El objetivo de la memoria ha sido la revisión biosistemática de los taxones del genero “Dianthus L”. presentes en el NE de la Península Ibérica. Los 19 taxones reconocidos se estudian desde los puntos de vista morfológico, anatómico, fitodermológico, carpológico, palinológico y cariológico. El conjunto de resultados ha sido procesado mediante diversos análisis de taxonomía numérica. De acuerdo con los resultados obtenidos a partir de las diferentes metodologías utilizadas, proponemos el reconocimiento de 19 taxones (14 especies, 4 subespecies y 1 variedad) en el área geográfica estudiada. Para cada una de las entidades indicamos el nombre valido según el actual código internacional de nomenclatura botánica, los sinónimos homotípicos y heterotípicos (que, en conjunto, suponen mas de 300 nombres), la tipificación del taxón, la relación de la iconografía publicada, la descripción detallada, la ecología, la distribución geográfica en el territorio estudiado y la relación del material estudiado. Finalmente, incluimos también una clave de identificación de las diferentes unidades taxonómicas reconocidas.

Los ensayos clínicos son a menudo muy costosos y pueden tener una duración considerable. Un error en el diseño de un ensayo clínico puede implicar la imposibilidad de verificar la hipótesis que se pretendía probar por falta de significación estadística de los resultados, lo que supondrá una pérdida de recursos y un retraso en el proceso de introducción del nuevo producto farmacéutico en el mercado.En esta tesis se plantea el diseño de un ensayo clínico de medicamentos como un problema económico de optimización. El criterio de optimización concreto puede variar según la perspectiva y el marco de decisión. Desde una perspectiva empresarial de maximización del beneficio, el ensayo clínico puede verse como una inversión con unos costes relativamente predecibles y unos beneficios futuros mucho más inciertos. Objetivos e hipótesis de la tesis El objetivo principal de este trabajo es el análisis y desarrollo de modelos de simulación para la optimización del diseño de los ensayos clínicos. Con este fin se desarrollan diferentes estructuras de modelos estocásticos asistidos por ordenador que permiten representar adecuadamente el ensayo clínico y simular los resultados con diseños e hipótesis alternativas antes de su realización. Con ello se pretende determinar el diseño que optimiza el coste y el tiempo de desarrollo de un ensayo clínico, analizando los resultados hipotéticos antes de su realización real.La hipótesis que se pretende probar es que el desarrollo y la aplicación de los modelos de simulación propuestos permiten alcanzar de forma más eficiente los objetivos de los ensayos clínicos, es decir, obtener con una determinada probabilidad de éxito los resultados buscados -lo que en el caso de nuevos productos es una condición necesaria para su comercialización- en un periodo de tiempo y con un coste óptimos. Metodología El modelo conceptual general para la optimización de un ensayo clínico que proponemos en esta tesis consiste en dos sub-modelos: un sub-modelo de reclutamiento de pacientes y de asignación del tratamiento y un sub-modelo de seguimiento que describe la evolución de la variable o variables de proceso del ensayo clínico y las variables finales de respuesta. La validación del modelo conceptual es interdisciplinaria y es necesaria para comprobar que los objetivos y las hipótesis se corresponden con los establecidos en el protocolo. Resultados de la investigación Los resultados de esta tesis se han aplicado a un ensayo clínico de lipodistrofia en el tratamiento con antiretrovirales (ARV). Por ello, se ha construido, validado y seleccionado un modelo estadístico cuyos resultados se ajustan lo mejor posible a los resultados del ensayo clínico de lipodistrofia. Posteriormente, se aplica este modelo para la optimización del diseño de un ensayo clínico futuro. Comentarios e investigaciones futuras La revisión realizada de la literatura ha permitido constatar que la mayoría de los enfoques que se aplican en la actualidad al diseño de ensayos clínicos, incluyendo los que utilizan modelos de simulación, no tienen en cuenta todos los aspectos relevantes para la optimización del diseño conjuntamente. Lo que propone precisamente esta tesis como principal aportación es integrar todos estos aspectos en un modelo general de simulación para la optimización del diseño de un ensayo clínico según criterios y supuestos explícitos. Este enfoque permite desarrollar el modelo general de optimización en el que se plantee el diseño óptimo en términos de maximización del beneficio neto esperado. Según el promotor, los beneficios serían: o bien el beneficio económico, o bien los beneficios en salud, que podrían, eventualmente, expresarse en unidades monetarias mediante el método de la disponibilidad a pagar u otros enfoques habituales en evaluación económica. / Clinical trials are frequently very expensive and can last quite long. An error in the design of a clinical trial can imply the impossibility of confirming the hypothesis because of the fact results are lacking in statistical significance. This will mean to incur losses in resources and a delay in the introduction of the new pharmaceutical product into the market.In this thesis the clinical trial design is conceived as an economic optimisation problem. The concrete optimisation criterion might depend on the approach and the decision context. From the market point of view that seeks maximising benefits, clinical trials can be seen as an investment with relatively predictable costs but a much more uncertain future benefits. Objectives and hypothesis of this thesis The main objective of this work is analysing and developing simulation models for the optimisation of clinical trial design. We have thus developed different computer-assisted stochastic models structures which allow conveniently to represent the clinical trial and simulate the results with alternative designs and hypothesis before carrying it out. The ultimate goal is determining which design optimises cost and clinical trial duration, by analysing hypothetical results before they are actually put into practice.The hypothesis wanted to be proved is that the development and application of the proposed simulation models allow more efficiently achieve the objectives formulated in a clinical trial, i.e. to obtain the sought results with a given success probability -what, as far as new pharmaceutical products is concerned, is a necessary condition before their commercialisation- with optimal cost and time span. Methods The general conceptual model to optimise a clinical trial we proposes in this thesis consists in two sub-models: a recruitment of patients and treatment assignment sub-model and a follow-up sub-model, which describes the evolution of the clinical trial process and end-point variable or variables. The validation of the conceptual model is interdisciplinary and it is necessary to verify that the objectives and the hypothesis to correspond closely to those established in the protocol. Research results The results of this thesis have been applied to a clinical trial of lipodystrophy in the antrretroviral treatment (ARV). It has been build up, validated and selected a statistic model which results adjust as good as possible to the results of clinical trial of lipodystrophy. Afterwards, this same model is applied for the design optimisation of a future clinical trial. Discussion and future research The review of literature has allowed us to realise that most of the approaches applied nowadays to the design of clinical trials, including those that use simulation models, do not take into account the relevant aspects for the optimisation of the design altogether. What this thesis suggests precisely as main contribution is integrating all these aspects in a general simulation model for the design optimisation of a clinical trial according to explicit criteria and assumptions. This approach allows developing a general model of optimisation where the optimal design is seen in terms of maximisation of the expected net benefit. According to the sponsor, the benefits would be: the economic benefit, or the benefits to health, which could, eventually, be expressed in monetary units based on the willingness to pay method or other usual economic evaluation methods.