de transport de ces composés. Le transport d’anions étant un processus clé dans la biologie cellulaire, l’activité biologique des composés présentant une activité ionophore dans des systèmes modèles (liposomes) a été étudiée par la suite. L’activité antibactérienne des nos composés a été testée sur quatre souches de bactéries. Il s’est avéré que les composés Binol-imidazolium sont actifs uniquement sur les bactéries Gram positives. Finalement, la cytotoxicité des composés présentant une activité antibactérienne a été étudiée sur des cellules humaines. / 1,1'-Bi-2-naphthol or Binol, having an axial chirality, is a widely used ligand in asymmetric catalysis. Over the last twenty years, Binol was used as a synthon for the synthesis of numerous ligands for the asymmetric catalysis of various reactions including hydrogenation, alkylation and various pericyclic reactions. The interest in this ligand comes from its versatility and possibilities to modify its electronic character and to introduce steric bulk around the catalytic site. Paralleling interest in the study of Binol derivatives as ligands for asymmetric catalysis has been a growth in research on ionic liquids. Ionic liquids are salts with melting points below 100°C. They combine many interesting properties, such as low vapor pressure, thermal and chemical stability and high solvation power. Due to these properties, ionic liquids have been investigated to develop a range of recyclable solvents. Recently, the concept of task-specific ionic liquids has emerged in which the properties of the ionic liquids are tuned by selecting different cations and anions, to accomplish specific applications. Following this approach, several ionic ligands have been made by coupling known ligands to an ionic liquid cation. Rarely, Binol has been used for this purpose. In this thesis, we study a family of Binol-imidazolium type compounds, in which Binol and imidazolium units are linked by a methylene spacer. Several analogs were synthesized by varying the number of imidazolium units and their position on the Binol moiety, the alkyl chain length on the imidazolium units and the counter-anion. After a study of the thermal properties, the use of Binol-imidazoliums as ligands was described in the asymmetric ethylation of aromatic aldehydes. The reaction was conducted in ionic liquid solvent and both Binol-imidazolium ligand and the solvent were recycled at the end of the reaction. This study demonstrates that the selectivity of these ligands greatly depends on their structure. Indeed, only Binol analogs functionalized at the 6 and 6’ positions were selectivite. Although Binol derivatives functionalized at the 3 and 3' positions did not serve as enantioselective catalysts, they were able to complex anions. Furthermore, it has already been reported by our group, that imidazolium compounds can transport anions across lipid bilayers depending on their amphiphilicity. In the second part of this thesis, we cover the ionophoric properties of Binol derivatives functionalized at the 3 and 3' positions by imidazolium moieties. First, a study will be presented of their structure-property relationships in the transport through liposomes. Thereafter, the transport mechanism will be discussed. Finally, the biological activity of our compounds with ionophore activity was studied, because the anion transport is a key process in cell biology. Their antibacterial activity was tested on four strains of bacteria. Binol-imidazolium compounds exhibited activity on Gram positive bacteria. Their cytotoxicity was also studied on human cells.

La mission centrale de la chimie verte est d'inventer de nouveaux procédés non polluants pour remplacer les technologies peu favorables à l'environnement. L'emploi de métaux de transition relativement non toxiques en quantités catalytiques associés à des ligands chiraux a permis de réaliser une avancée dans le domaine de la synthèse asymétrique. Dans ce travail, nous avons mis en évidence la possibilité de l'utilisation du peroxyde d'hydrogène, un oxydant vert et économique, en association avec des métalloporphyrines hydrosolubles (Fe, Mn) pour effectuer des réactions d'oxydation asymétrique (sulfoxydation, époxydation et hydroxylation). Ces systèmes représentatifs d'un modèle de l'effet « shunt » des enzymes monooxygénases dérivées de la famille cytochrome P450 sont très efficaces. Ils conduisent dans certains cas à des excès énantiomériques élevés (82%). D'autre part, nous avons développé les réactions de transfert de carbènes dans l'eau (insertion N-H et cyclopropanation asymétrique) catalysées par des porphyrines de fer. L'utilisation du fer comme métal a permis de surmonter plusieurs limites souvent rencontrées avec d'autres métaux (Ru, Rh) lors des réactions de transfert de carbènes dans l'eau. Comme application de la réaction d'insertion N-H, nous avons réalisé la bio-conjugaison régiosélective de l'insuline avec une conversion très élevée (90%). / The goal of green chemistry is to promote the research and the development of innovative chemical technologies in order to reduce the contamination of environment. Significant progress in this field has been made by using relatively non toxic transition metal and chiral ligands to catalyze enantioselective transformations. In this work, we have reported the combination of hydrogen peroxide as environmentally benign and atom-economically oxidant with water-soluble metalloporphyrins (Fe, Mn) for the asymmetric oxidation of sulfides, alkenes and C-H bonds. These catalytic systems widely studied as models of cytochrome P450, gave high enantiomeric excesses (ee up to 82%). In the other hand, we have developed carbene transfer reactions in water as « green » solvent catalyzed by water soluble iron porphyrins. This metal (Fe) has been found to overcome many limitations related to the use of other metals (Ru, Rh) in aqueous media. As an application of N-H insertion reaction, the regioselective bio-conjugation of insulin has been demonstrated with high conversion (90%).

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A series of chiral phosphinoferrocene amides was prepared by the condensation either of 1'- (diphenylphosphino)ferrocene-1-carboxylic acid (Hdpf) or its planar-chiral 1,2-isomers and amino acid methyl esters in the presence of peptide coupling agents. The resulting phosphinoamides were tested as ligands in Cu-catalyzed asymmetric conjugate additions of diethylzinc to chalcones and in Pd-mediated asymmetric allylic substitution reactions of 1,3- diphenylallyl acetate with the respective nucleophile (alkylation, amination and etherification). The catalytic tests were focused on an optimization of the reaction parameters (solvent, temperature, base, metal/ligand ratio) and on survey of various substrates. Compounds based on Hdpf proved to be better ligands in both catalytic reactions than their planar chiral analogues. In order to rationalize the influence of the ligand structure on the reaction course and also to interpret the catalytic results, several model complexes were prepared and structurally characterized. Other three series of non-chiral complexes were prepared from the corresponding (η6 - arene)ruthenium(II) precursor and Hdpf-glycine conjugates; the neutral complexes of the type [(arene)RuCl2(Hdpf-Gly(R)-κP)] (arene = benzene, p-cymene, hexamethyl-benzene; R = OMe, NH2, OH) as well as two...

De nouveaux β-aminoalcools chiraux ont été synthétisés en 3 à 4 étapes avec de bons rendements globaux (19-42%). Ils ont été testés en tant que ligands dans la réaction de réduction de cétones aromatiques par transfert d’hydrogène. Des excès énantiomériques jusqu’à 91% ont été obtenus avec de bonnes conversions jusqu’à 99%. La réduction asymétrique de cétones aromatique par le borane a été également étudiée. Ces β-aminoalcools se sont montrés actifs mais pas très énantiosélectifs. Ces composés ont également été utilisés en tant que ligands dans la réaction d’addition du diéthylzinc sur des aldéhydes aromatique conduisant aux produits désirés avec de bons rendements (jusqu’à 98%) et de bonnes énantiosélectivités (jusqu’à 80%). En revanche, la réaction d’addition d’autres organométalliques (l’organozincique, le silane, l’étain et le nickel) sur aldéhydes montre de faible énantiosélectivité dans la plupart de cas.Dans la dernière partie de ce travail, un des β-aminoalcools synthétisés a été évalué dans la réaction de cyanation catalytique énantiosélective d’aldimines. Malgré des bonnes conversions obtenues, des faible énantiosélectivités ont été observées. / Chiral β-aminoalcohol compounds were prepared in 3 or 4 steps from isosorbide in good overall yields (19-42%). These compounds were used as ligands in the asymmetric transfer hydrogenation of aromatic ketones giving good enantioselectivities (up to 91% ee) and excellent conversions (up to 99%). The asymmetric reduction of aromatic ketones by borane complexes using these aminoalcohols was also evaluated. Good catalytic activity but low enantioselectivity were observed. Asymmetric addition of diethylzinc to aromatic aldehydes using these β-aminoalcohols was also studied leading to desired products in good yields (up to 98%) and good enantioselectivities (up to 80%). However, no asymmetric induction was observed when using other organometallics (organozinc, silane, nickel, tin).The last part of this work consisted in evaluating one of these β-aminoalcohols in the Titanium-catalyzed asymmetric cyanation of aldimines. Despite good conversions, low enantioselectivities were observed.

Ce travail de thèse est dédié au développement des deux familles de complexes chiraux binaphtolates de terres rares et leur application en catalyse asymétrique dans les réactions d’addition de Michael, de Henry, de Strecker et d’hydroalkoxylation. La préparation d’une nouvelle famille de complexes chiraux bisbinaphtolates de terres rares a été optimisée. Ces nouveaux complexes ont été entièrement caractérisés grâce à des analyses RMN, IR, de spectroscopie de masse et des études de DRX de monocristaux isolés. Après une étude de stabilité, nous avons pu montrer que ces nouveaux complexes de terres rares peuvent être pesés à l’air libre et utilisés dans des réactions asymétriques sans dégazage des réactifs ni des solvants. Les comportements catalytiques de ces nouveaux complexes hétérobimétalliques ont été étudiés en détail dans des réactions énantiosélectives de Henry, de Strecker et d’addition de Michael. Une température d’isoinversion et un effet non linéaire ont notamment été mis en évidence dans la réaction d’addition de Michael de malonates sur des énones conduisant à des produits énantioenrichis avec des excès énantiomériques allant jusqu’à 83%. Une seconde famille de complexes monobinaphtolate monoalkyl de terres rares a été synthétisée et complètement caractérisée. Une structure DRX de ce type de complexe a pu être obtenue pour la première fois. Ces complexes ont été évalués dans des réactions de Strecker et d’hydroalkoxylation. Concernant cette dernière, la sélectivité a tout d’abord été étudiée avec ces complexes dans le cas des allènes et un mécanisme a pu être proposé. D’autre part, les premiers exemples d’hydroalkoxylation asymétrique d’alcènes, catalysés par ces complexes monobinaphtolate monoalkyl de terres rares, ont pu être décrits. / This thesis is mainly devoted to the development of two families of rare earths chiral binaphtolate complex and their application in asymmetric catalysis such as Michael addition, Henry reaction, Strecker reaction and hydroalkoxylation reaction. At first, the preparation of a new family of rare earth bisbinaphtolate complexes has been optimized with complete characterizations including NMR, IR, mass spectroscopy and XRD studies on isolated single crystals. These new rare earths complexes are relative stable which can be used under air condition. The catalytic behavior of these new heterobimetallic complexes have been studied in detail: an isoinversion temperature was determined and the nonlinear effect was observed for asymmetric Michael additions of malonates on enones wich lead products with enantiomeric excess up to 83%. Secondly, a family of rare earth monobinaphtolate monoalkyl complexs has been synthesized and characterized. The first XRD structure of this family of complex was obtained. Steric substitutions of binaphtolate ligands on position 3,3’ have been proven to be essential for the formation of these complex. The selectivity of reaction of hydroalkoxylation of allene was studied with a proposed mechanism. First examples of asymmetric hydroalkoxylation of alkene catalyzed by rare earth complexes have been achieved by our rare earth monoalkyl monobinaphtolate complex.