A oxidação dos ácidos gordos é uma via metabólica fundamental para a manutenção da homeostasia energética. É especialmente relevante durante o jejum, mas também fornece a energia suplementar necessária para situações extenuantes, tais como o exercício prolongado, a exposição a temperaturas extremas, febre, doença e até stress emocional. Os ácidos gordos de cadeia longa (AGCL) são os ácidos gordos mais abundantes quer na nossa dieta, quer armazenados no tecido adiposo e, por isso, o seu metabolismo é de importância central. A oxidação dos ácidos gordos, incluindo os AGCL, ocorre principalmente na mitocôndria. Embora os ácidos gordos de cadeia curta e média consigam difundir-se livremente do citoplasma para as mitocôndrias, os AGCL necessitam de utilizar um sistema de transporte. Conhecido como a lançadeira da carnitina, este sistema é composto por três enzimas: as palmitoiltransférases I e II carnitina (CPT I e II) e a translocase da carnitina e acilcarnitina (CACT). Mutações patogénicas nos genes que codificam estas enzimas resultam num comprometimento do transporte e oxidação dos AGCL e, consequentemente, num distúrbio da homeostasia energética. Entre as doenças da oxidação dos AGCL, a deficiência da CPT II é o defeito hereditário mais comum. Os sinais e sintomas podem manifestar-se algumas horas após o nascimento, ou podem surgir apenas na idade adulta, com grandes variações na gravidade clínica entre os doentes. As três apresentações clínicas são a neonatal letal, a infantil hepatocardiomuscular grave e a forma miopática. Enquanto as duas primeiras formas apresentam atingimento sistémico grave, caracterizado por insuficiência hepática com hipoglicemia hipocetótica, cardiomiopatia, convulsões e morte precoce, o terceiro fenótipo é caracterizado por dor e fraqueza muscular induzidas pelo exercício, por vezes associadas a mioglobinúria. Classicamente, a abordagem nesta doença baseia-se na implementação de uma dieta rica em glícidos/pobre em lípidos, suplementada com triglicerídeos de cadeia média e carnitina, bem como a evicção do jejum e/ou exercício. O objetivo desta revisão é contextualizar as recomendações propostas na abordagem terapêutica clássica da deficiência de CPTII, descrever novos tratamentos que estejam a ser atualmente propostos e implementados e explorar futuras possibilidades de pesquisa para o tratamento desta doença. / Fatty acid oxidation is a major metabolic pathway for maintaining energy homeostasis. It is especially important during fasting, but also supports the extra energy required in strenuous conditions such as prolonged exercise, exposure to extreme temperatures, fever, illness, and even emotional stress. Long-chain fatty acids (LCFA) are the most abundant fatty acids in the human diet and in body stores and so their metabolism is of critical importance. Oxidation of fatty acids, including LCFA, takes place predominantly in the mitochondria. While short and medium-chain fatty acids can freely diffuse from the cytoplasm into the mitochondria, LCFA need a transport system. Known as the carnitine shuttle, it is comprised of three enzymes: carnitine palmitoyltransferase I and II (CPT I and II), and carnitine acylcarnitine translocase (CACT). Pathogenic mutations in the genes encoding for these enzymes result in an impaired LCFA transportation and so in a LCFA oxidation disorder in which the energy homeostasis is compromised. Among the rare LCFA oxidation defects, CPT II deficiency is the most common inherited disorder. Signs and symptoms can manifest as early as a few hours after birth, but may also only appear during adulthood, with a great variation in clinical severity between patients. The three clinical presentations are lethal neonatal form, severe infantile hepatocardiomuscular form, and myopathic form. While the first two are severe multisystemic diseases characterized by liver failure with hypoketotic hypoglycemia, cardiomyopathy, seizures, and early death, the latter is characterized by exercise-induced muscle pain and weakness, sometimes associated with myoglobinuria. Classically, management of this disorder is based upon a high-carbohydrate/low-fat regimen, supplemented with medium-chain triglycerides (MCT) and carnitine, as well as avoidance of fasting and/or exercise. The aim of this review is to contextualize the rationale behind the classic treatment for CPTII deficiency, to bring focus on new treatments currently being proposed and implemented, and to explore future research possibilities for treatment of this disease.

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Introdução: A hipertensão pulmonar (PH) é uma condição progressiva que afeta a vasculatura pulmonar, mas cujo principal fator de prognóstico é a função ventricular direita. É definida como uma elevação da pressão média da artéria pulmonar acima de 20 mmHg em repouso. A PH grupo 1 - hipertensão arterial pulmonar (PAH) - é um tipo de PH que beneficia primariamente de tratamento dirigido. Vários modelos de ratinho e rato são usados na investigação da PAH, mas a translação para ensaios clínicos geralmente falha. Recentemente, cada vez mais estudos têm usado também o modelo de ligação da artéria pulmonar (PAB) - um modelo de disfunção/insuficiência ventricular direita sem PH. Esta revisão visa descrever os principais achados de estudos que testam intervenções em modelos de PH e PAB, simultaneamente. Métodos: os artigos foram pesquisados nas seguintes bases de dados: Scopus, Web of Science e Pubmed, sem restrições de tempo ou linguagem. Os critérios de inclusão consistiram em intervenções farmacológicas com intuito terapêutico testadas num grupo de animais PAB e, pelo menos, num modelo de PH. Critérios de exclusão foram intervenções agudas; modelos genéticos e estudos sem dados para os grupos PAB e, pelo menos, outro modelo de PH. Resultados: vários fármacos melhoraram tanto a hemodinâmica pulmonar em modelos de PH como atenuaram a disfunção e hipertrofia do ventrículo direito resultante de PAB, em ratinhos e ratos. De uma forma geral, os modelos de PH e PAB concordaram na maioria dos resultados (concordância de 73,1%) para fármacos que não antagonistas dos recetores da endotelina e inibidores da fosfodiesterase 5. A pressão sistólica no ventrículo direito (RVSP) foi o parâmetro com mais discordâncias entre os dois tipos de modelos. Apenas o dicloroacetato melhorou a RVSP em animais sujeitos a PAB, enquanto 14 em 19 fármacos reduziram a RVSP em modelos de PAH. Os resultados da fibrose do ventrículo direito, pelo contrário, foram no mesmo sentido com todos os 12 fármacos. O macitentan, sildenafil e tadalafil melhoraram a maioria dos parâmetros avaliados em modelos de PAH, mas quase nenhum em modelos de PAB: o macitentan foi a exceção, melhorando dois - o índice de Fulton e a TAPSE. A dapaglifozina foi o único fármaco que não mostrou melhorias em nenhum dos parâmetros selecionados. Conclusão: esta revisão mostrou que vários fármacos em investigação para PAH exercem cardioproteção em modelos animais - pelo que têm potencial para também a exercerem em seres humanos - tal como oferecem benefícios na hemodinâmica e remodelagem da circulação pulmonar. Contudo, os resultados de estudos isolados devem ser interpretados com cuidado, já que pequenas diferenças na metodologia podem resultar em importantes diferenças nos resultados. Desta forma, para melhorar o potencial de translação de fármacos nesta área, os investigadores deverão testá-los em vários modelos, incluindo PAB, e otimizar a indução dos modelos para que estes se assemelhem com a doença humana. / Introduction : Pulmonary hypertension (PH) is a progressive condition that affects pulmonary vessels, but its main prognostic factor is right ventricle (RV) function. It is defined as an elevation of mean pulmonary arterial pressure above 20 mmHg at rest. PH group 1 - pulmonary arterial hypertension (PAH) - is a type of disease that primarily benefits from targeted treatment. Many mice/rat models are used for research in PAH, but results fail to translate in clinical trials. Recently, more and more studies are also using pulmonary arterial banding (PAB) - a model of RV disfunction/failure without PH. This review aims to summarize studies that test interventions on PAB and other PH models concomitantly. Methods: articles were searched in Scopus, Web of Science and PubMed, without time or language limitation. Inclusion criteria consisted of pharmacological therapeutical interventions, tested on a PAB and in a PAH animal model. Exclusion criteria were acute interventions, genetic models, and studies without data for PAB group and, at least, one other PH model. Results: multiple tested drugs both improved pulmonary vascular haemodynamics on PH models and ameliorated RV structure and function after PAB, in rats and mice. PH models and PAB frequently exhibited similar results (73,1% concordance) with drugs other than ERA and PDE5i. RV systolic pressure (RVSP) accounted for most differences between PH models and PAB. Only dichloroacetate improved it in PAB animals, whereas 14 out of 19 drugs/combination of drugs improved RVSP in PH models. Results on RV fibrosis, on the other hand, all agreed (12 drugs). Macitentan, sildenafil and tadalafil improved most parameters in PH models, but almost none in PAB animals: only macitentan ameliorated two - Fulton index and TAPSE. Dapagliflozin was the only drug that improved no parameters. Conclusion: this review showed that many drugs currently under research for PAH have a cardioprotective effect on animals that may translate to humans, as well as pulmonary vascular hemodynamics and remodelling benefits. However, results of isolated studies should be interpreted with caution, as small differences in the methodology can lead to noticeable changes in the results. To improve the translational potential of drugs in this field, researchers should test them in multiple models, including PAB, while optimizing induction methods for human disease translation.

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