Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Retido.pdf: 19733 bytes, checksum: 6aad255badc436a06364517de2344ab6 (MD5) Previous issue date: 2013-09-20 / Universidade Federal de Minas Gerais / This thesis focus on the synthesis, characterization and evaluation of the biological properties of three series of phosphinic ruthenium complexes containing bioligands of purine and pyrimidine derivatives. Series 1: [RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(bipy)] Cl, [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6, [RuCl(Im) (dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(Bzm)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl2(alo)2(dppb)], [RuCl2(alo)2 (PPh3)2] and [RuCl3(alo)(dppb)], where alo = allopurinol, Im = imidazole, benzimidazole Bzm =, bipy = 2,2'-bipyridine, 4mebipy = 4,4'-dimethyl-2,2 '-bipyridine, 5mebipy = 5,5'-dimethyl-2, 2'- bipyridine, PPh3 = triphenylphosphine and dppb = 1,4-bis (diphenylphosphino)butane. Series 2: [Ru(tim)(dppb)(bipy)]PF6 and [Ru(cit)(dppb)(bipy)]ClO4, trans- [Ru(PPh3)2(5FU)(bipy)]PF6, trans-[Ru(PPh3)2(tim) (bipy)]PF6 and trans- [Ru(PPh3)2(CTD)(bipy)]ClO4, where tim = thymine, cit = cytosine, 5-FU = 5-fluorouracil, CTD = cytidine . Series 3: cis-[Ru(PPh3)2(2TU)2], cis-[Ru(PPh3)2(6m2TU)2], [Ru(2TU)2(dppb)] and [Ru(6m2TU)2(dppb )], trans-[Ru(PPh3)2(2TU)(bipy)]PF6 and trans- [Ru(PPh3)2(6m2TU)(bipy)]PF6, [Ru(2MT)(dppb) (bipy)]PF6, cis-[Ru(PPh3)2(2MT)2] and trans-[Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6. (2TU = 2-thiouracil; 6m2TU = 6-methyl-2-thiouracil, 2MT = mercaptothiazoline). These compounds were characterized by 31P{1H} 13C and 1H nuclear magnetic resonance and by cyclic voltammetry and differential pulse, conductometry, absorption spectroscopy in the infrared region, elemental analysis, mass spectrometry and Xray diffraction, and absorption spectroscopy in the UV/Vis which has assisted the spectroscopic study of DNA interactions. The interaction constants (Kb) values are in the range of 103-104 M-1, suggesting a weak interaction between the complex and DNA (noncovalent). Cationic compounds with regions suitable to be involved hydrogen bonding present greater interaction constant (104 M-1) than the neutral complexes and with less possibility of intermolecular bonds. The complexes were also evaluated, in vitro, against breast cancer cells (MDA-MB-231 and MCF-7), as well as fibroblasts cells (L-929). It was observed that the compounds of the series 1 and 2 are more selective against tumor cells than the complexes of series 3. In addition, the compounds of series 1 were also tested against xanthine oxidase, an enzyme which is directly involved in the gout disease. The complexes RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 2.2 μM), [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 2.8 μM) and [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6 (IC50 = 0.75 μM) are more active than free allopurinol (IC50 = 4.2 μM), showing that the coordination of allopurinol enhances the effect of the drug. Also, series 1 and compounds with 2MT were evaluated against the T. cruzi parasite (trypomastigote) in order to screening their potential against Chagas' disease. The [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 1.87 μM), [Ru(2MT)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 0.16 μM) and trans-[Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6 (IC50 = 0.011 μM) complexes were the most active ones, in which the last one is 1000-fold better than the benznidazole drug (IC50 = 10.6 μM). / A presente tese tem como foco principal a síntese, caracterização e avaliação das propriedades biológicas de três séries de complexos fosfínicos de rutênio contendo bioligantes derivados de purina e pirimidina. Série 1: [RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(bipy)]Cl, [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6, [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6, [RuCl(Im)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl(Bzm)(dppb)(bipy)]PF6, [RuCl2(alo)2(dppb)], [RuCl2(alo)2(PPh3)2] e [RuCl3(alo)(dppb)], onde alo = alopurinol, Im = imidazol, Bzm = benzoimidazol, bipy = 2,2 -bipiridina, 4mebipy = 4,4 -dimetil-2,2 - bipiridina, 5mebipy = 5,5 -dimetil-2,2 -bipiridina, PPh3 = trifenilfosfina e dppb =1,4 bis(difenilfosfina)butano. Série 2: [Ru(tim)(dppb)(bipy)]PF6 e [Ru(cit)(dppb)(bipy)]ClO4, trans-[Ru(PPh3)2(5FU)(bipy)]PF6, trans-[Ru(PPh3)2(tim)(bipy)]PF6 e trans- [Ru(PPh3)2(CTD)(bipy)]ClO4, onde tim = timina, cit = citosina, 5FU = 5-fluorouracil, CTD = citidina. Série 3: cis-[Ru(PPh3)2(2TU)2], cis-[Ru(PPh3)2(6m2TU)2], [Ru(2TU)2(dppb)] e [Ru(6m2TU)2(dppb)]; trans-[Ru(PPh3)2(2TU)(bipy)]PF6 e trans- [Ru(PPh3)2(6m2TU)(bipy)]PF6; [Ru(2MT)(dppb)(bipy)]PF6, cis-[Ru(PPh3)2(2MT)2] e trans- [Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6. (2TU = 2-tiouracil; 6m2TU = 6-metil-2-tiouracil; 2MT = 2- mercaptotiazolina). Estes complexos foram caracterizados por várias técnicas analíticas, que incluem espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 31P{1H}, 13C e 1H, por técnicas de voltametria cíclica e de pulso diferencial, condutimetria, espectroscopia de absorção na região do infravermelho, análise elementar, espectrometria de massa e difração de raios X por monocristal, além de espectroscopia de absorção na região do UV/Vis que auxiliou no estudo de interações espectroscópicas com o DNA. Os valores das constantes de interação (Kb) dos complexos com o DNA estão em uma faixa de 103 104 M-1, o que indicam uma interação fraca com o DNA (não covalente). Observa-se que os compostos que apresentam mais regiões para realizar ligações de hidrogênio, bem como a presença de carga positiva, apresentam valores de constantes de interações com o DNA mais elevadas (104 M-1) do que os complexos neutros e com menos possibilidade de realizar ligações intermoleculares. Os complexos sintetizados também foram avaliados, in vitro, como agentes antitumorais contra a linhagens de células de câncer de mama MDA-MB-231 (compostos da série 1 e da série 3 exceto com 2MT) e MCF-7 (compostos da série 2 e da série 3 contendo 2MT). Também foram realizados ensaios contra células de fibroblastos (L-929) para avaliar a toxicidade em células sadias. Observou-se que os compostos das séries 1 e 2 apresentam maior seletividade para células tumorais de câncer de mama do que os complexos da série 3. Em adição, os compostos da série 1 foram testados também contra xantina oxidase, enzima que está diretamente ligada à doença de gota. Os testes mostraram que os complexos RuCl(alo)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 2,2 μM), [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 2,8 μM) e [RuCl(alo)(dppb)(5mebipy)]PF6 (IC50 = 0,75 μM) apresentaram inibição enzimática superior a do fármaco alopurinol (IC50 = 4,2 μM), mostrando que a sua coordenação potencializa o efeito do fármaco. Também, para a série 1 e os complexos com 2MT (série 3), realizou-se ensaios contra o parasita T. cruzi (forma tripomastigota) para avaliar o potencial contra doença de Chagas. Os complexos mais ativos foram o [RuCl(alo)(dppb)(4mebipy)]PF6 (IC50 = 1,87 μM), [Ru(2MT)(dppb)(bipy)]PF6 (IC50 = 0,16 μM) e trans-[Ru(PPh3)2(2MT)(bipy)]PF6 (IC50 = 0,011 μM), no qual o último apresentou ser 1000 vezes mais ativo do que o fármaco de referencia benznidazol (IC50 = 10,6 μM).

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3987.pdf: 4882383 bytes, checksum: 7445ef527ca92f6e3318a51eeb19d1f7 (MD5) Previous issue date: 2011-02-04 / Financiadora de Estudos e Projetos / Three new Ru(II) complexes where were synthesized and characterized. The formulas were [RuCl(dmpm)2NO], [Ru(dmpm)2(dppb)] and [Ru(pic)2(dppb)], where dmpm = 4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine, dppb = 1,4- bis(diphenylphosphine)butane e pic = picolinate ion. The characterization data are in agreement with the proposed formulation and also crystals were obtained and solved by X-ray diffraction. The resolution of the crystal structures confirmed the proposed structures, and demonstrated that they present distorted octahedral configuration. For [RuCl(dmpm)2NO], 1H RMN showed two singlets, at 7,3 and 6,7 ppm assigned to the hydrogen of the aromatic ring, and two singlets at 2,5 and 2,3 ppm assigned to aliphatic hydrogen. This differences could be explained by evaluating how the intermolecular hydrogen bonds are affecting the aliphatic hydrogen atoms present in the molecule and in the nearest neiborhood this differences could be explained evaluating the hydrogen bonds between neighbouring molecules. The infrared spectrum showed very intense band in 1857 cm-1 assigned to NO+ group. The cyclic voltammogram of this compound showed processes assigned to the nytrosil group, and electrolysis was performed to promote the NO release from the compound, which was confirmed by the disappearance of the NO+ band in the infrared spectrum of the complex. The complexes [Ru(dmpm)2(dppb)] and [Ru(pic)2(dppb)] showed singlets in 31P{1H} RMN at 47,5 and 46,2 ppm, respectively, and the cyclic voltammetry showed one process attributed to Ru III/ Ru II. The citotoxicity was evaluated for these three complexes (cells HeLa, MDA-MB231, V79 and U251 cells), obtaining promising values for [Ru(pic)2(dppb)] and [RuCl(dmpm)2NO] when compared with cisplatin (reference drug). Although, for [Ru(dmpm)2(dppb)], the value of IC50 wasn t as good as was found for the previous ones. / Foram sintetizados e caracterizados três novos complexos de Ru(II), com formulas [RuCl(dmpm)2NO], [Ru(dmpm)2(dppb)] e [Ru(pic)2(dppb)]., onde dmpm= 4,6-dimetil-2-mercaptopirimidina, dppb= 1,4-bis(difenilfosfina)butano e pic= íon picolinato. Os dados da caracterização desses compostos são condizentes com as formulações propostas e adicionalmente, foram obtidos cristais dos três complexos e suas estruturas cristalinas foram determinadas por difração de raios X e demonstraram que se tratam de estruturas octáedricas distorcidas. Para o complexo [RuCl(dmpm)2NO] o seu espectro de RMN 1H mostrou dois singletos em 7,3 e 6,7 ppm atribuidos ao hidrigênio do anel aromático e dois singletos em 2,5 e 2,3 ppm atribuidos ao hidrogênio alifático. Essas diferenças nos singletos em campos mais altos podem ser explicadas avaliando-se as ligações de hidrogênio na estrutura cristalina do composto, que ocorre entre moléculas vizinhas, o que justifica os diferentes sinais observados no RMN de 1H. O espectro de absorção na região do IV do composto mostrou a presença do grupo NO+, com absorção em 1857 cm-1. O voltamograma cíclico deste composto mostrou os processos característicos dos nitrosilos complexos e uma eletrólise do mesmo foi feita para mostrar a liberação do NO, que foi comprovada pelo desaparecimento do pico do NO+, característico no espectro de absorção na região do IV. Os complexos [Ru(dmpm)2(dppb)] e [Ru(pic)2(dppb)] mostraram singletos no RMN 31P{1H} em 47,5 e 46,2 ppm, respectivamente, e os voltamogramas cíclicos mostraram processos quasi-reversíveis, atribuídos a Ru III/Ru II. Foram avaliadas as citotoxicidades dos três compostos (células HeLa, MDA-MB231,V79 e U251), obtendo-se valores promissores para [Ru(pic)2(dppb)] e [RuCl(dmpm)2NO], quando comparados com o cisplatina (o fármaco de referência). Contudo, para o [Ru(dmpm)2(dppb)] não foi obtido um valor de IC50 promissor.