La necesidad del análisis de supervivencia aparece cuando necesitamos estudiar las propiedades estadísticas de una variable que describe el tiempo hasta que ocurre un evento único. En algunas ocasiones, podemos observar que el evento de interés ocurre repetidamente en un mismo individuo, como puede ser el caso de un paciente diagnosticado de cáncer que recae a lo largo del tiempo o cuando una persona es reingresada repetidas veces en un hospital. En este caso hablamos de análisis de supervivencia con eventos recurrentes. La naturaleza recurrente de los eventos hace necesario el uso de otras técnicas distintas a aquellas que utilizamos cuando analizamos tiempos de supervivencia para un evento único. En esta tesis, tratamos este tipo de análisis principalmente motivados por dos estudios en investigación en cáncer que fueron creados especialmente para este trabajo. Uno de ellos hace referencia a un estudio sobre readmisiones hospitalarias en pacientes diagnosticados con cáncer colorectal, mientras que el otro hace referencia a pacientes diagnosticados con linfomas no Hodgkinianos. Este último estudio es especialmente relevante ya que incluimos información sobre el efecto del tratamiento después de las recaídas y algunos autores han mostrado la necesidad de desarrollar un modelo específico para pacientes que presentan este tipo de enfermedades. Nuestra contribución al análisis univariante es proponer un método para construir intervalos de confianza para la mediana de supervivencia en el caso de eventos recurrentes. Para ello, hemos utilizado dos aproximaciones. Una de ellas se basa en las varianzas asintóticas derivadas de dos estimadores existentes de la función de supervivencia, mientras que el otro utiliza técnicas de remuestreo. Esta última aproximación es útil ya que uno de los estimadores utilizados todavía no tiene una forma cerrada para su varianza. La nueva contribución de este trabajo es el estudio de cómo hacer remuestreo en la presencia de datos con eventos recurrentes que aparecen de un esquema conocido como --sum-quota accrual" y la informatividad del mecanismo de censura por la derecha que presentan este tipo de datos. Demostramos la convergencia d bil y los intervalos de confianza asintóticos se construyen utilizando dicho resultado. Por otro lado, el análisis multivariante trata el problema de cómo incorporar más de una covariable en el análisis. En problemas con eventos recurrentes, también necesitamos tener en cuenta que además de las covariables, la hetereogeneidad, el número de ocurrencias, o especialmente, el efecto de las intervenciones después de las reocurrencias puede modificar la probabilidad de observar un nuevo evento en un paciente. Este último punto es muy importante ya que todavía no se ha tenido en cuenta en estudios biomédicos. Para tratar este problema, hemos basado nuestro trabajo en un nuevo modelo para eventos recurrentes propuesto por Peña y Hollander, 2004. Nuestra contribución a este punto es la adaptación de las recaídas en cáncer utilizando este modelo en el que el efecto de las intervenciones se representa mediante un proceso llamado --edad efectiva' que actúa sobre la función de riesgo basal. Hemos llamado a este modelo modelo dinámico de cáncer (--dynamic cancer model'). También tratamos el problema de la estimación de parámetros de la clase general de modelos para eventos recurrentes propuesta por Peña y Hollander donde el modelo dinámico de cáncer se puede ver como un caso especial de este modelo general. Hemos desarrollado dos aproximaciones. La primera se basa en inferencia semiparamétrica, donde la función de riesgo basal se especifica de forma no paramétrica y usamos el algoritmo EM. La segunda es una aproximación basada en verosimilitud penalizada donde adoptamos dos estrategias diferentes. Una de ellas se basa en penalizar la verosimilitud parcial donde la penalización recae en los coeficientes de regresión. La segunda penaliza la verosimilitud completa y da una estimación no paramétrica de la función de riesgo basal utilizando un estimador continuo. La solución se aproxima utilizando splines. La principal ventaja de este método es que podemos obtener fácilmente una estimación suave de la función de riesgo así como una estimación de la varianza de la varianza de la fragilidad, mientras que con las otras aproximaciones esto no es posible. Además este último método presenta un coste computacional bastante más bajo que los otros. Los resultados obtenidos con datos reales, indican que la flexibilidad de este modelo es una garantía para analizar datos de pacientes que recaen a lo largo del tiempo y que son intervenidos después de las recaídas tumorales.El aspecto computacional es otra de las contribuciones importantes de esta tesis al campo de los eventos recurrentes. Hemos desarrollado tres paquete de R llamados survrec, gcmrec y frailtypack que están accesibles en CRAN, http://www.r-project.org/. Estos paquetes permiten al usuario calcular la mediana de supervivencia y sus intervalos de confianza, estimar los par metros del modelo de Peña y Hollander (en particular el modelo dinámico de cáncer) utilizando el algoritmo EM y la verosimilitud penalizada, respectivamente. / Survival analysis arises when we are interested in studying statistical properties of a variable which describes the time to a single event. In some situations, we may observe that the event of interest occurs repeatedly in the same individual, such as when a patient diagnosed with cancer tends to relapse over time or when a person is repeatedly readmitted in a hospital. In this case we speak about survival analysis with recurrent events. Recurrent nature of events makes necessary to use other techniques from those used when we analyze survival times from one single event. In this dissertation we deal with this type of analysis mainly motivatedby two studies on cancer research that were created specially for this research. One of them belongs to a study on hospital readmissions in patients diagnosed with colorectal cancer, while the other one deals with patients diagnosed with non-Hodgkin's lymphoma. This last study is mainly relevant since we include information about the effect of treatment after relapses and some authors have stated the needed of developing a specific model for relapsing patients in cancer settings.Our first contribution to univariate analysis is to propose a method to construct confidence intervals for the median survival time in the case of recurrent event settings. Two different approaches are developed. One of them is based on asymptotic variances derived from two existing estimators of survival function, while the other one uses bootstrap techniques. This last approach is useful since one of the estimators used, does not have any closed form for its variance yet. The new contribution to this work is the examination of the question of how to do bootstrapping in the presence of recurrent event data arising from a sum-quota accrual scheme and informativeness of right censoring mechanism. Weak convergence is proved and asymptotic confidence intervals are built to according this result. On the other hand, multivariate analysis addresses the problem of how incorporate more than one covariate in the analysis. In recurrent event settings, we also need to take into account that apart from covariates, the heterogeneity, the number of occurrences or specially, the effect of interventions after re occurrences may modify the probability of observing a new event in a patient. This last point is a very important one since it has not been taken into consideration in biomedical studies yet. To address this problem, we base our work on a new model for recurrent events proposed by Peña and Hollander. Our contribution to this topic is to accommodate the situation of cancer relapses to this model model in which the effect of interventions is represented by an effective age process acting on the baseline hazard function. We call this model dynamic cancer model.We also address the problem of estimating parameters of the general class of models for recurrent events proposed by Peña and Hollander, 2004, where the dynamic cancer model may be seen as a special case of this general model. Two general approaches are developed. First approach is based on semiparametric inference, where a baseline hazard function is nonparametrically specified and uses the EM algorithm. The second one is a penalized likelihood approach where two different strategies are adopted. One of them is based on penalizing the partial likelihood where the penalization bears on a regression coefficient. The second penalized approach penalized full likelihood, and it gives a non parametric estimation of the baseline hazard function using a continuous estimator. The solution is then approximated using splines. The main advantage of this method is that we caneasily obtain smooth estimates of the hazard function and an estimation of the variance of frailty variance, while in the other approaches this is not possible. In addition, this last approach has a quite less computational cost than the other ones. The results obtained using dynamic cancer model in real data sets, indicate that the flexibility of this method provides a safeguard for analyzing data where patients relapse over time and interventions are performed after tumoral reoccurrences.Computational issue is another important contribution of this work to recurrent event settings. We have developed three R packages called survrec, gcmrec, and frailtypack that are available at CRAN, http://www.r-project.org/. These packages allow users to compute median survival time and their confidence intervals, to estimate the parameters involved in the Peña and Hollander's model (in particular in the dynamic cancer model) using EM algorithm, and to estimate this parameters using penalized approach, respectively.

El objetivo de la memoria ha sido la revisión biosistemática de los taxones del genero “Dianthus L”. presentes en el NE de la Península Ibérica. Los 19 taxones reconocidos se estudian desde los puntos de vista morfológico, anatómico, fitodermológico, carpológico, palinológico y cariológico. El conjunto de resultados ha sido procesado mediante diversos análisis de taxonomía numérica. De acuerdo con los resultados obtenidos a partir de las diferentes metodologías utilizadas, proponemos el reconocimiento de 19 taxones (14 especies, 4 subespecies y 1 variedad) en el área geográfica estudiada. Para cada una de las entidades indicamos el nombre valido según el actual código internacional de nomenclatura botánica, los sinónimos homotípicos y heterotípicos (que, en conjunto, suponen mas de 300 nombres), la tipificación del taxón, la relación de la iconografía publicada, la descripción detallada, la ecología, la distribución geográfica en el territorio estudiado y la relación del material estudiado. Finalmente, incluimos también una clave de identificación de las diferentes unidades taxonómicas reconocidas.

La tesis aborda el análisis estadístico de series simples y múltiples de experimentos de "Time Course Microarray" (TCM). El trabajo se centra en el desarrollo, aplicación y evaluación de métodos estadísticos específicos que consideran la problemática de este tipo de datos, tanto desde el punto de vista de selección de genes como del análisis funcional. Las técnicas desarrolladas se comparan con otros métodos del estado del arte actual evaluando las diferentes metodologías en términos de eficiencia y significado biológico de los resultados. En la tesis se incluye la descripción del funcionamiento de la tecnología de "microarrays" así como una revisión crítica de los métodos estadísticos aplicados a este tipo de datos mostrando los inconvenientes que surgen al aplicar métodos generales a series temporales de "microarrays" y justificando la necesidad de desarrollar nuevas técnicas para el análisis de TCM. La primera técnica desarrollada es maSigPro ("microarray Significant Profile") que usa análisis de regresión lineal para modelar la expresión génica y lleva a cabo una estrategia en dos pasos para seleccionar los genes diferencialmente expresados. La aplicación de la técnica multivariantes ASCA (ANOVA "Simultaneous Component Analysis") a datos de TCM da como resultado el método ASCA-genes que combina la exploración multivariante de datos con un procedimiento de selección para identificación de genes con cambios relevantes. El método ASCA es también usado para crear una estrategia de filtrado de datos de gran utilidad para eliminar el alto nivel de ruido estructural de los datos de microarrays. Por último, se desarrollan métodos estadísticos para una evaluación directa e integrada de las alteraciones que pueden sufrir las funciones génicas en TCM. Para este propósito, se ha adaptado las técnicas maSigPro, ASCA y PCA incorporándoles información funcional obteniendo las metodologías maSigFun, PCA-maSigFun y ASCA-functional. / Nueda Roldán, MJ. (2009). Statistical methods for time course microarray data [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/6061 / Palancia

[ES] La investigación en Biología de Sistemas se ha expandido en los últimos años. El análisis simultáneo de diferentes tipos de datos ómicos permite el estudio de las conexiones y relaciones entre los diferentes niveles de organización celular. La presente tesis doctoral tiene como objetivo desarrollar y aplicar estrategias de integración multiómica al campo de la biología de sistemas. El elevado coste de las tecnologías ómicas, dificulta que los laboratorios puedan abordar un estudio multiómico completo. No obstante, la gran disponibilidad de datos ómicos en repositorios públicos, permite el uso de estos datos ya generados. Desafortunadamente, la combinación de datos ómicos provenientes de diferentes orígenes, da lugar a la aparición de un ruido no deseado en los datos, el efecto lote. El efecto lote impide el correcto análisis conjunto de los datos y es necesario el uso de los llamados Algoritmos de Corrección de Efecto Lote para eliminarlo. En la actualidad, existe un gran número de éstos algoritmos que se basan en diferentes modelos estadísticos. Sin embargo, los métodos existentes no están pensados para los diseños multiómicos ya que solo permiten la corrección de un mismo tipo de ómica que debe haber sido medida en todos los lotes. Por ello desarrollamos la herramienta MultiBaC basada en la regresión PLS y modelos ANOVA-SCA, que permite la corrección del efecto lote en diseños multiómicos, permitiendo la corrección de datos que no hayan sido medidos en todos los lotes. En este trabajo, MultiBaC fué validado y evaluado en diferentes conjuntos de datos, además presentamos MultiBaC como paquete de R para facilitar su uso. La mayoría de métodos existentes de integración multiómica son métodos multivariantes basados en el análisis del espacio latente. Estos métodos se conocen como ``dirigidos por datos'', y se basan en la búsqueda de correlaciones para determinar las relaciones entre las variables. Estos métodos necesitan de gran cantidad de observaciones o muestras para poder encontrar correlaciones significativas. Lamentablemente, en el mundo de la biología molecular, los conjuntos de datos con un gran número de muestras no son muy habituales, debido al elevado coste de generación de los datos. Como alternativa a los métodos dirigidos por datos, algunas estrategias de integración multiómicas se basan en métodos ``dirigidos por modelos''. Estos métodos pueden ajustarse con un menor número de observaciones y son muy útiles para encontrar relaciones mecanísticas entre los componentes celulares. Los métodos dirigidos por modelos necesitan de una información a priori, el modelo, que normalmente es un modelo metabólico del organismo estudiado. Actualmente, sólo transcriptómica y metabolómica cuantitativa, han sido los dos tipos de dato ómico que se han integrado con éxito usando métodos dirigidos por modelos.Sin embargo, la metabolómica cuantitativa no está muy extendida y la mayoría de laboratorios generan metabolómica no cuantitativa, la cuál no puede integrarse con los métodos actuales. Para contribuir en esta cuestión, desarrollamos MAMBA, una herramienta de integración multiómica dirigida por modelos y basada en métodología de optimización matemática, que es capaz de analizar conjuntamente metabolómica no cuantitativa con otro tipo de ómica asociada a genes, como por ejemplo la trascriptómica. MAMBA fue comparado con otros métodos existentes en cuanto a la capacidad de predcción de metabolitos y fué aplicado al conjunto interno de datos multiómicos. Este conjunto de datos multiómicos fue generado dentro del proyecto PROMETEO, en el cuál está enmarcada esta tesis. MAMBA demostró capturar la biología conocida sobre nuestro diseño experimental, además de ser útil para derivar nuevas observaciones e hipótesis biológicas. En conjunto, esta tesis presenta herramientas útiles para el campo de la biología de sistemas, y que cubren tanto el preprocesado de datos multiómicos como su posterior análisis estadístico integrativo. / [CA] La investigació en Biologia de Sistemes s'ha expandit els darrers. L'anàlisi simultània de diferents tipus de dades òmiques permet l'estudi de les connexions i les relacions entre els diferents nivells d'organització cel·lular. Aquesta tesi doctoral té com a objectiu desenvolupar i aplicar estratègies dintegració multiòmica al camp de la biologia de sistemes. L'elevat cost de les tecnologies òmiques dificulta que els laboratoris puguin abordar un estudi multiòmic complet. Això no obstant, la gran disponibilitat de dades òmiques en repositoris públics permet l'ús d'aquestes dades ja generades. Malauradament, la combinació de dades òmiques provinents de diferents orígens, dóna lloc a l'aparició d'un soroll no desitjat en les dades, l'efecte lot. L'efecte lot impedeix la correcta anàlisi conjunta de les dades i cal utilitzar els anomenats algorismes de correcció d'Efecte lot per eliminar-lo. Actualment hi ha un gran nombre d'aquests algorismes que corregeixen l'efecte lot que es basen en diferents models estadístics. Tot i això, els mètodes existents no estan pensats per als dissenys multiòmics ja que només permeten la correcció d'un mateix tipus de dada òmica que ha d'haver estat mesurada en tots els lots. Per això desenvolupem la nostra eina MultiBaC basada en la regressió PLS i models ANOVA-SCA, que pot corregir l'efecte lot en dissenys multiòmics, permetent la correcció de dades que no hagin estat mesurades a tots els lots. En aquest treball, MultiBaC ha sigut validat i avaluat en diferents conjunts de dades, a més a més, presentem MultiBaC com a paquet de R per facilitar l'ús de la nostra eina. La majoria de mètodes d'integració multiòmica existents són mètodes multivariants basats en l'anàlisi de l'espai latent. Aquests mètodes es coneixen com a "dirigits per dades", i es basen en la cerca de correlacions per determinar les relacions entre les diferents variables. Els mètodes dirigits per dades necessiten gran quantitat d'observacions o mostres per poder trobar correlacions significatives entre les variables. Lamentablement, al món de la biologia molecular, els conjunts de dades amb un gran nombre de mostres no són molt habituals, degut a l'elevat cost de generació de les dades òmiques. Com a alternativa als mètodes dirigits per dades, algunes estratègies d'integració multiòmiques es basen en mètodes "dirigits per models". Aquests mètodes poden ajustar-se amb un nombre menor d'observacions i són molt útils per trobar relacions mecanístiques entre els components cel·lulars. Tot i això, els mètodes dirigits per models necessiten una informació a priori, el model, que normalment és un model metabòlic de l'organisme estudiat. Actualment, únicament transcriptòmica i metabolòmica quantitativa, han estat els dos tipus de dada òmica que s'han integrat amb èxit usant mètodes dirigits per models. No obstant això, la metabolòmica quantitativa no està gaire estesa i la majoria de laboratoris generen metabolòmica no quantitativa, les quals no es poden integrar amb els mètodes actuals. Per contribuir en aquesta qüestió, hem desenvolupat MAMBA, una eina d'integració multiòmica dirigida per models i basada en la metodologia d'optimització matemàtica, que és capaç d'analitzar conjuntament metabolòmica no quantitativa amb un altre tipus d'òmica associada a gens, com per exemple la trascriptòmica. MAMBA va ser comparat amb altres mètodes existents quant a la capacitat de predcció de metabòlits i va ser aplicat al conjunt intern de dades multiòmiques. Aquest conjunt de dades multiòmiques va ser generat dins del projecte PROMETEO, en el qual està emmarcada aquesta tesi. Es demostra que MAMBA capturar la biologia coneguda sobre el nostre disseny experimental, a més de ser útil per derivar noves observacions i hipòtesis biològiques. En conjunt, aquesta tesi presenta eines útils per al camp de la biologia de sistemes, i que cobreixen tant el preprocessament de dades multiòmiques com la seua posterior anàlisi estadística integrativa. / [EN] Systems Biology research has expanded over the last years together with the development of omic technologies. The combination and simultaneous analysis of different kind of omic data allows the study of the connections and relationships between different cellular layers. Indeed, multiomic integration strategies provides a key source of knowledge about the cell as a system. The present Ph.D. thesis aims to study, develop and apply multiomic integration approaches to the field of systems biology. The still high cost of omics technologies makes it difficult for most laboratories to afford a complete multiomic study. However, the wide availability of omic data in public repositories allows the use of these already generated data. Unfortunately, the combination of omic data from different sources provokes the appearance of unwanted noise in data, known as batch effect. Batch effect impairs the correct integrative analysis of the data. Therefore, the use of so-called Batch Effect Correction Algorithms is necessary. As of today, there is a large number of such algorithms based on different statistical models and methods that correct batch effect and are part of the data pre-processing steps. However, the existing methods are not intended for multi-omics designs as they only allow the correction of the same type of omic data that must be measured across all batches. For this reason, we developed MultiBaC algorithm, which removes batch effect in multiomic designs, allowing the correction of data that are not measured across all batches. MultiBaC is based on PLS regression and ANOVA-SCA models and was validated and evaluated on different datasets. We also present MultiBaC as an R package to facilitate the use of this tool. Most existing multiomic integration approaches are multivariate methods based on latent space analysis. These methods are known as data-driven as they are based on the search for correlations to determine the relationships between the different variables. Data-driven methods require a large number of observations or samples to find robust and/or significant correlations among features. Unfortunately, in the molecular biology field, data sets with a large number of samples are not very common, again due to the high cost of generating omic data. As an alternative to data-driven methods, some multiomic integration strategies are based on model-driven approaches. These methods can be fitted with a smaller number of observations and are very useful for finding mechanistic relationships between different cellular components. However, model-driven methods require a priori information, which is usually a metabolic model of the organism under study. Currently, only transcriptomics and quantitative metabolomics have been successfully integrated using model-driven methods. Nonetheless, quantitative metabolomics is not very widespread and most laboratories generate non-quantitative or semi-quantitative metabolomics, which cannot be integrated with current methods. To address this issue, we developed MAMBA, a model-driven multiomic integration method that relies on mathematical optimization problems and is able to jointly analyze non-quantitative or semi-quantitative metabolomics with other types of gene-centric omic data, such as transcriptomics. MAMBA was compared to other existing methods in terms of metabolite prediction accuracy and was applied to a multiomic dataset generated within the PROMETEO project, in which this thesis is framed. MAMBA proved to capture the known biology of our experimental design and was useful for deriving new findings and biological hypotheses. Altogether, this thesis presents useful tools for the field of systems biology, covering both the pre-processing of multiomic datasets and their subsequent statistical integrative analysis. / Ugidos Guerrero, M. (2023). Statistical Methods Development for the Multiomic Systems Biology [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/193031