Les restes humains et les pratiques funéraires allant du Néolithique à la fin de la culture Kura-Araxe (6ème au 3ème millénaire) n’avaient jusqu’à aujourd’hui fait l’objet d’études approfondies. Afin de contribuer à une meilleure connaissance des pratiques funéraires et des caractéristiques biologiques de ces populations il a été entrepris de réévaluer les données publiées, de réexaminer les restes humains issus de fouilles anciennes et de mettre à profit l’apport de données issues des fouilles récentes dans la région, cela au travers d’un nouveau regard, celui de l’archéothanatologie. L’analyse détaillée des gestes funéraires a été mise en relation avec une analyse du recrutement funéraire, mais également avec une analyse anthropologique incorporant divers paramétres (morphologie et morphométrie, variations anatomiques non métriques, indicateurs de stress et pathologies).Sur l’ensemble du Sud Caucase, 132 sites où la présence de sépultures est attestée : cinq pour le Néolithique, 21 pour le Chalcolithique et 111 pour la culture Kura-Araxe. La réévaluation des anciennes données a permis de répartir les sépultures en sept catégories: les tombes en fosses, les inhumations dans les contenants en céramique, les tombes construites de formes variables, les tombe en fer à cheval, les cistes, les kourganes et les tombes surmontées en surface d’un amas de pierres. Les tombes néolithiques sont rares : il s’agit de tombes en fosse associées à l’habitat, dans lesquelles les individus sont en position fléchie sur l’un des côtés. Les sépultures chalcolithiques sont un légèrement nombreuses qu’à la période précédente. Trois nouveaux types de tombes apparaissent : les inhumations dans un contenant en céramique, les kourganes et les tombes surmontées d’un amas de pierres. Les tombes en fosse demeurent les plus nombreuses, et toujours en lien avec l’habitat ; les défunts sont le plus souvent inhumés en position fléchie sur l’un des côtés. Par ailleurs, les inhumations dans un contenant en céramique semblent destinées à accueillir les très jeunes immatures. Le kourgane marque les débuts de la dissociation entre le lieu d’inhumation et le lieu d’habitat, qui débute à la fin du Chalcolithique, se poursuit dans la seconde moitié du 4ème millénaire et semble se généraliser à partir de la première moitié du 3ème millénaire. Le signalement des tombes en surface apparaît lui aussi au cours du Chalcolithique, traduisant un changement des mentalités. On assiste au cours de la culture Kura-Araxe à une augmentation frappante du nombre de sites où la présence de sépultures est attestée. Les types de tombe se diversifient : outre les tombes en fosses, les kourganes et les tombes surmontées en surface d’un amas de pierres, qui perdurent, trois autres types de tombe apparaissent : les tombes de formes variables, les cistes et les tombes en fer à cheval. Cette diversification illustre une multiplicité des pratiques. En revanche, la diversité observée au niveau des types de tombe s’oppose à une grande homogénéité dans le positionnement des individus : la position fléchie sur l’un des deux côtés domine clairement. Des cartes de répartition des sites ont été établies en fonction des différents types de tombes identifiés et des modes de dépôt des défunts. Enfin, les méthodes de l’archéothanatologie ont permis de mieux appréhender les modes de dépôts et de mettre en évidence des gestes insoupçonnés (position assise, lien de contention, contenant en matière périssable). Cette recherche offre la possibilité d’avoir un regard d’ensemble sur les populations vivant au cours de ces périodes dans le Sud Caucase. Des gestes et des pratiques funéraires jusque là insoupçonnés ont été mis en lumière grâce à l’emploi des méthodes de l’archéothanatologie. / Human remains and funerary practices of the Neolithic period to the end of the Kura-Araxe’s culture (6th to 3rd millennium) in the Southern Caucasus have not been thus far the subject of bio-anthropological studies. In order to contribute to a better understanding of funeral practices and the biological characteristics of southern Caucasus populations, a reassessment of published data related to human remains recorded from ancient excavations and new approaches of analyses, archaeothanatology, of new data from recent excavations in the region has been undertaken. A detailed study is conducted based on funeral gestures reconstruction, burial type’s analyses, and various anthropological aspects (morphology and Morphometry, non metric anatomic variations, stress indicators and pathology). 132 sites incorporating graves are attested in the Southern Caucasus: five Neolithic sites, 21 chalcolithic sites and 111 sites of Kura-Araxe’s culture. The review of the old data revealed seven categories of burials: pit grave, burial in ceramic container, Constructed tomb with various shapes, horseshoe grave, cist burial, kurgans and stones covered graves. The Neolithic tombs are rare. It comprises pit burials located within settlement area with inhumation of individuals in flexed position on one side. Chalcolithic graves are slightly more recurrent than earlier period. Three new types of tombs are used: burials in ceramic container, kurgans and stones covered tombs. Pit burials remained the most numerous, and regularly associated with settlement area. The deceased are usually buried in flexed position on one side. Furthermore, burials in ceramic container appeared to be designed especially for immature young deceased. At the end of Chalcolithic, Kurgan marked the beginnings of the partition between the burial area and the settlement area. The Kurgan practices continued in the second half of the 4th millennium and appear to be wide and commonly spread around the first half of the 3rd millennium. In addition, stone covered burials started to be used during the Chalcolithic period. This shift between underground burials and constructed marks to locate burials reflects a change of society’s mentalities. During the Kura-Araxes culture, a striking increase in the number of sites with burials is attested. Tomb types are diversified. In addition to pit burials, the Kurgans and stone covered burials continued to be practiced meanwhile, three other types of Tomb appeared: the Constructed tombs of various shapes, the cists burials and horseshoe graves. This diversification demonstrates a multiplicity of practices. On the other hand, the analyses of inhumation position revealed more regular customs: the flexed position on one side is clearly the most used. Distribution maps of burial sites are established on the basis of the variability of identified grave types and deceased position. Finally, the archaeothanatology methods allowed better understanding of deposits patterns and highlighted the practice of unexpected gestures (seating, use of tie, perishable container). This research offers the possibility to have an overall view of the Southern Caucasus living population between the 6th and the 3rd millennium BC. Some mortuary gestures and funerary practices until now unsuspected have been revealed once applying the archeothanatology methods

En fournissant des informations précieuses sur la structuration des tissus biologiques à l'échelle submicronique, les techniques d'imagerie polarimétrique optique peuvent aider au diagnostic précoce de diverses pathologies comme des fibroses ou certains cancers. Parmi ces techniques, la polarimétrie de Mueller est la plus complète puisqu'elle permet de déterminer toutes les caractéristiques polarimétriques d'une cible d'intérêt (retard de phase, diatténuation, dépolarisation). Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse visent à coupler, pour la première fois, la polarimétrie de Mueller à un déport endoscopique de la lumière par fibre optique pour permettre de caractériser des tissus in vivo in situ et limiter ainsi le recours aux biopsies. Le défi à relever consiste à s'affranchir des perturbations incontrôlables que la fibre introduit sur les états de polarisation de la lumière guidée. Pour ce faire, on propose d'extraire les caractéristiques polarimétriques de l'échantillon d'intérêt à partir des mesures des matrices de Mueller de la fibre seule (longueur 2m) d'une part, de l'ensemble « fibre + échantillon » d'autre part, associées à un traitement mathématique spécifique. Pour la mise en oeuvre de cette solution, un polarimètre de Mueller à fibre, fonctionnant en réflexion, a été conçu spécialement. Deux déclinaisons, avec des mesures soit séquentielles soit simultanées, ont été explorées et comparées. Les mesures ponctuelles de composants polarimétriques calibrés, seuls ou combinés, sont en très bon accord avec les valeurs attendues : erreurs inférieures à 1,5° sur les retards de phase, à 1° sur les orientations relatives des axes de biréfringence, et à 0,02 sur les diatténuations linéaire et circulaire. Les premières images polarimétriques de Mueller d'échantillons manufacturés et biologiques (collagène de type I), réalisées à travers une fibre optique endoscopique, sont également présentées et commentées. / Optical polarimetric imaging techniques can be very attractive for early diagnosis of diseases such as fibrosis or some cancers as they can provide valuable information on the structure of biological tissues at the submicronic scale. Among them, Mueller polarimetry is the only one able to determine all the polarimetric characteristics of any sample (retardance, diattenuation, depolarization). This PhD thesis aims to achieve, for the first time, Mueller polarimetry through an optical fiber in order to allow in vivo in situ characterizations of biological tissues. The challenge is to overcome the uncontrollable perturbations induced by the optical fiber on the polarization states of the guided light. The investigated solution consists in deducing the polarimetric characteristics of the sample from the Mueller matrix of the fiber only (2 m long), and from that of the « fiber + sample » assembly, thanks to a specific mathematical processing. A fibered Mueller polarimeter, working in backscattering configuration has been specially designed. Two versions, based on either sequential or simultaneous measurements, were investigated and compared. Measurements of different sets of calibrated polarimetric components are in a very good agreement with the expected ones: discrepancies lower than 1.5°, 1° and 0.02 respectively have been found on retardance, relative orientations of birefringence eingenaxes and on linear and circular diattenuations. Very first Mueller polarimetric images of manufactured and biological samples (type I collagen) realized through an endoscopic optical fiber are also shown and discussed.

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Abstract<p>Context: Breast cancer treatment has experienced several changes in the last decades due to the innovation of specific prognostic and predictive biomarkers that facilitate the application of more personalized therapies to different molecular sub-groups. Presently, more women are be- ing treated with neoadjuvant (preoperative) therapy which involves chemotherapy or endocrine agents before surgery, for earlier-stage operable breast carcinoma. Following this mode of pre- operative systemic treatment could improve the surgical option and make inoperable tumors operable. It can also increase the breast conservation rate. Another key benefit of neoadjuvant therapy is monitoring response to the treatment. The good response to neoadjuvant therapy with complete pathological response (pCR) is a surrogate marker for overall survival.<p>Objective: 1) To investigate the association between early changes in several gene expression signatures, recapitulating several biological processes, and neoadjuvant letrozole (endocrine therapy), and to compare those to Ki67 values. 2) To interrogate the association between chemotherapy response (Pathological complete response (pCR) in this case) and gene expres- sion modules, recapitulating important biological processes such as the gene expression grade index (GGI) and ”druggable”oncogenic pathways in different breast cancer subtypes.<p>Data Sources: We collected publicly available gene expression data based on the review of selected literature on breast carcinoma after neoadjuvant therapy with the clinical and patho- logic characteristics.<p>Results: In this work we have shown, 1) Residual proliferation after short-term endocrine therapy can be used as an early surrogate marker of clinical to response to endocrine therapy in this population. 2) Different processes and pathways are associated with pCR in different BC subtypes.<p>Conclusions: Our analysis has several limitations such as: 1) Lacks of statistical power due to small dataset for endocrine treated patients, 2) We have included only anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy regimens; therefore, it is not known if the associations between gene modules and pCR are anthracycline specific or indicate general chemosensitivity. More- over, patients with HER2-positive tumors did not receive preoperative trastuzumab, and it is not known how this could modulate the identified associations. But our results generate sev- eral hypotheses that should be tested in BC subtype - focused trials of targeted agents like IGF1, PARP inhibitors, and agents modulating immune response. If results are confirmed by additional validation studies, this may lead to a paradigm shift in early breast cancer treatment. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La galectine-3 (Gal-3), protéine de type lectine, de 29-35 kDa, étudiée comme marqueur d’aggressivité dans les gliomes, présente des caractéristiques biologiques importantes justifiant son étude dans le domaine du mélanome. En effet, la Gal-3 est une protéine qui peut se lier à la laminine, tout comme l’intégrine α6/β1 dont l’expression est réduite dans le mélanome. L’expression de cette intégrine peut d’ailleurs être modulée par la Gal-3 comme récemment montré dans des lignées cellulaires de cancer du sein (BT-549) et de glioblastome (U373).<p>Le mélanome, véritable problème de santé publique qui est susceptible d’atteindre 1 individu sur 75 dans nos contrées, reste un tumeur mal comprise avec des évolutions parfois incertaines, et des traitements dont l’efficacité est limitée. Le diagnostic histologique du mélanome lui-même peut parfois représenter une difficulté pour le clinicien et l’expert pathologiste ou dermatopathologiste. La couleur (hyperpigmentation d’un lésion pigmentée), dont l’évaluation d’ailleurs reste subjective à défaut de standardisation, ne peut à elle seule signer la malignité d’une lésion pigmentée. Globalement l’évolution d’un patient est prédite par l’indice de Breslow qui traduit en mm l’épaisseur de la tumeur. Si cet indice dépasse 1mm, le risque métastatique augmente, justifiant la réalisation de bilans extensifs de suivi. Ceci dit, certains mélanomes épais peuvent ne pas présenter de caractéristiques d’aggressivité, alors que des mélanomes fins sont parfois mortels. L’identification de marqueurs moléculaires est donc impérative, tant pour développer des stratégies thérapeutiques ciblées, que pour affiner le diagnostic et le pronostic d’un patient. <p>Après avoir mis en évidence par immunohistochimie une expression de Gal-3 par les mélanocytes, nous avons démontré une surexpression de cette protéine par les mélanocytes tumoraux. Nous avons démontré également sur des lésions primitives qu’à l’aggressivité mesurée selon l’indice de Breslow correspondait une diminution de cette surexpression. Cette observation a pu être confirmée par un modèle de greffe orthotopique chez la souris nude.<p>Nous nous somme intéressés par la suite à la détection de la protéine dans le sérum, et nous avons constaté, un taux élevé de Gal-3 dans le sérum de patients en stade métastatique avancé, ce taux élevé pouvant s’expliquer tant par la charge tumorale que par la présence d’une inflammation, d’ailleurs bien connue chez le patient cancéreux en stade avancé. Le rôle antiapoptotique de la Gal-3 nous a alors amené à préciser la valeur prédictive et pronostique de cette protéine. L’hypothèse d’une potentielle action bénéfique sur la réponse immunitaire des patients atteints de mélanome qui ont été vaccinés a été rejetée. La Gal-3 sérique s’est révélée comme facteur de mauvais pronostic chez les patients métastatiques, et une analyse multivariée avec la définition d’une valeur « cut-off » de 10 ng/ml a permis de montrer une valeur pronostique indépendante, supérieure à la S100B et à la CRP. <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le terme dégénérescence lobaire frontotemporale ou FTLD définit un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives caractérisé par des troubles du langage, du comportement et/ou moteurs qui résultent principalement d’une dégénérescence du cortex frontal et temporal. Cette hétérogénéité tant au niveau clinique, génétique que neuropathologique rend cette pathologie très complexe et il existe aujourd’hui un véritable problème de diagnostic différentiel des FTLD. Le diagnostic final des FTLD repose ainsi sur l’examen neuropathologique, la nature des lésions observées et leurs constituants moléculaires. La caractérisation de ces lésions a permis d’établir une classification des FTLD qui ne cesse d’évoluer avec la découverte de nouveaux acteurs moléculaires. À l’instar de nombreuses maladies neurodégénératives, les FTLD sont caractérisées par la présence de protéines agrégées dans les régions cérébrales affectées. Cependant, contrairement à la maladie d’Alzheimer (MA), ces agrégats ne sont pas toujours constitués des mêmes protéines. Ainsi, approximativement 40% des cas de FTLD présentent des agrégats composés de protéines Tau hyper et anormalement phosphorylées, et forment le groupe FTLD-Tau. Lorsqu’aucune pathologie Tau n’est détectée, les patients présentent généralement des inclusions neuronales cytoplasmiques ou intranucléaires immunoréactives pour la protéine TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43), et constituent la sous-classe FTLD-TDP. Plus rarement, la protéine FUS (Fused in Sarcoma, FTLD-FUS) ou des protéines liées au système ubiquitine protéasome peuvent également s’agréger (FTLD-UPS). La génétique représente également une composante majeure des FTLD avec 10 à 15% des cas correspondant à des formes héréditaires dominantes. Les premières mutations furent découvertes sur le gène MAPT. Le gène de la progranuline (GRN) fut ensuite identifié comme fréquemment associé aux FTLD. Plus récemment, une répétition anormale d’héxanucléotides GGGGCC au sein du gène C9ORF72 (chromosome 9 open reading frame 72) a été montrée comme étant responsable d’un grand nombre de cas familiaux de FTLD. De manière moins fréquente, d’autres gènes tels que VCP (valosin containing protein) ou CHMP2B (charged multivesicular body protein 2B) peuvent aussi être associés à des cas familiaux de FTLD. Des années avant la découverte des principaux acteurs moléculaires des FTLD, des études ont décrit une perte partielle ou totale des protéines Tau physiologiques dans le tissu cérébral. A l’origine, ce phénomène fut observé dans un groupe de démences appelées DLDH pour démences sans signe histopathologique distinctif (plus tard appelé FTLD-ni pour no inclusion). En 2006, la majorité de ces cas a été reclassée en tant que FTLD-U (présence de lésions immunoréactives pour l’ubiquitine). En revanche, aucune étude ne s’est intéressée à cette perte de Tau depuis celle de Zhukareva et collègues en 2003. Au regard des récentes avancées sur la compréhension de la base moléculaire et génétique des FTLD, la pertinence de cette perte de Tau reste ainsi encore à déterminer. Dans ce contexte, ce travail de recherche a pour principal objectif d’étudier l’expression des protéines Tau au sein du tissu cérébral d’individus sains ou atteints de différents troubles neurodégénératifs (MA, FTLD-Tau, FTLD-TDP-GRN, FTLD-TDP-C9ORF72, FTLD-TDP et FTLD-FUS sporadiques) en utilisant la technique d’immunoempreinte. De manière remarquable, nous avons mis en évidence une réduction significative de Tau, et ce, spécifiquement chez les patients FTLD-TDP-GRN. Ainsi, nos résultats démontrent que ces cas, appelés FTLD-TDP-GRNltau (pour low Tau protein level), caractérisés par une altération synaptique et une astrogliose très importante, pourraient constituer un groupe distinct dans la classification des FTLD [...] / FTLD is a clinical syndrome mainly characterized by progressive deterioration in behavior, personality and/or language resulting from progressive frontal and temporal degeneration. In addition, movement disorder can also be frequently observed. Given this phenotype variability, FTLD clinical diagnosis remains difficult and uneasy to establish with certainty.The final diagnosis relies on neuropathological examination of the brain, the characteristics of these brain lesions and their molecular basis. Indeed, as many neurodegenerative diseases, FTLD are characterized by the presence of protein aggregates in the affected brain regions. However, in contrast to the well-characterized nature of protein inclusions in Alzheimer’s disease (AD), proteinaceous aggregates in FTLD can be composed of different proteins. Thus, approximatively 40% of FTLD cases display aggregates made of abnormally and hyperphosphorylated Tau proteins and constitute the FTLD-Tau subclass. However, most of FTLD brains are negative for Tau inclusions and exhibit neuronal cytoplasmic and/or nuclear inclusions immunoreactive for transactive response DNA binding protein 43 (TDP-43) and constitute the FTLD-TDP subclass). To a lesser extent, another protein called FUS (Fused in Sarcoma protein) is found in aggregates that are Tau and TDP-43 negative. This subclass is thus named FTLD-FUS. Finally, inclusions negative for Tau, TDP-43 or FUS are observed in rare cases of FTLD and associated with ubiquitin-proteasome system related proteins (FTLD-UPS).Gene mutations also play an important role in FTLD with 30 to 50% of patients reporting a positive family history of FTD and 10 to 15% of patients corresponding to dominantly inherited form. Firstly described are the MAPT mutations. Mutations in the progranulin gene GRN were then found to be the most frequent mutations associated with FTLD. More recently, two studies demonstrated that expanded hexanucleotide GGGGCC repeats in a noncoding region of the chromosome 9 open reading frame 72 (C9ORF72) gene was responsible for a large proportion of FTLD. Less frequently mutations in the valosin containing protein (VCP) gene or charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B) gene are also found associated with FTLD.Prior to the discovery of the main molecular actors of FTLD, studies described a partial or total loss of soluble or physiological Tau protein expression in both grey and white matter. This loss of Tau was originally found in a subset of dementia called DLDH for Dementia Lacking Distinctive Histopathology (renamed later FTLD-ni for FTLD with no inclusion). In 2006, most of these cases were reclassified as FTLD-U (presenting with ubiquitin positive inclusions). However, additional investigation with specific regards to this loss of Tau expression has not been reported since Zhukareva et al. in 2003. With the progress in genetics and neuropathology of FTLD, the question of whether this reduction of Tau expression is seldom remains ill-defined.This work takes place in this context whose primary goal was to investigate human brain Tau protein expression in Control, AD, FTLD-Tau, FTLD-TDP-GRN, FTLD-TDP-C9ORF72, sporadic FTLD-TDP and sporadic FTLD-FUS brains using western blot analysis. Remarkably, we demonstrated a huge reduction of all six human brain Tau isoforms only in a subset of FTLD-TDP brains with mutation on the GRN gene. Thus, our data clearly suggest that these specific cases, referred to as FTLD-TDP-GRNltau (for low levels of Tau protein), could be part of the current classification as a distinct entity with more severe synaptic dysfunction and astrogliosis. Beside this, we also performed a comparative proteomic study between the different FTLD sub-classes in order to find common physiopathological mechanisms.

La région du Cap, en Afrique du Sud, reflète une diversité biologique incontestée, tant actuelle que passée. Ce phénomène trouve son origine durant la période coloniale, alors que la main-d’oeuvre était puisée sur trois continents : Afrique, Asie et Europe. La population capétonienne s’est ainsi formée à travers la rencontre et le métissage de communautés diverses (esclaves, colons, groupes locaux). Le cimetière historique de Cobern Street (1750-1827), à Cape Town, représente une rare opportunité bioarchéologique d’étudier une population marquée par l’esclavage en contexte africain. La question des origines diverses des individus inhumés sur ce site a déjà été explorée avec l’archéologie funéraire, les analyses isotopiques, la morphologie dentaire ainsi que la craniométrie dite traditionnelle. Comme la morphométrie géométrique, jugée plus précise, n’a pas encore été utilisée pour approfondir cette question, ce projet propose de réévaluer les affinités biologiques de 21 individus issus de la collection de Cobern Street à l’aide de cette approche 3D et de points de repère cranio-faciaux. Cet échantillon a été comparé à un corpus de 479 individus provenant de divers groupes régionaux et/ou ethniques d’Afrique (Ouest, centre et Est; Coloured et Khoisan), de Madagascar, d’Asie (Est, Sud-Est et sous-continent indien) et d’Europe. Trois types d’analyse multivariée ont été effectués à l’échelle intra- et inter-populationnelle : l’analyse en composantes principales (PCA), l’analyse discriminante multiple (MDA) et l’analyse des variables canoniques (CVA). Tous les résultats confirment la grande hétérogénéité phénotypique présente au sein de la collection de Cobern Street. Conformément aux sources historiques, on retrouve des affinités avec des groupes d’Afrique (n = 8), d’Asie (n = 4), de Madagascar (n = 2) et du sous-continent indien (n = 2). Les influences africaines semblent prédominantes, ce qui concorde avec les résultats de la craniométrie traditionnelle (Ribot et al. 2017), mais pas avec ceux de la morphologie dentaire ayant décelé une présence asiatique plus élevée (Manyaapelo 2007). De plus, grâce à la morphométrie géométrique, combinée aux données isotopiques antérieures (Cox 1999), au moins cinq individus ont pu être identifiés comme étant possiblement métissés en raison de leurs affinités très diverses. Ce fait supporte ainsi la présence à Cape Town, dès le XVIIIe siècle, d’une mosaïque ethnique déjà complexe. / The Cape region in South Africa shows unique and high levels of biological diversity, through past and present times. This phenomenon dates back to the colonial period when labour forces came, willingly or not, from three continents: Africa, Asia and Europe. The capetonian population was hence shaped by the encounter and admixture of various groups (slaves, settlers, locals). The Cobern Street historic burial ground (1750-1827) in Cape Town provides a rare bioarchaeological opportunity to study a population affected by slavery in an African context. The diverse origins of the individuals buried there were already explored through funerary archaeology, isotopic analyses, dental morphology and "traditional" craniometry. However, geometric morphometrics, considered as a more precise approach, has not been applied to this population. This project thereby aims to reevaluate the biological affinities of 21 individuals from Cobern Street using a 3D method based on a series of craniofacial landmarks. They were compared to a sample of 479 individuals originating from numerous regions and/or ethnic groups from Africa (West, Central and East Africa; Coloured and Khoisan), Madagascar, Asia (East, Southeast and the Indian subcontinent) and Europe. Three types of multivariate analyses were performed on an intra- and interpopulational scale: Principal Component Analysis (PCA), Multivariate Discriminant Analysis (MDA) and Canonical Variate Analysis (CVA). All the results confirm the high levels of phenotypic diversity present in the Cobern Street sample. In agreement with historical sources, affinities were observed with groups from Africa (n = 8), Asia (n = 4), Madagascar (n = 2) and the Indian subcontinent (n = 2). The African component was predominant. This fact agrees with traditional craniometry (Ribot et al. 2017), but not with dental morphology which indicated more Asian input (Manyaapelo 2007). Furthermore, by comparing the various data from both geometric morphometrics and isotopic analyses (Cox 1999), at least five individuals were possibly identified as of mixed ancestry because of their very diverse affinities. This study supports the presence in Cape Town, since the 18th century, of an ethnic mosaic already rather complex.

Depuis sa fondation à l'aube du IIIe millénaire, Mari s'impose comme une métropole proche-orientale au pouvoir politique et économique prospère jusqu'à sa destruction en 1760 av. J.-C.. Le site constitue une référence incontournable pour toute étude concernant cette période grâce à la richesse de ses données archéologiques et épigraphiques s'étalant sur une chronologie divisée en trois Villes. Comme toute cité proche-orientale, elle a révélé de nombreuses sépultures sous l'espace de vie et une probable nécropole extra-muros lui est associée. Néanmoins, les pratiques funéraires sont toujours méconnues faut d'étude archéo-anthropologique exhaustive des sépultures. Nous avons donc voulu entreprendre cette étude en réexaminant les archives et en recueillant les données taphonomiques sur le terrain. En outre, nous avons étudié l'âge et le sexe et toutes les caractéristiques biologiques des squelettes disponibles (N = 131). Ce travail a permis de dégager les principaux éléments de la norme funéraire mariote et de comprendre l'organisation des espaces funéraires suburbains et leurs relations avec l'espace de vie. Il a également permis d'aborder le mode sélectif qui a conduit les mariotes à inhumer certains de leurs défunts sous la ville plutôt qu’au sein d’une nécropole. Des ruptures concordant avec l'histoire et l'archéologie ont été identifiées dans les pratiques funéraires. Pourtant, les caractéristiques métriques dentaires, les caractères discrets et les pathologies dentaires révèlent une population homogène au cours du temps. Les lésions dentaires touchent la majorité des sujets comme dans les autres séries des sites voisins contemporains. Toutefois, le taux de carie enregistré est plus important à Mari révélant une alimentation riche, caractéristique des sociétés agricoles. Enfin, cette étude pose la question du rapport entre le changement de population et les ruptures chronologiques telles qu'elles sont renseignées par les sources épigraphiques et archéologiques. / Since it's foundation around 2900 B.C. Mari remained a powerful and prosperous near-eastern capital till its destruction in 1760 BC. This site constitutes a crucial reference in the near-eastern history for this time period due to the lavish historical and archaeological data coming from it's three successive cities. Like every near-eastern urban site, Mari revealed numerous graves beneath the floors, which are associated to a probable extra-muros cemetery. However, the burial practices were still unknown. Thus, it was decided to undertake an archeo-anthropological study of the burials by examining archived field records and taphonomical data gathered during tomb excavations. Age and sexe of each skeleton available were assessed followed by an examination of all the biological characteristics (N = 131). This study revealed the features of the funerary standard in Mari, the organisation of the funeral suburban spaces and there relationship with the subjacent occupation levels. It has also shown the selective approach that led the inhabitants to bury their dead under the city and not in a dedicated necropolis. Several breaks concurring with historical and archaeological data were identified in the funeral practices. Nevertheless, teeth metrical data, discrete traits and dental pathologies revealed a homogeneous population. Dental lesions were found on almost all of the individuals, as it is the case in other contemporaneous and neighbouring populations. Yet, the Mari dentitions showed a higher rate of caries suggesting a diet rich in carbohydrates, which is a characteristic of agricultural societies. Finally, this present study questions to what extent chronological breaks attested by historical and archaeological data can be concurrent with changes in population.

Les promesses de la médecine de précision dépendent de nouvelles solutions technologiques pour le diagnostic. Dans l’aire post-génomique, les approches de biologie synthétique pour la médecine apportent de nouvelles façon de sonder, monitorer et interfacer la physiopathologie humaine. Émergeant en tant que champ scientifique mature dont la transition clinique s’accélère, la biologie synthétique peut être utilisée pour appliquer des principes d’ingénierie afin de concevoir et construire des systèmes biologiques comprenant des spécifications cliniques. Une application particulièrement intéressante est de développer des outils diagnostiques polyvalents, programmables et intelligents étroitement interconnectés avec la thérapie. Cette thèse présente de nouveaux concepts et approches d’ingénierie pour concevoir des dispositifs biosynthétiques capable d’interfacer les maladies humaines dans des échantillons cliniques en exploitant du traitement de signal au niveau biomoléculaire, à la lumière d’un besoin croissant en termes de capacités et de robustesse. Cette thèse s’intéresse en premier lieu à l’ingénierie de circuits synthétiques de gènes, reposant sur les portes logiques à integrases, pour intégrer des opérations modulaires et programmables de biodétéction de biomarqueur associées à des algorithmes de décisions au sein de population de bactéries. Elle s’intéresse ensuite à des méthodologies systématiques dites bottom-up, pour programmer des protocellules synthétiques microscopiques, capables d’exécuter des opérations de biodétéction médicale et de biocomputation. Nous décrivons le développement de méthodes simples de fabrications microfluidique associées à des solutions pour implémenter des opérations Booléenne complexes en utilisant de circuits biochimiques synthétiques. Cette contribution s’élargit aussi à la caractérisation de l’espace de conception de protocellules à l’aide d’approches de design assisté par ordinateur, ainsi que à l’analyse de preuves mathématiques et biologiques pour l’utilisation de protocellules comme des dispositifs universels de calcul. L’articulation des principes biologiques fondamentaux avec les implications médicales concernant les dispositifs biosynthétiques développés dans ce travail, a été jusqu’à la validation clinique, et initie de nouveaux modèles pour le développement de diagnostics de nouvelle génération. Ce travail prévoit que la biologie synthétique est en train de préparer le future de la médecine, en supportant et accélérant le développement de diagnostics avec de nouvelles capacités, apportant un progrès biotechnologique direct depuis le laboratoire de biologie clinique jusqu’au patient. / The promise for real precision medicine is contingent on novel technological solutions to diagnosis. In the post-genomic era, synthetic biology approaches to medicine provide new ways to probe, monitor and interface human pathophysiology. Emerging as a mature field increasingly transitioning to the clinics, synthetic biology can be used to apply engineering principles to design and build biological systems with clinical specifications. A particularly tantalizing application is to develop versatile, programmable and intelligent diagnostic devices closely interconnected with therapy. This thesis presents novel engineering concepts and approaches to design synthetic biological devices interfacing human diseases in clinical samples through biomolecular digital signal processing, in light of a need for dramatic improvements in capabilities and robustness. It addresses primarily the engineering of synthetic gene circuits through integrase based digital genetic amplifiers and logic gates, to integrate modular and programmable biosensing of biomarkers and diagnostic decision algorithms into bacteria. It then investigates systematic bottom-up methodologies to program microscale synthetic protocells performing medical biosensing and biocomputing operations. We demonstrate streamlined microfluidic fabrication methods and solutions to implement complex Boolean operation using integrated synthetic biochemical circuits. This contribution also extends to the characterization of protocell design space through novel computer assisted design frameworks, as well as the analysis of mathematical and biological evidence for universal protocellular biocomputing devices. The articulation of biological governing principles and medical implications for the synthetic devices developed in this work was further validated in the clinic, and initiates new models towards next-generation diagnostics. This work envisions that synthetic biology is preparing the future of medicine, supporting and speeding up the development of diagnostics with novel capabilities to bring direct improvement in biotechnologies from the clinical lab to the patient.