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No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação - Pabllo Barbosa.pdf: 1956144 bytes, checksum: 36d500813f960974475f746372d2bc64 (MD5) Previous issue date: 2017-09-26 / Oral administration and absorption of drugs depend essentially on the aqueous solubility and intestinal permeability of the molecule, which are key parameters for bioavailability and therapeutic efficacy. The excipients exert well-established roles in the composition of the medicaments, which may increase the stability, solubility, absorption and efficacy of the drug. Consequently, the inappropriate use of an excipient may impact the biopharmaceutical stage, especially in its solubilization and permeation, which will reflect in the pharmacokinetic stage. The Biopharmaceutical Classification System (BCS), based on the properties of solubility and permeability, is a tool that emerged in the 1990s to help predict the bioavailability of the drugs. BCS classifies the drug into four categories, where Class I drugs have high solubility and permeability, while Class IV drugs have low solubility and permeability. Furosemide is classified, according to BCS, as a Class IV drug and, therefore, is a substance of difficult solubilization and permeation. In vitro dissolution studies allow the dissolution profile of the drug to be evaluated by simulation of physiological conditions of the gastrointestinal tract (GIT) to determine its release or release rate kinetics, which are fundamental for the evaluation of pharmaceutical equivalence between different manufacturers of the same product. And in order to estimate whether there is truthfulness in the use of standard excipients for drug formulation, as well as whether or not the size of the capsule influences the dissolution of the drug, furosemide capsules number 2 and 4 were manipulated using the excipients recommended by the literature, and later compared to formulations of pharmacies. In this sense, the present study evaluated, by means of in vitro pharmacopoeial tests that determine the drug's drug availability, if the manipulation pharmacies of Manaus used the excipients proposed by the technical and scientific literature that guarantee the dissolution of manipulated furosemide in capsules, as well as the quality parameters for oral solid dosage forms. Not all pharmacies have met the minimum quality requirements recommended by pharmacopoeias. To assess drug release, dissolution profiles of furosemide were plotted in phosphate buffer pH 5.8. The results obtained indicated significant differences in the rate and amount of furosemide released, and only 1 pharmacy was approved in the dissolution test in the second stage, and capsule number 2 is the most indicated. Thus, it was found that for the biopharmaceutical factors of furosemide to be improved, it is necessary to add suitable excipients, and that they exert substantial influence on the rate of drug release. The inappropriate use of its excipients affect the solubility and permeability and, therefore, its bioavailability, impairing the clinical response and treatment of the patient. / Administração e absorção oral de fármacos dependem essencialmente da solubilidade aquosa e da permeabilidade intestinal da molécula, que são parâmetros fundamentais para a biodisponibilidade e eficácia terapêutica. Os excipientes exercem funções bem estabelecidas na composição dos medicamentos, podendo aumentar a estabilidade, solubilidade, absorção e eficácia do fármaco. Consequentemente, o uso inadequado de um excipiente pode impactar na etapa biofarmacêutica, sobretudo na sua solubilização e permeação, o que irá refletir na etapa farmacocinética. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), baseado nas propriedades de solubilidade e permeabilidade, é uma ferramenta que surgiu na década de 1990 para auxiliar na previsão da biodisponibilidade dos fármacos. O BCS classifica o fármaco em quatro categorias, em que os fármacos de Classe I possuem alta solubilidade e permeabilidade, ao passo que os fármacos de Classe IV possuem baixa solubilidade e permeabilidade. A furosemida é classificada, de acordo com o BCS, como fármaco de Classe IV e, desta forma, é uma substância de difícil solubilização e permeação. Os estudos de dissolução in vitro, permitem avaliar o perfil de dissolução do fármaco, mediante simulação de condições fisiológicas do trato gastrintestinal (TGI), para determinar a sua cinética de liberação ou liodisponibilidade, fundamentais para a avaliação da equivalência farmacêutica entre diferentes fabricantes do mesmo medicamento. E com intuito de estimar se há veracidade no uso de excipientes padronizados para formulação do fármaco, bem como se o tamanho da cápsula influencia ou não na dissolução do fármaco, foram manipuladas cápsulas de furosemida número 2 e 4 utilizando os excipientes recomendados pelas literaturas, e posteriormente comparadas com as formulações das farmácias. Neste sentido, o presente trabalho avaliou, por meio de testes farmacopeicos in vitro que determinam a liodisponibilidade do fármaco, se as farmácias de manipulação de Manaus utilizaram os excipientes propostos pelas literaturas técnicas e científicas que garantam a dissolução da furosemida manipulada em cápsulas, bem como os parâmetros de qualidade para as formas farmacêuticas sólidas orais. Nem todas as farmácias cumpriram com os requisitos mínimos de qualidade preconizados pelas farmacopeias. Para avaliar a liberação do fármaco, foram traçados perfis de dissolução da furosemida em tampão fosfato pH 5,8. Os resultados obtidos indicaram diferenças significativas na velocidade e quantidade de furosemida liberada, e apenas 1 farmácia foi aprovada no teste de dissolução, no segundo estágio, e que a cápsula número 2 é a mais indicada. Sendo assim, foi constatado que para os fatores biofarmacêuticos da furosemida sejam melhorados, se faz necessária à adição de excipientes adequados, e que eles exercem influência substancial na velocidade de liberação do fármaco. O uso inapropriado dos seus excipientes afetam a solubilidade e permeabilidade e, por conseguinte, sua biodisponibilidade, prejudicando a resposta clínica e tratamento do paciente.

A biodisponibilidade é o fator determinante da eficácia clínica de um fármaco e depende diretamente das propriedades de solubilidade e permeabilidade da substância ativa. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), baseado nestas características, consolidou-se nos últimos anos como ferramenta de auxílio na predição da biodisponibilidade de fármacos. O SCB tem sido empregado no desenvolvimento de formas farmacêuticas, contendo novos fármacos ou não, e no registro de medicamentos genéricos, por conta das limitações técnicas, econômicas e éticas para a realização dos ensaios diretos de biodisponibilidade. Assim, a avaliação das propriedades de solubilidade e permeabilidade dos fármacos, embora indiretamente, oferece objetivas indicações sobre a eficácia dos medicamentos, com vantagem de consolidar modelos in vitro, mais facilmente reprodutíveis, sem trazer riscos a voluntários sadios. Dentre os estudos de solubilidade destaca-se o método do equilíbrio que emprega a técnica de shake-flask. Para a determinação da permeabilidade in vitro, diferentes técnicas têm sido empregadas, dentre as quais destacam-se modelos que empregam tecido intestinal de animais. O presente trabalho teve como objetivos a avaliação da solubilidade e da permeabilidade de fármacos antirretrovirais (lamivudina e zidovudina) e o desenvolvimento de protocolo para determinação da permeabilidade em segmentos de intestino de ratos, por meio de modelo in vitro em ensaios com células de Franz. A solubilidade dos fármacos propostos foi caracterizada pela técnica shake-flask e por meio da dissolução intrínseca, sendo que os resultados permitiram concluir que, segundo o SCB, os fármacos zidovudina e lamivudina apresentam alta solubilidade. Os ensaios de permeabilidade demonstram que o método proposto é viável e os valores de permeabilidade da lamivudina e da zidovudina sugerem que ambos os fármacos podem ser classificados como de alta permeabilidade. / Bioavailability is the determinant of the clinical efficacy of a drug and is directly dependent on the properties of solubility and permeability of the active substance. The Biopharmaceutical Classification System (BCS), based on these characteristics, has become in recent years as a tool to aid in predicting the bioavailability of drugs. The BCS has been used in the development of dosage forms, containing new drugs or not, and the registration of generic drugs, since there are technical limitations, economic and ethical guidelines for the testing of direct bioavailability. Thus, the evaluation of the solubility and permeability of the drugs, although indirectly, provides objective indications on the effectiveness of medicines, with the advantages of consolidating in vitro models more easily reproducible without bringing risk to healthy volunteers. Among the solubility studies highlight the shake-flask method, recommended by regulatory agencies. To determine the in vitro permeability, different techniques have been employed, among which stand out models based on intestinal tissue obtained from different animals. This study aims to evaluate the solubility and permeability of antiretroviral drugs (lamivudine and zidovudine), and the development of protocol for the determination of permeability in intestine segments of rats using in vitro model in experimental Franz cells. So far, the solubility of proposed drugs was characterized by shake-flask method and through the intrinsic dissolution. About the solubility, results showed that, according to BCS, the drugs zidovudine and lamivudine has high solubility. About the intrinsic dissolution, results showed agreement with the results of the solubility. Permeability tests showed that the proposed method is feasible and the permeability values of lamivudine and zidovudine suggest that both drugs can be classified as high permeability.

O teste de dissolução é uma ferramenta muito importante na indústria farmacêutica, tanto no desenvolvimento de produtos quanto no controle de qualidade de rotina. Apesar de ter sido inicialmente desenvolvido para formas farmacêuticas sólidas, nos últimos anos o teste de dissolução vem sendo aplicado também a formas não sólidas, como suspensões, adesivos transdérmicos, supositórios e outras. Recentemente, com a discussão em torno dos medicamentos genéricos outros empregos do ensaio de dissolução tornaram-se importantes. A comparação de perfis de dissolução, por exemplo, é fundamental para evitar que todas as dosagens de um mesmo produto sejam submetidas a estudos de bioequivalência. Para efetuar a comparação de perfis de dissolução a legislação brasileira prevê o uso dos fatores f1 e f2, equações matemáticas que visam o estabelecimento ou não da semelhança entre dois perfis. Um outro aspecto importante atualmente relacionado à dissolução é a Classificação Biofarmacêutica. Ela divide os fármacos em quatro categorias segundo sua solubilidade e permeabilidade. Para os fármacos classificados como classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade), acredita-se que possam ser isentos de estudos de bioequivalência, desde que os produtos apresentem também dissolução rápida. A legislação brasileira, seguindo uma tendência regulatória internacional, incorporou aspectos relativos à qualidade, que inclui dissolução, a sua regulamentação técnica atual, sendo que hoje a comprovação da qualidade é essencial para a obtenção de um registro de medicamento. / Dissolution testing is a very important tool in the pharmaceutical industry, so much in development as in routine quality control. Although it was first developed for solid dosage forms, in the last years it has been used for non-solid forms as suspensions, transdermal patches, suppositories and others. Recently, with the discussion concerning generics drug products, other uses for the dissolution test have become important. Dissolution profiles comparison, for instance, is essential to avoid performing bioequivalence studies in all strengths of a product. Brazilian regulation states that the dissolution profile comparison should be done using f1 and f2 factors, mathematical equations to establish the similarity or non-similarity between two profiles. Another important aspect concerning dissolution is the Biopharmaceutical Classification System. It divides the drugs in four categories based on solubility and permeability. It is said that class I drugs (high solubility and high permeability) could be waived from the bioequivalence study if the product shows also rapid dissolution. Brazilian regulation, following an international regulatory approach, has incorporated in the actual regulation quality aspects, including dissolution, and now quality proof is absolutely necessary for a drug product authorization.

A cefalexina é um antibiótico semi-sintético, derivado das cefalosporinas, que exibe amplo espectro de ação, sendo largamente empregado por via oral. No Brasil é comercializado na forma de comprimido revestido, por cinco laboratórios farmacêuticos diferentes. No presente estudo foram avaliados, do ponto de vista biofarmacotécnico, 2 especialidades farmacêuticas (A e B), sob a forma de comprimidos revestidos, contendo 500 mg de cefalexina, disponíveis no mercado nacional. A análise in vitro foi realizada para dois lotes (1 e 2) de cada produto (A e B), através de ensaios físicos e físico-químicos (peso médio, dureza, umidade, teor de cefalexina, teste e perfil de dissolução), com a finalidade de verificar sua conformidade com especificações estabelecidas pelos compêndios oficiais. Estudos de cinética de dissolução foram empregados para avaliação mais precisa quanto às características biofarmacotécnicas in vitro das respectivas formulações. Os estudos de bioequivalência entre os produtos A e B (lote 2) empregaram delineamento experimental cruzado aleatório, em dois períodos, utilizando-se 24 voluntários. Os parâmetros farmacocinéticos empregados nesta avaliação foram obtidos a partir de dados de excreção urinária da cefalexina, sendo sua concentração na urina determinada por cromatografia líquida de alta eficiência, através de metodologia desenvolvida e validada no presente estudo. A bioequivalência entre os produtos foi determinada a partir da análise estatística (ANOVA) dos seguintes dados: quantidade de cefalexina acumulada excretada na urina (Du acumulado); quantidade total de cefalexina excretada na urina no tempo infinito (Du∞); velocidade máxima de excreção urinária ([Ddu/dt]max). Os resultados das análises físicas e físico-químicas indicaram que ambos os produtos estudados apresentaram-se dentro das especificações farmacopéicas. Na avaliação da bioequivalência entre os mesmos, obtiveram-se intervalos de confiança dentro dos limites estabelecidos internacionalmente (80 a 125%), para todos os parâmetros avaliados, comprovando, desta forma, que os produtos A e B são bioequivalentes e, portanto, intercambiáveis. / Cephalexin is a semi-synthetic cephalosporin-derived antibiotic which has an extensive action spectrum, widely used by oral administration. In Brazil, where it is largely marketed, in a tablet coated way, five differents brands can be found. The goal of this study was to evaluate from the biopharmaceutic point of view two cephalexin 500 mg tablet brands (A and B) availables in brazilian market. In order to check its accordance with official pharmacopeial specifications, two lots (1 and 2) of each brand (A and B) were analysed in vitro through physical and physical-chemical assays in vitro tests (average weight, hardness, wet, cephalexin content, dissolution test). Both formulations were also submitted to dissolution kinetics studies to reach an accurate evaluation of their in vitro biopharmaceutics features. The bioequivalence studies between A and B brands (Iot 2) was based on an open randomized two period cross over design with twenty-four male and female healthy volunteers. Pharmacokinetics parameters used in this evaluation were obtained from cephalexin urinary excretion data; to assess urine cephalexin concentrations a high performance liquid chromatographic assay developed and validated in this study was used. Bioequivalence was confirmed using a multiway ANOVA and when the 90 % confidence interval for accumulated cephalexin amount excreted in urine (Du accumulated); total amount of cephalexín excreted in urine (Du∞ ) and maximum rate of urinary excretion ([dDu/dt]max), fell within the interval 80-125 %.No discrepancies between both cephalexin brands in physical-chemycal tests were found. Confidence intervals for pharmacokinetics parameters were inside the bioequivalence limits according with the international atandars (80-125%), demonstrating that A and B formulations can be considered bioequivalent and therefore interchangeable.

A Política de Saúde no Brasil, que inclui a Política Nacional de Medicamentos, a criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), a promulgação da Lei de Medicamentos Genéricos, bem como a publicação das Resoluções que estabelecem os critérios técnicos para seu registro, revolucionou o mercado farmacêutico brasileiro na última década, introduzindo vários conceitos como Equivalência Farmacêutica e Terapêutica, Biodisponibilidade e Bioequivalência. Tais conceitos constituem as bases científicas para a implantação dos medicamentos genéricos, aliados à certificação de Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade (BPFs). Após cinco anos, os medicamentos genéricos representam cerca de 10% do mercado farmacêutico brasileiro em unidades com redução mínima de 35% no preço do genérico em relação ao medicamento de referência, em função de que o fabricante não necessita investir em estudos clínicos para comprovação da eficácia e segurança, garantidas pela comprovação da equivalência terapêutica com o medicamento de referência. O mercado brasileiro de genéricos é muito atrativo, pois 86% dos fármacos registrados no país não são patenteados e mais de 50% da população brasileira não tem acesso a medicamentos por problemas econômicos. Por outro lado, 70% do mercado farmacêutico brasileiro é composto por medicamentos similares, que somente em 2003 passaram a ter regulamentação técnica específica para comprovação da eficácia e segurança. Dessa forma, apesar de vasta literatura existente, justifica-se a sistematização dos aspectos técnicos e científicos que fundamentam a regulamentação técnica de biodisponibilidade relativa e bioequivalência com aplicabilidade na XXIII capacitação de recursos humanos em Biofarmacotécnica e na área regulatória no país. A análise da implantação e evolução das regulamentações técnicas, bem como, das conclusões dos estudos de bioequivalência e biodisponibilidade relativa avaliados pela ANVISA, torna-se ferramenta essencial para a compreensão dos aspectos regulatórios dos estudos de biodisponibilidade relativa e bioequivalência adotados. Considerando-se, ainda, a importância da racionalização de recursos e a necessidade de manutenção da qualidade dos medicamentos genéricos e similares no Brasil, com base na literatura científica mundial e no Banco de Dados da ANVISA, avaliou-se a viabilidade do emprego do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), proposta elaborada por Amidon et al. (1995), para isenção da necessidade de realização de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência para o registro e pós-registro de medicamentos no Brasil. Assim sendo, concluiu-se que: a implantação de medicamentos genéricos no Brasil significou grande avanço técnico-científico para as áreas regulatória, acadêmica e industrial; a implementação e o aprimoramento da regulamentação técnica para medicamentos genéricos ocorreu devido à sua revisão contínua e publicação de quatro novas versões no período de 2.000 a 2.004; a experiência adquirida foi a base para a elaboração da regulamentação para medicamentos similares; a reprovação de estudos de bioequivalência de fármacos da Classe I do SCB é um alerta para que um estudo aprofundado das causas e da aplicação desse sistema na isenção de estudos in vivo visando o registro de medicamentos no Brasil seja realizado. / Health Policy in Brazil, which includes the National Policy on Medicines, the creation of the National Agency for Sanitary Vigilance (ANVISA), the promulgation of the Generic Medicines Law, as well as the publication of Resolutions establishing technical criteria for their registration, has revolutionized the Brazilian pharmaceutical market over the past decade introducing a number of concepts such as Pharmaceutical and Therapeutic Equivalence, Bioavailability and Bioequivalence. Such concepts have comprised the scientific basis for the implementation of generic medicines, in conjunction with the certification of Good Manufacturing and Quality Control Practices (BPFs). Five years on, generic medicines account for around 10% of the Brazilian pharmaceutical market in units, with a price cut in generics of at least 35% compared with the corresponding reference medicine, as a result of manufacturers not having to invest in clinical trials to prove efficacy and safety which are guaranteed by proof of therapeutic equivalence to the reference medicine. The Brazilian generics market is highly attractive since 86% of active principles registered in the country are not patented, and given that more than 50% of the Brazilian population does not have access to medicines for economic reasons. However, 70% of the Brazilian pharmaceutical market is made up of similar medicines, which only gained specific technical regulation for proof of efficacy and safety in 2003. Therefore, despite the vast body of literature available, a systematic approach for technical and scientific aspects underlying the technical regulation of relative bioavailability and bioequivalence is warranted, where this may also apply to both training of human resources in Biopharmaceutics and to the regulatory area in the country. Analysis of the XXVI implementation and evolution of technical regulations, along with the conclusions of ANVISA-assessed bioequivalence and relative bioavailability trials, have become an essential tool in understanding the regulatory aspects of the studies on relative bioavailability and bioequivalence adopted. Furthermore, given the continuing importance of rationalizing resources and the need to maintain the quality of generic medicines and similars in Brazil, the viability of employing the Biopharmaceutical Classification System (SCB) proposed by Amidon et al. (1995) dispensing with the need to run relative bioavailability/bioequivalence studies for the registration and post-registration of medicines in Brazil, has been assessed based on world scientific literature and ANVISAs database. Thus it was concluded that the implementation of generic medicines in Brazil has represented a major technical and scientific step forward for the regulatory, academic and industrial areas. Moreover, the implementation and refining of the technical regulations for generic medicines has taken place as a result of ongoing review and publication of four new versions between 2000 and 2004. The experience gained has provided the foundation in devising technical regulations for similar medicines. Finally, the rejection of bioequivalence studies for medicines from Class 1 SCB may serve as a warning that more in-depth studies into the root causes, and the application of this system in the absence of in-vivo studies for registration of medicines in Brazil, should be undertaken.

A Política de Saúde no Brasil, que inclui a Política Nacional de Medicamentos, a criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), a promulgação da Lei de Medicamentos Genéricos, bem como a publicação das Resoluções que estabelecem os critérios técnicos para seu registro, revolucionou o mercado farmacêutico brasileiro na última década, introduzindo vários conceitos como Equivalência Farmacêutica e Terapêutica, Biodisponibilidade e Bioequivalência. Tais conceitos constituem as bases científicas para a implantação dos medicamentos genéricos, aliados à certificação de Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade (BPFs). Após cinco anos, os medicamentos genéricos representam cerca de 10% do mercado farmacêutico brasileiro em unidades com redução mínima de 35% no preço do genérico em relação ao medicamento de referência, em função de que o fabricante não necessita investir em estudos clínicos para comprovação da eficácia e segurança, garantidas pela comprovação da equivalência terapêutica com o medicamento de referência. O mercado brasileiro de genéricos é muito atrativo, pois 86% dos fármacos registrados no país não são patenteados e mais de 50% da população brasileira não tem acesso a medicamentos por problemas econômicos. Por outro lado, 70% do mercado farmacêutico brasileiro é composto por medicamentos similares, que somente em 2003 passaram a ter regulamentação técnica específica para comprovação da eficácia e segurança. Dessa forma, apesar de vasta literatura existente, justifica-se a sistematização dos aspectos técnicos e científicos que fundamentam a regulamentação técnica de biodisponibilidade relativa e bioequivalência com aplicabilidade na XXIII capacitação de recursos humanos em Biofarmacotécnica e na área regulatória no país. A análise da implantação e evolução das regulamentações técnicas, bem como, das conclusões dos estudos de bioequivalência e biodisponibilidade relativa avaliados pela ANVISA, torna-se ferramenta essencial para a compreensão dos aspectos regulatórios dos estudos de biodisponibilidade relativa e bioequivalência adotados. Considerando-se, ainda, a importância da racionalização de recursos e a necessidade de manutenção da qualidade dos medicamentos genéricos e similares no Brasil, com base na literatura científica mundial e no Banco de Dados da ANVISA, avaliou-se a viabilidade do emprego do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), proposta elaborada por Amidon et al. (1995), para isenção da necessidade de realização de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência para o registro e pós-registro de medicamentos no Brasil. Assim sendo, concluiu-se que: a implantação de medicamentos genéricos no Brasil significou grande avanço técnico-científico para as áreas regulatória, acadêmica e industrial; a implementação e o aprimoramento da regulamentação técnica para medicamentos genéricos ocorreu devido à sua revisão contínua e publicação de quatro novas versões no período de 2.000 a 2.004; a experiência adquirida foi a base para a elaboração da regulamentação para medicamentos similares; a reprovação de estudos de bioequivalência de fármacos da Classe I do SCB é um alerta para que um estudo aprofundado das causas e da aplicação desse sistema na isenção de estudos in vivo visando o registro de medicamentos no Brasil seja realizado. / Health Policy in Brazil, which includes the National Policy on Medicines, the creation of the National Agency for Sanitary Vigilance (ANVISA), the promulgation of the Generic Medicines Law, as well as the publication of Resolutions establishing technical criteria for their registration, has revolutionized the Brazilian pharmaceutical market over the past decade introducing a number of concepts such as Pharmaceutical and Therapeutic Equivalence, Bioavailability and Bioequivalence. Such concepts have comprised the scientific basis for the implementation of generic medicines, in conjunction with the certification of Good Manufacturing and Quality Control Practices (BPFs). Five years on, generic medicines account for around 10% of the Brazilian pharmaceutical market in units, with a price cut in generics of at least 35% compared with the corresponding reference medicine, as a result of manufacturers not having to invest in clinical trials to prove efficacy and safety which are guaranteed by proof of therapeutic equivalence to the reference medicine. The Brazilian generics market is highly attractive since 86% of active principles registered in the country are not patented, and given that more than 50% of the Brazilian population does not have access to medicines for economic reasons. However, 70% of the Brazilian pharmaceutical market is made up of similar medicines, which only gained specific technical regulation for proof of efficacy and safety in 2003. Therefore, despite the vast body of literature available, a systematic approach for technical and scientific aspects underlying the technical regulation of relative bioavailability and bioequivalence is warranted, where this may also apply to both training of human resources in Biopharmaceutics and to the regulatory area in the country. Analysis of the XXVI implementation and evolution of technical regulations, along with the conclusions of ANVISA-assessed bioequivalence and relative bioavailability trials, have become an essential tool in understanding the regulatory aspects of the studies on relative bioavailability and bioequivalence adopted. Furthermore, given the continuing importance of rationalizing resources and the need to maintain the quality of generic medicines and similars in Brazil, the viability of employing the Biopharmaceutical Classification System (SCB) proposed by Amidon et al. (1995) dispensing with the need to run relative bioavailability/bioequivalence studies for the registration and post-registration of medicines in Brazil, has been assessed based on world scientific literature and ANVISAs database. Thus it was concluded that the implementation of generic medicines in Brazil has represented a major technical and scientific step forward for the regulatory, academic and industrial areas. Moreover, the implementation and refining of the technical regulations for generic medicines has taken place as a result of ongoing review and publication of four new versions between 2000 and 2004. The experience gained has provided the foundation in devising technical regulations for similar medicines. Finally, the rejection of bioequivalence studies for medicines from Class 1 SCB may serve as a warning that more in-depth studies into the root causes, and the application of this system in the absence of in-vivo studies for registration of medicines in Brazil, should be undertaken.

O teste de dissolução é uma ferramenta muito importante na indústria farmacêutica, tanto no desenvolvimento de produtos quanto no controle de qualidade de rotina. Apesar de ter sido inicialmente desenvolvido para formas farmacêuticas sólidas, nos últimos anos o teste de dissolução vem sendo aplicado também a formas não sólidas, como suspensões, adesivos transdérmicos, supositórios e outras. Recentemente, com a discussão em torno dos medicamentos genéricos outros empregos do ensaio de dissolução tornaram-se importantes. A comparação de perfis de dissolução, por exemplo, é fundamental para evitar que todas as dosagens de um mesmo produto sejam submetidas a estudos de bioequivalência. Para efetuar a comparação de perfis de dissolução a legislação brasileira prevê o uso dos fatores f1 e f2, equações matemáticas que visam o estabelecimento ou não da semelhança entre dois perfis. Um outro aspecto importante atualmente relacionado à dissolução é a Classificação Biofarmacêutica. Ela divide os fármacos em quatro categorias segundo sua solubilidade e permeabilidade. Para os fármacos classificados como classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade), acredita-se que possam ser isentos de estudos de bioequivalência, desde que os produtos apresentem também dissolução rápida. A legislação brasileira, seguindo uma tendência regulatória internacional, incorporou aspectos relativos à qualidade, que inclui dissolução, a sua regulamentação técnica atual, sendo que hoje a comprovação da qualidade é essencial para a obtenção de um registro de medicamento. / Dissolution testing is a very important tool in the pharmaceutical industry, so much in development as in routine quality control. Although it was first developed for solid dosage forms, in the last years it has been used for non-solid forms as suspensions, transdermal patches, suppositories and others. Recently, with the discussion concerning generics drug products, other uses for the dissolution test have become important. Dissolution profiles comparison, for instance, is essential to avoid performing bioequivalence studies in all strengths of a product. Brazilian regulation states that the dissolution profile comparison should be done using f1 and f2 factors, mathematical equations to establish the similarity or non-similarity between two profiles. Another important aspect concerning dissolution is the Biopharmaceutical Classification System. It divides the drugs in four categories based on solubility and permeability. It is said that class I drugs (high solubility and high permeability) could be waived from the bioequivalence study if the product shows also rapid dissolution. Brazilian regulation, following an international regulatory approach, has incorporated in the actual regulation quality aspects, including dissolution, and now quality proof is absolutely necessary for a drug product authorization.

A cefalexina é um antibiótico semi-sintético, derivado das cefalosporinas, que exibe amplo espectro de ação, sendo largamente empregado por via oral. No Brasil é comercializado na forma de comprimido revestido, por cinco laboratórios farmacêuticos diferentes. No presente estudo foram avaliados, do ponto de vista biofarmacotécnico, 2 especialidades farmacêuticas (A e B), sob a forma de comprimidos revestidos, contendo 500 mg de cefalexina, disponíveis no mercado nacional. A análise in vitro foi realizada para dois lotes (1 e 2) de cada produto (A e B), através de ensaios físicos e físico-químicos (peso médio, dureza, umidade, teor de cefalexina, teste e perfil de dissolução), com a finalidade de verificar sua conformidade com especificações estabelecidas pelos compêndios oficiais. Estudos de cinética de dissolução foram empregados para avaliação mais precisa quanto às características biofarmacotécnicas in vitro das respectivas formulações. Os estudos de bioequivalência entre os produtos A e B (lote 2) empregaram delineamento experimental cruzado aleatório, em dois períodos, utilizando-se 24 voluntários. Os parâmetros farmacocinéticos empregados nesta avaliação foram obtidos a partir de dados de excreção urinária da cefalexina, sendo sua concentração na urina determinada por cromatografia líquida de alta eficiência, através de metodologia desenvolvida e validada no presente estudo. A bioequivalência entre os produtos foi determinada a partir da análise estatística (ANOVA) dos seguintes dados: quantidade de cefalexina acumulada excretada na urina (Du acumulado); quantidade total de cefalexina excretada na urina no tempo infinito (Du∞); velocidade máxima de excreção urinária ([Ddu/dt]max). Os resultados das análises físicas e físico-químicas indicaram que ambos os produtos estudados apresentaram-se dentro das especificações farmacopéicas. Na avaliação da bioequivalência entre os mesmos, obtiveram-se intervalos de confiança dentro dos limites estabelecidos internacionalmente (80 a 125%), para todos os parâmetros avaliados, comprovando, desta forma, que os produtos A e B são bioequivalentes e, portanto, intercambiáveis. / Cephalexin is a semi-synthetic cephalosporin-derived antibiotic which has an extensive action spectrum, widely used by oral administration. In Brazil, where it is largely marketed, in a tablet coated way, five differents brands can be found. The goal of this study was to evaluate from the biopharmaceutic point of view two cephalexin 500 mg tablet brands (A and B) availables in brazilian market. In order to check its accordance with official pharmacopeial specifications, two lots (1 and 2) of each brand (A and B) were analysed in vitro through physical and physical-chemical assays in vitro tests (average weight, hardness, wet, cephalexin content, dissolution test). Both formulations were also submitted to dissolution kinetics studies to reach an accurate evaluation of their in vitro biopharmaceutics features. The bioequivalence studies between A and B brands (Iot 2) was based on an open randomized two period cross over design with twenty-four male and female healthy volunteers. Pharmacokinetics parameters used in this evaluation were obtained from cephalexin urinary excretion data; to assess urine cephalexin concentrations a high performance liquid chromatographic assay developed and validated in this study was used. Bioequivalence was confirmed using a multiway ANOVA and when the 90 % confidence interval for accumulated cephalexin amount excreted in urine (Du accumulated); total amount of cephalexín excreted in urine (Du∞ ) and maximum rate of urinary excretion ([dDu/dt]max), fell within the interval 80-125 %.No discrepancies between both cephalexin brands in physical-chemycal tests were found. Confidence intervals for pharmacokinetics parameters were inside the bioequivalence limits according with the international atandars (80-125%), demonstrating that A and B formulations can be considered bioequivalent and therefore interchangeable.

A biodisponibilidade é o fator determinante da eficácia clínica de um fármaco e depende diretamente das propriedades de solubilidade e permeabilidade da substância ativa. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), baseado nestas características, consolidou-se nos últimos anos como ferramenta de auxílio na predição da biodisponibilidade de fármacos. O SCB tem sido empregado no desenvolvimento de formas farmacêuticas, contendo novos fármacos ou não, e no registro de medicamentos genéricos, por conta das limitações técnicas, econômicas e éticas para a realização dos ensaios diretos de biodisponibilidade. Assim, a avaliação das propriedades de solubilidade e permeabilidade dos fármacos, embora indiretamente, oferece objetivas indicações sobre a eficácia dos medicamentos, com vantagem de consolidar modelos in vitro, mais facilmente reprodutíveis, sem trazer riscos a voluntários sadios. Dentre os estudos de solubilidade destaca-se o método do equilíbrio que emprega a técnica de shake-flask. Para a determinação da permeabilidade in vitro, diferentes técnicas têm sido empregadas, dentre as quais destacam-se modelos que empregam tecido intestinal de animais. O presente trabalho teve como objetivos a avaliação da solubilidade e da permeabilidade de fármacos antirretrovirais (lamivudina e zidovudina) e o desenvolvimento de protocolo para determinação da permeabilidade em segmentos de intestino de ratos, por meio de modelo in vitro em ensaios com células de Franz. A solubilidade dos fármacos propostos foi caracterizada pela técnica shake-flask e por meio da dissolução intrínseca, sendo que os resultados permitiram concluir que, segundo o SCB, os fármacos zidovudina e lamivudina apresentam alta solubilidade. Os ensaios de permeabilidade demonstram que o método proposto é viável e os valores de permeabilidade da lamivudina e da zidovudina sugerem que ambos os fármacos podem ser classificados como de alta permeabilidade. / Bioavailability is the determinant of the clinical efficacy of a drug and is directly dependent on the properties of solubility and permeability of the active substance. The Biopharmaceutical Classification System (BCS), based on these characteristics, has become in recent years as a tool to aid in predicting the bioavailability of drugs. The BCS has been used in the development of dosage forms, containing new drugs or not, and the registration of generic drugs, since there are technical limitations, economic and ethical guidelines for the testing of direct bioavailability. Thus, the evaluation of the solubility and permeability of the drugs, although indirectly, provides objective indications on the effectiveness of medicines, with the advantages of consolidating in vitro models more easily reproducible without bringing risk to healthy volunteers. Among the solubility studies highlight the shake-flask method, recommended by regulatory agencies. To determine the in vitro permeability, different techniques have been employed, among which stand out models based on intestinal tissue obtained from different animals. This study aims to evaluate the solubility and permeability of antiretroviral drugs (lamivudine and zidovudine), and the development of protocol for the determination of permeability in intestine segments of rats using in vitro model in experimental Franz cells. So far, the solubility of proposed drugs was characterized by shake-flask method and through the intrinsic dissolution. About the solubility, results showed that, according to BCS, the drugs zidovudine and lamivudine has high solubility. About the intrinsic dissolution, results showed agreement with the results of the solubility. Permeability tests showed that the proposed method is feasible and the permeability values of lamivudine and zidovudine suggest that both drugs can be classified as high permeability.

A biodisponibilidade é definida pelos parâmetros de velocidade e extensão com que o fármaco atinge a circulação sistêmica a partir da forma farmacêutica, sendo uma propriedade não somente do fármaco, mas também da formulação, representando o desempenho in vivo da qualidade do medicamento. O medicamento genérico, para ser intercambiável com sua referência (geralmente o inovador registrado após comprovação de eficácia e segurança), deve ser considerado pelas autoridades regulatórias como seu equivalente terapêutico. A bioequivalência é o estudo comparativo das biodisponibilidades entre medicamentos, empregado para comprovação de equivalência terapêutica, baseada no princípio de que a similaridade dos perfis sanguíneos de concentração-tempo proporciona similares resultados quanto à eficácia e segurança. O presente trabalho compreendeu uma abordagem sobre os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência com alimentação, com objetivo de sistematização dos fundamentos científicos e critérios normativos nacionais e internacionais, avaliação da necessidade e elaboração de diretrizes para condução destes estudos. Foi pesquisada a literatura científica sobre o tema, com ênfase nas publicações dos últimos dez anos, e também as diretrizes regulatórias nacionais e internacionais vigentes. Foram avaliados os efeitos do alimento na absorção gastrintestinal de fármacos, os fatores envolvidos na interação fármaco-alimento e os mecanismos físico-químicos e fisiológicos envolvidos. O alimento pode influenciar a absorção dos fármacos e promover aumento, retardo ou redução de absorção, devido a diferentes efeitos, por exemplo: prolongamento do tempo de esvaziamento gástrico, interação direta do fármaco com constituintes do alimento, aumento da viscosidade do conteúdo intestinal, alteração do pH, aumento do fluxo sanguíneo esplâncnico e interação com transportadores. A interação fármaco-alimento pode resultar em alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. O efeito do alimento é mais significativo nas fases de absorção e metabolismo do fármaco, podendo resultar em perda de eficácia ou toxicidade. As interações fármaco-alimento são influenciadas pela natureza do alimento, constituição e quantidade da refeição, tempo entre alimentação e medicação e pela formulação. A refeição altamente gordurosa tem maior potencial de alteração da fisiologia gastrintestinal, principalmente aumentando o tempo de esvaziamento gástrico, o fluxo sanguíneo e a secreção biliar. Esses efeitos podem afetar significativamente a absorção de fármacos, sendo especialmente críticos para as formulações de liberação modificada. O efeito total do alimento na farmacocinética é resultante da interação de múltiplos efeitos relacionados ao fármaco, à formulação, à fisiologia gastrintestinal e à refeição. Devido à variabilidade e difícil previsibilidade dos efeitos do alimento sobre a velocidade e extensão de absorção dos fármacos, devem ser conduzidos estudos de efeito do alimento para novos fármacos e novas formulações. A pesquisa resultou na compilação das diretrizes para avaliação do efeito do alimento na biodisponibilidade, incluindo-se os desenhos dos estudos. É apresentado um esquema para avaliação da necessidade dos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência, com base nas características do fármaco e nos tipos de formulações. As diretrizes para requerimento e condução dos estudos foram sistematizadas em uma proposta de guia para estudos de biodisponibilidade e bioequivalência com alimentação a ser empregado no caso de registro e alterações pós-registro para medicamentos novos, genéricos e similares no Brasil. / Bioavailability is defined by rate and extension parameters with which the drug reaches the systemic circulation from its dosage form, being not only a property of such drug, but also of the formulation, representing the in vivo quality of the medicine. In order to be interchangeable with its reference drug (usually the innovative drug registered after efficacy and safety proof), the generic drug must be considered as its therapeutic equivalent. Bioequivalence is the comparative study between drugs\' bioavailabilities, used for the proving of therapeutic equivalence, based on the principle that the similarity between blood concentration-time profiles generates similar efficacy and safety results. This work is a discussion about the food-effect bioavailability and fed bioequivalence studies, aiming at systematizing the scientific fundaments and national and international regulatory criteria, necessity evaluation and elaboration of de guidelines for studies execution. Research was done on scientific literature on the subject, with emphasis on publications over the last ten years, and also on current regulatory guidelines. The effects of food on the gastrointestinal absorption of the drugs, the factors related to the food-drug interaction and the physical-chemical and physiological mechanisms involved were evaluated. Food may influence the drug absorption and cause drug absorption increase, delay or reduction due to different factors, for example: gastric emptying time increase, direct drug interaction with food constituents, intestinal content viscosity increase, pH alterations, spleen blood flow increase and transporter interaction. The food-drug interaction may cause pharmacokinectic and pharmacodynamics alterations. Food\'s effect is most significant during the absorption and metabolic phases of the drug and may result in efficacy loss or toxicity. The food-drug interaction is influenced by the nature of the food, meal constitution and quantity, feeding and medication interval time and formulation. A high-fat meal has greater gastrointestinal physiology alteration potential, especially increasing the gastric emptying time, the blood flow and bile secretion. These effects may significantly impact the drugs\' absorption being especially critical for the modified-release formulations. Toe total food effect on pharmacokinectic is the result of the interaction of multiple effects related to the drug, the formulation, the gastrointestinal physiology and the meal. Due to its variability and the difficulty to predict the effects of food on the rate and extension of drugs\' absorption effect studies must be carried out for new drugs and new formulations. The research resulted in the compilation of the guidelines for the evaluation of food effects on bioavailability, including the studies\' designs. A scheme is presented for the evaluation of the necessity of bioavailability and bioequivalence studies based on the drug\'s characteristics and the types of formulations. The guidelines for the requirement and conduction of the studies were systematized in a guide proposal for bioavailability and bioequivalence studies of medicines with feeding to be used in the case of registration, and post-registration changes for new, generic and similar drugs in Brazil.