Die bipolare Störung ist eine schwere und weit verbreitete psychiatrische Erkrankung, die durch wiederkehrende Manien und Depressionen gekennzeichnet ist. Eine Manie zeichnet sich unter anderem durch eine situationsinadäquat aufgehellte Stimmung, Hyperaktivität und Verlust sozialer Hemmungen aus, während die Depression durch gedrückte Stimmung, Interessenverlust, Freudlosigkeit, Antriebsverminderung und Konzentrationsstörungen gekennzeichnet ist. Zwischen diesen Episoden durchlaufen Patienten Phasen mit Stimmungsnormalisierung („Euthymie“), oft ohne schwere kognitive Defizite oder andere residuelle Symptome. Bisherige Studien über zugrunde liegende neuronale Mechanismen haben ein Konsens-Modell zur Krankheitsentstehung hervorgebracht, welches von einer Störung in der Frühentwicklung von an der Emotionsregulation beteiligten Strukturen ausgeht, was in eine verminderte Konnektivität zwischen präfrontalen Strukturen und Strukturen des limbischen Systems mündet. Dies wiederum führt zu einer gestörten präfrontalen Regulation limbischer Gehirnareale und somit zu einem Verlust der emotionalen Homöostase, was die Patienten der Gefahr aussetzt, extreme Stimmungszustände zu entwickeln und zwischen diesen zu wechseln. Auch weil Zusammenhänge zwischen genetischen Veränderungen und funktioneller Neuroanatomie noch unklar bleiben, fokussiert sich ein Teil der Forschung auf verschiedene exekutive und kognitive Gehirnfunktionen, deren Einschränkung entscheidend zum heterogenen Erscheinungsbild der Erkrankung beitragen kann. Ein Beispiel einer exekutiven Funktion stellt der multidimensionale Persönlichkeitsfaktor Impulsivität mit seiner Operationalisierung Antworthemmung dar. Dem gegenüber kann beispielsweise das Arbeitsgedächtnis als zentrale kognitive Funktion herangezogen werden. Dabei steht die Frage im Zentrum, ob Defizite solcher Funktionen eher phasenabhängig (engl. „state“) oder vielmehr als überdauernder Wesenszug (engl. „trait“) der Erkrankung vorhanden sind. Das Ziel dieser Studie war, Unterschiede in Antworthemmung und Arbeitsgedächtnis zwischen akut kranken Patienten, gesunden Kontrollen und denselben Patienten im remittierten Zustand zu erfassen. Um die Antworthemmung zu untersuchen, wurde ein kombiniertes Go-/NoGo- und Stopp-Signal-Paradigma angewandt und Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Stopp-Signal-Reaktionszeit (SSRT), Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Für das Arbeitsgedächtnis wurde eine verbale N-Back-Aufgabe mit den Schwierigkeitsstufen 1-, 2- und 3-Back angewandt und ebenfalls Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Während beider Paradigmen wurde die Frontalhirnaktivität mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie untersucht und verglichen. Es wurden 36 bipolare Patienten in Depression während eines stationären Aufenthaltes auf unserer Schwerpunktstation für bipolare Störungen rekrutiert und gemessen, von denen 15 Patienten für eine Wiederholungsmessung in Remission rekrutiert werden konnten. Die Kontrollgruppe umfasste 30 Probanden. Beim Blick auf die Ergebnisse zeigten die Patienten in der akuten depressiven Krankheitsepisode signifikant schwächere Leistungen in Form von langsameren Reaktionszeiten und höheren Fehlerquoten in den Aufgaben sowohl zur Antworthemmung als auch zum Arbeitsgedächtnis. In Remission hingegen zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse. Während in der Antworthemmung kein Unterschied zu den Kontrollen mehr messbar war, zeigten die Patienten in der N-Back-Aufgabe zwar eine verbesserte Leistung als in Depression im Hinblick auf Auslassungsfehler, verglichen mit den Kontrollen dennoch signifikant langsamere Reaktionszeiten. Die Auswertung der Bildgebungsdaten brachte folgende Ergebnisse hervor: In der Untersuchung der Patienten in Depression konnten in der Antworthemmung keine und im Arbeitsgedächtnis nur geringe Unterschiede festgestellt werden. Dagegen wiesen die Patienten in Remission deutliche Defizite in der präfrontalen Gehirnaktivierung auf. Werden alle Ergebnisse im Gesamtzusammenhang und auch vor dem Hintergrund vorhandener Studien interpretiert, ergibt sich folgendes Bild: Defizite in der Antworthemmung als exekutive Funktion und als ein objektiv gemessenes Maß der Impulsivität stellen eher ein State-Merkmal sowohl der bipolaren Manie als auch der bipolaren Depression dar und erreichen in Remission wieder den Normalzustand. Umgekehrt können Defizite im Arbeitsgedächtnis als kognitive Funktion bei zwar verbesserter Fehlerrate, jedoch weiterhin erhöhter Reaktionszeit in Remission eher als Trait-Merkmal angesehen werden. Dabei ist es möglich, dass kognitive Funktionen negativ durch einen längeren, insgesamt schwereren Krankheitsverlauf beeinträchtigt werden. Für die Bildgebungsdaten kann keine eindeutige Interpretation formuliert werden, dennoch geben insbesondere die Ergebnisse der Patienten in Remission Hinweise darauf, dass eine verringerte präfrontale Aktivierung ein Trait-Merkmal der Erkrankung darstellen könnte. / Bipolar Disorder is a severe affective disorder characterized by recurring manic and depressive episodes. The main symptoms include emotional dysregulation and executive and cognitive deficits likewise. Earlier studies could show that for example elevated behavioral impulsivity and diminished working memory was impaired in the acute sick phase as well as in the euthymic phase. The elevated behavioral impulsivity and diminished working memory performance goes along with attenuated prefrontal activation. Methods: 37 Patients in their acute depressed phase, 15 patients of that same sample in their euthymic phase and 30 controls were measured with near-infrared spectroscopy while performing a combined stop signal-go/no-go task and a letter n-back task. Results: Behaviorally, we found increased impulsivity as indexed by higher stop signal reaction time for patients in their depressed phase while remitted patients did not differ from controls in any measure. In contrast, brain activation measurements revealed an opposite pattern: compared to controls, depressed patients did not show significant differences, while the remitted group displayed significantly decreased activation in bilateral prefrontal cortex during successful inhibition. Analysis of the remaining conditions (go, no-go, unsuccessful inhibition) did not reveal significant differences. Behavioral performance in n-back-task was measured in omission errors and reaction times. Patients showed diminished performance in their depressed phase and significant improvement in omission errors in their euthymic phase. In prefrontal brain activation depressed patients did not show significant differences, while the remitted group displayed significantly decreased activation in bilateral prefrontal cortex, compared to controls.

Die Suche nach potentiellen Kandidatengenen für die Schizophrenie und die Bipolare Störung ist ein stark umforschtes Feld der modernen Psychiatrie. Das Fzd3-Gen findet sich auf dem Chromosom 8p21 und liegt auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. Nach positiven, aber auch negativen Assoziationsanalysen für Einzelmarker und deren Haplotyp in asiatischen Populationen, untersuchten wir in einer Fall-Kontroll-Studie drei SNPs und deren Haplotyp bei 192 Patienten mit einer chronischen Schizophrenie, sowie bei 56 Patienten die an einer Bipolaren Störung litten. Als Vergleichsgruppe dienten 284 gesunde Blutspender. In vorliegender Studie ließen sich die Befunde der asiatischen Untersuchungen weder auf der Ebene der Einzelmarker, noch auf der Ebene der Haplotypen replizieren. / Polymorphisms in the human Fzd3 gene have been associated with schizophrenia and bipolar disease in several investigations in asian population. These findings could not be confirmed in following studies. After negative associations shown in a caucasian sample in the UK, we performed a case-control-study in a sample of 192 chronically ill schizophrenic and 56 bipolar subjects and 284 healthy controls in a German population. We tested 3 SNPs and their calculated haplotypes - we couldn't find any associations between Fzd3 and schizophrenia and bipolar disorder in our sample.

Sowohl die zu den Schizophrenien zählende periodische Katatonie als auch die bipolare Erkrankung werden gegenwärtig als multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. Für die periodische Katatonie wurden im Rahmen vorangegangener Kopplungsanalysen zwei chromosomale Loci auf Chromosom 15 und 22 bestätigt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13 -15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit familiärer katatoner Schizophrenie (SCZD10, OMIM %605419) durch Genotypisierung zusätzlicher polymorpher Marker auf 7,7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 verkleinert. Hierdurch konnten viele interessante Kandidatengene für die periodische Katatonie wie zum Beispiel RYR3, CX36 und auch SLC12A6 als krankheitsverursachend ausgeschlossen werden. Trotz Ausschluss in der untersuchten Familie stellt das für den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften und vermuteten Bedeutung in der Pathogenese einiger neuro-psychiatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel dem Andermann Syndrom (ACCPN, OMIM 218000) ein interessantes Kandidatengen für die periodische Katatonie und die bipolare Störung dar. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden zwei seltene SLC12A6-Varianten, die im Promotor bzw. der 5’-UTR-Region gelegenen SNPs 32418760 (G/A) und 32416574 (G/A), im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie auf Assoziation mit Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises und der bipolaren Störung hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der G-Variante des proximal gelegenen SNP 32418760 mit der bipolaren Erkrankung und auch dem Gesamtkollektiv einerseits und einem Trend zur Assoziation für die G-Variante des zweiten SNP 32416574 andererseits, unterstützt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere für die bipolare Störung darstellt. In anschließenden funktionellen Untersuchungen als Teil einer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit konnte eine mutmaßliche regulatorische Funktion der G-Variante des SNP 32418760 nachgewiesen werden. Zukünftig ist die weitere Untersuchung der verbleibenden Kandidatengene und deren funktioneller Bedeutung nötig, des weiteren unterstützen die hier erhobenen Ergebnisse die Forderung nach der Weiterentwicklung des gängigen pathophysiologischen Krankheitsverständnisses der endogenen Psychosen und deren aktuell verwendeter Klassifikation. / Polygenic inheritance is assumed for both periodic catatonia, a clinical subtype of unsystematic schizophrenia, and bipolar disorder. Within a genomewide linkage study evidence for two major susceptibility loci on 15q15 and 22q13 was found. In the first part of this work members of a large family with periodic catatonia strongly supporting the chromosome 15q13–22 region were genotyped with additional polymorphic markers in order to narrow down the candidate region to 7.7 cM. Several candidate genes such as RYR3 and CX36 were excluded. SLC12A6, the gene encoding the potassium chloride co-transporter 3, is localized on chromosome 15q14, a region where linkage to schizophrenia and bipolar disorder has previously been shown. Recessive mutations of SLC12A6 cause severe peripheral neuropathy frequently associated with agenesis of the corpus callosum and psychoses (ACCPN). In the second part of this work a case-control study was performed to assess association of two rare SLC12A6 single nucleotide polymorphisms (G/A, G/A) in the promoter and 5'-UTR with bipolar disorder and schizophrenia in a large sample. The two G variants were found to be in linkage disequilibrium with each other, and significantly associated with bipolar disorder. Our data strongly suggest that rare variants of SLC12A6 may represent risk factors for bipolar disorder and schizophrenia with bipolar features. Further functional analysis support a putative regulatory function of the promoter variant.

Despite an abundance of older and more recent retrospective and considerably fewer prospective-longitudinal studies in bipolar disorders I and II, there are still remarkable deficits with regard to our knowledge about the natural course and burden. The considerable general and diagnosis-specific challenges posed by the nature of bipolar disorders are specified, highlighting in particular problems in diagnostic and symptom assessment, shifts in diagnostic conventions and the broadening of the diagnostic concept by including bipolar spectrum disorders. As a consequence it still remains difficult to agree on several core features of bipolar disorders, such as when they begin, how many remit spontaneously and how many take a chronic course. On the basis of clinical and epidemiological findings this paper summarizes (i) a significant need to extend the study of the natural course of bipolar disorder in clinical samples beyond the snapshot of acute episodes to the study of the mid-term and long-term symptom course, associated comorbidities and the associated burden of the disease. (ii) In terms of epidemiological studies, that are also of key importance for resolving the critical issues of threshold definitions in the context of the bipolar spectrum concept, there is a clear need for identifying the most relevant risk factors for the first onset and those for the further illness progression in early stages. Since there are some indications that these critical processes might start as early as adolescence, such studies might concentrate on young cohorts and clearly before these prospective patients come to clinical attention. (iii) The value of both types of studies might be enhanced, if beyond the use of standardized diagnostic interview, special attempts are made to use prospective life- and episode-charting methods for bipolar illnesses.

Objective: To explore the measurement of subsyndromal mood symptoms in relation to studies of maintenance therapy for bipolar disorder. Methods: Literature review of the Medline database using the following selection criteria: (1) ‘bipolar disorder’ plus ‘inter-episode or interepisode or subsyndromal or subclinical or residual or subthreshold’ and (2) ‘bipolar disorder’ plus ‘maintenance or prophylaxis or longitudinal’. Studies of children or adolescents and non-English-language reports were excluded. Results: Of the studies published between 1987 and October 2007, 77 articles about subsyndromal mood symptoms and 257 studies of maintenance therapy agents were found. Only 11 of the 257 studies of maintenance therapy agents discussed subsyndromal mood symptoms. Of the 77 articles, two thirds were published after 2000. Inconsistent definitions of subsyndromal mood symptoms and different evaluation tools and methodologies were used in the studies. Conclusions: There is a need to standardize definitions and validate measuring approaches for subsyndromal mood symptoms. However, when measured in both naturalistic studies and clinical trials, subsyndromal mood symptoms were frequently reported by patients receiving maintenance therapy and were associated with poor functioning. As with other chronic illnesses, knowledge of the patient’s perspective of daily morbidity is important for improving the clinical outcome. Studies of maintenance therapy for bipolar disorder, regardless of the approach, should measure subsyndromal mood symptoms as an additional outcome. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

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Hintergrund: Die zuverlässige Erkennung von Frühwarnzeichen bei Bipolaren Erkrankungen ist für die Prä-vention neuer Krankheitsepisoden von essentieller Bedeutung (Morriss et al., 2007), unterliegt in der Durchführung im klinischen Alltag jedoch verzerrungsbedingt einigen Schwierigkeiten (Kessler et al., 2000; Solhan et al., 2009). Manchen dieser Schwierigkeiten kann mittels ambu-lantem Assessment begegnet werden (Trull & Ebner-Priemer, 2013). Für eine Erkennung und Differenzierung affektiver Zustandsbilder mittels kontinuierlicher Erfassung objektiver verhal-tensorientierter Parameter per Smartphone in Echtzeit im Alltag der Patienten existieren einige Hinweise (Abdullah et al, 2016; Beiwinkel et al., 2016; Faurholt-Jepsen et al., 2016b; Grünerbl et al., 2015; Palmius et al., 2017). Hierbei zeigen sich jedoch teils recht heterogene Befunde, möglicherweise mitbedingt durch Studiendesigns mit kurzen Beobachtungszeiträumen, gerin-gen Fallzahlen und seltenen Fremdratings. Durch ein entsprechend längerfristig angelegtes Design mit häufigen Fremdratings versucht die vorliegende Arbeit eine breitere Datengrundla-ge zu schaffen. Fragestellung: Auf dieser Basis wird die Fragestellung untersucht, welche mittels ambulantem Assessment erhobenen verhaltensorientierten Parameter aus den Bereichen Kommunikation, Bewegung und Aktivität (hypo)manische und depressive Zustandsbilder abbilden und affektive Episoden statistisch vorhersagen können. Methode: Hierfür wurden bei 29 bipolaren Patienten über jeweils 12 Monate über eine App sowie einen am Handgelenk zu tragenden Bewegungssensor kontinuierlich objektive verhaltensorientierte Parameter aus den Bereichen Kommunikation, Aktivität und Bewegung aufgezeichnet. Zusätz-lich wurden von den Patienten abendliche subjektive Abfragen zu Stimmung, Schlaf und Medi-kation beantwortet. Psychodiagnostische Interviews zur Erhebung aktueller affektiver Symp-tome fanden 14-tägig statt. Hierbei kamen verschiedene dimensionale Ratingskalen zur Ein-schätzung aktueller (hypo)manischer und depressiver Symptomatik zum Einsatz (YMRS, BRMRS und MADRS). Weiterhin wurde mittels der Kriterien des DSM-5 geprüft, inwiefern zum jeweiligen Zeitpunkt die Kriterien für eine manische, hypomane oder depressive Episode erfüllt waren. Der vorliegende, hierarchisch strukturierte Datensatz wurde mittels Mehrebenenanaly-sen untersucht. Zur Vorhersage der dimensionalen Outcomes wurden lineare gemischte Mo-delle gerechnet, für die Vorhersage der kategorialen Outcomes generalisierte lineare gemisch-te Modelle. Die Modellbildung erfolgte in drei Schritten. Zunächst ging jeder der 52 erfassten Parameter als einzelner Prädiktor in ein Multilevelmodell ein. In einem zweiten Schritt wurden, zusammengefasst nach den übergeordneten inhaltlichen Konstrukten, nur Prädiktoren mit aus-reichenden Signifikanzen aus dem ersten Schritt in die Modelle aufgenommen. Für die Bildung des Gesamtmodells wurde anhand der im vorhergehenden Schritt potentesten Prädiktoren schrittweise diejenige Variablenkombination ermittelt, welche die jeweilige Outcomevariable am besten statistisch vorhersagen konnte. Dieses Vorgehen wurde für alle Outcomevariablen praktiziert. Ergebnisse: Es liegen zahlreiche signifikante Effekte einiger der erfassten Parameter für die Prädiktion der Manie- und Depressionsskalenwerte sowie für die Prädiktion affektiver Phasen vor. Zusam-mengefasst scheint die Anzahl schlaflos verbrachter Stunden gut geeignet zu sein, sowohl manische (weniger schlaflose Stunden) als auch depressive Symptomatik (mehr schlaflose Stunden) vorherzusagen. Hinsichtlich sozialer Kommunikation kann die Anzahl eingehender Anrufe als genereller Marker für das Vorliegen affektiver Symptomatik angesehen werden. Weiterhin scheint eine erhöhte Häufigkeit, mit der sich eine Person zu Fuß fortbewegt, (hy-po)manische Symptomatik gut vorhersagen zu können. Je mehr respektive weniger Aktivität der Aktigraph verzeichnet, umso wahrscheinlicher liegt vermehrt (hypo)manische respektive depressive Symptomatik vor. Schlussfolgerungen: Die Vielzahl an teils auch fragmentarischen und heterogenen Befunden durch gewisse inhaltli-che Überlappungen der verschiedenen Outcomevariablen sowie durch Überschneidungen auf Prädiktorseite sollte kritisch betrachtet werden. Ein alternativer Ansatz für die Entwicklung glo-balerer und generalisierbarer Modelle zur Vorhersage von Manie und Depressivität durch Ver-wendung latenter Variablen auf Kriteriums- wie auch auf Prädiktorseite wird diskutiert. Grund-sätzlich lassen die hier beschriebenen Ergebnisse darauf schließen, dass diverse, über eine Smartphone-App erfasste Verhaltensparameter im Zusammenhang mit affektiver Symptomatik bipolarer Störungen stehen. Nach weiteren, sorgfältigen Effektivitätsprüfungen im Rahmen von Interventionsstudien könnten demnach die hier beschriebenen Parameter in eine technisch gesteuerte beziehungsweise unterstützte Frühwarnzeichenerkennung für die Vorhersage und nachfolgende Abschwächung oder Abwendung depressiver und manischer Episoden Eingang finden.:TABELLENVERZEICHNIS ABBILDUNGSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 2 THEORETISCHER HINTERGRUND 2.1. Bipolare Erkrankungen 2.2. Ambulantes Assessment 2.3. Aktuelle Forschungslage zu ambulantem Assessment bei Bipolaren Erkrankungen 2.4. Inhaltliche Hypothesen 3 METHODE 3.1. Stichprobe 3.2. Ablauf 3.3. Datenquellen 3.3.1. MovisensXS-App 3.3.2. Beschleunigungssensor 3.3.3. Selbstbeobachtung 3.3.4. Fremdrating des aktuellen psychopathologischen Status 3.4. Management, Speicherung und Parametrisierung der Daten 3.5. Statistische Hypothesen 3.6. Statistische Auswertung 3.6.1. Deskriptive Datenanalyse 3.6.2. Dimensionale Fremd- und Selbstratings 3.6.3. Kategoriale Fremdratings 4 ERGEBNISSE 4.1. Rekrutierung und Vollständigkeit der erhobenen Daten 4.2. Explorative Datenanalyse der within-zentrierten Prädiktorvariablen 4.3. Explorative Datenanalyse der within-zentrierten Outcomevariablen 4.4. Statistische Vorhersage dimensionaler Fremdratings durch smartphonebasierte Parameter 4.4.1. Statistische Vorhersage der YMRS-Werte durch smartphonebasierte Parameter 4.4.1.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage der YMRS-Werte durch Einzelparameter 4.4.1.2. Aggregation: statistische Vorhersage der YMRS-Werte durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.4.1.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage der YMRS-Werte durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.4.2. Statistische Vorhersage der BRMRS-Werte durch smartphonebasierte Parameter 4.4.2.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage der BRMRS-Werte durch Einzelparameter 4.4.2.2. Aggregation: statistische Vorhersage der BRMRS-Werte durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.4.2.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage der BRMRS-Werte durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.4.3. Statistische Vorhersage der MADRS-Werte durch smartphonebasierte Parameter 4.4.3.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage der MADRS-Werte durch Einzelparameter 4.4.3.2. Aggregation: statistische Vorhersage der MADRS-Werte durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.4.3.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage der MADRS-Werte durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.5. statistische Vorhersage dimensionaler Selbstratings der Stimmung durch smartphonebasierte Parameter 4.5.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage der Stimmungs-Werte durch Einzelparameter 4.5.2. Aggregation: statistische Vorhersage der Stimmungs-Werte durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.5.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage der Stimmungs-Werte durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.6. Statistische Vorhersage kategorialer Fremdratings durch smartphonebasierte Parameter 4.6.1. Statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo)manisch vs. euthym klassifizierter Tage 4.6.1.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. euthym klassifizierter Tage durch Einzelparameter 4.6.1.2. Aggregation: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. euthym klassifizierter Tage durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.6.1.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. euthym klassifizierter Tage durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.6.2. Statistische Vorhersage des Vorliegens als depressiv vs. euthym klassifizierter Tage 4.6.2.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage des Vorliegens als depressiv vs. euthym klassifizierter Tage durch Einzelparameter 4.6.2.2. Aggregation: statistische Vorhersage des Vorliegens als depressiv vs. euthym klassifizierter Tage durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.6.2.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage des Vorliegens als depressiv vs. euthym klassifizierter Tage durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.6.3. Statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo)manisch vs. depressiv klassifizierter Tage 4.6.3.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. depressiv klassifizierter Tage durch Einzelparameter..... 4.6.3.2. Aggregation: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. depressiv klassifizierter Tage durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.6.3.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. depressiv klassifizierter Tage durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 5 DISKUSSION 5.1. Stärken und Limitationen des Studiendesigns 5.2. Vorhersage der Outcomevariablen durch Kommunikationsparameter 5.3. Vorhersage der Outcomevariablen durch Bewegungsparameter 5.4. Vorhersage der Outcomevariablen durch allgemeine Aktivitäts- und Schlafparameter 5.5. Ausblick 6 ZUSAMMENFASSUNG 6.1 Zusammenfassung 6.2 Summary 7 LITERATURVERZEICHNIS 8 ANHANGSVERZEICHNIS 9 ANHANG ERKLÄRUNGEN / Background: The reliable detection of early warning signs for bipolar disorders is essential for the prevention of new illness episodes (Morriss et al., 2007), but is subject to challenges in everyday clinical practice (Kessler et al., 2000; Solhan et al., 2009). Some of these challenges can be overcome by ambulatory assessment (Trull & Ebner-Priemer, 2013). Evidence of positive indicators for the detection and differentiation of affective states by means of continuous real-time monitoring of objective behavioural parameters via smartphone in patients’ daily lives has already been reported (Abdullah et al, 2016; Beiwinkel et al., 2016; Faurholt-Jepsen et al., 2016b; Grünerbl et al., 2015; Palmius et al., 2017). However, findings have shown to be partially heterogene-ous, possibly due to short observation periods, small sample sizes and an infrequent number of clinical ratings in current study designs. In establishing a suitably long-term design with more frequent clinical ratings, this study attempts to expand the existing database significantly. Objective: Accordingly, this study investigates the statistical predictability of affective episodes by way of capturing behavioral parameters in the fields of communication, movement and activity, as-sessed via ambulatory assessment. Methods: For this purpose, 29 bipolar patients were continuously monitored with an app and a wrist-worn actigraph for 12 months each. The objective parameters recorded were communication, activi-ty and movement. In addition, patients answered subjective questions on mood, sleep and medication every evening. Psychodiagnostic interviews to assess current affective symptoms were conducted every 14 days. Various dimensional rating scales were used to assess current (hypo)manic and depressive symptoms (YMRS, BRMRS and MADRS). Furthermore, the DSM-5 criteria were used to assess to which extent the criteria for a manic, hypomanic or de-pressive episode were met at the time. The hierarchically structured data set was examined using multilevel analysis. Linear mixed models were used to predict the dimensional outcomes and generalized linear mixed models were used to predict the categorical outcomes. The mod-elling was performed in three steps. First, each of the 52 recorded parameters was included as a single predictor in a multilevel model. In a second step, only those predictors which were significant parameters in the first step, were included in the models, representing content-related higher-level constructs of communication, sleep and activity. Thirdly, a combination of variables was identified for the overall model that could best statistically predict the respective outcome variable on the basis of the most promising variables of step two. This procedure was carried out for all outcome variables. Results: We revealed numerous significant parameters for the prediction of mania and depression rat-ings as well as affective episodes. In summary, the number of hours spent sleepless seems to be well suited to predict both manic (less sleepless hours) and depressive symptoms (more sleepless hours). Regarding social communication, the number of incoming calls can be con-sidered as a general marker for the presence of affective symptoms. Furthermore, an in-creased frequency with which a person moves on foot seems to predict (hypo)manic symp-toms well. The more activity is registered by the actigraph, the more likely it is that (hypo)manic symptoms will be present with depressive symptoms being more likely for less activity. Conclusions: The variety of partly fragmented and heterogeneous findings due to certain overlaps in content of the various outcome variables as well as overlaps regarding the predictors should be con-sidered critically in future studies. We discussed using latent variables for both criteria and predictors as an alternative approach achieving more stable results. Basically, the findings described here suggest that various behavioral parameters assessed via a smartphone app are associated with affective symptoms of bipolar disorders. We propose that after further, careful effectiveness and intervention studies, the parameters described here could be used in a technically controlled or supported detection of early warning signs for the prediction and subsequent attenuation or prevention of depressive and manic episodes.:TABELLENVERZEICHNIS ABBILDUNGSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 2 THEORETISCHER HINTERGRUND 2.1. Bipolare Erkrankungen 2.2. Ambulantes Assessment 2.3. Aktuelle Forschungslage zu ambulantem Assessment bei Bipolaren Erkrankungen 2.4. Inhaltliche Hypothesen 3 METHODE 3.1. Stichprobe 3.2. Ablauf 3.3. Datenquellen 3.3.1. MovisensXS-App 3.3.2. Beschleunigungssensor 3.3.3. Selbstbeobachtung 3.3.4. Fremdrating des aktuellen psychopathologischen Status 3.4. Management, Speicherung und Parametrisierung der Daten 3.5. Statistische Hypothesen 3.6. Statistische Auswertung 3.6.1. Deskriptive Datenanalyse 3.6.2. Dimensionale Fremd- und Selbstratings 3.6.3. Kategoriale Fremdratings 4 ERGEBNISSE 4.1. Rekrutierung und Vollständigkeit der erhobenen Daten 4.2. Explorative Datenanalyse der within-zentrierten Prädiktorvariablen 4.3. Explorative Datenanalyse der within-zentrierten Outcomevariablen 4.4. Statistische Vorhersage dimensionaler Fremdratings durch smartphonebasierte Parameter 4.4.1. Statistische Vorhersage der YMRS-Werte durch smartphonebasierte Parameter 4.4.1.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage der YMRS-Werte durch Einzelparameter 4.4.1.2. Aggregation: statistische Vorhersage der YMRS-Werte durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.4.1.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage der YMRS-Werte durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.4.2. Statistische Vorhersage der BRMRS-Werte durch smartphonebasierte Parameter 4.4.2.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage der BRMRS-Werte durch Einzelparameter 4.4.2.2. Aggregation: statistische Vorhersage der BRMRS-Werte durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.4.2.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage der BRMRS-Werte durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.4.3. Statistische Vorhersage der MADRS-Werte durch smartphonebasierte Parameter 4.4.3.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage der MADRS-Werte durch Einzelparameter 4.4.3.2. Aggregation: statistische Vorhersage der MADRS-Werte durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.4.3.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage der MADRS-Werte durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.5. statistische Vorhersage dimensionaler Selbstratings der Stimmung durch smartphonebasierte Parameter 4.5.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage der Stimmungs-Werte durch Einzelparameter 4.5.2. Aggregation: statistische Vorhersage der Stimmungs-Werte durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.5.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage der Stimmungs-Werte durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.6. Statistische Vorhersage kategorialer Fremdratings durch smartphonebasierte Parameter 4.6.1. Statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo)manisch vs. euthym klassifizierter Tage 4.6.1.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. euthym klassifizierter Tage durch Einzelparameter 4.6.1.2. Aggregation: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. euthym klassifizierter Tage durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.6.1.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. euthym klassifizierter Tage durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.6.2. Statistische Vorhersage des Vorliegens als depressiv vs. euthym klassifizierter Tage 4.6.2.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage des Vorliegens als depressiv vs. euthym klassifizierter Tage durch Einzelparameter 4.6.2.2. Aggregation: statistische Vorhersage des Vorliegens als depressiv vs. euthym klassifizierter Tage durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.6.2.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage des Vorliegens als depressiv vs. euthym klassifizierter Tage durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 4.6.3. Statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo)manisch vs. depressiv klassifizierter Tage 4.6.3.1. Einzelmodelle: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. depressiv klassifizierter Tage durch Einzelparameter..... 4.6.3.2. Aggregation: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. depressiv klassifizierter Tage durch Bildung von sechs Modellen für die einzelnen Konstrukte 4.6.3.3. Gesamtmodell: statistische Vorhersage des Vorliegens als (hypo) manisch vs. depressiv klassifizierter Tage durch Aggregation der Prädiktoren aus den Konstruktmodellen 5 DISKUSSION 5.1. Stärken und Limitationen des Studiendesigns 5.2. Vorhersage der Outcomevariablen durch Kommunikationsparameter 5.3. Vorhersage der Outcomevariablen durch Bewegungsparameter 5.4. Vorhersage der Outcomevariablen durch allgemeine Aktivitäts- und Schlafparameter 5.5. Ausblick 6 ZUSAMMENFASSUNG 6.1 Zusammenfassung 6.2 Summary 7 LITERATURVERZEICHNIS 8 ANHANGSVERZEICHNIS 9 ANHANG ERKLÄRUNGEN

Despite an abundance of older and more recent retrospective and considerably fewer prospective-longitudinal studies in bipolar disorders I and II, there are still remarkable deficits with regard to our knowledge about the natural course and burden. The considerable general and diagnosis-specific challenges posed by the nature of bipolar disorders are specified, highlighting in particular problems in diagnostic and symptom assessment, shifts in diagnostic conventions and the broadening of the diagnostic concept by including bipolar spectrum disorders. As a consequence it still remains difficult to agree on several core features of bipolar disorders, such as when they begin, how many remit spontaneously and how many take a chronic course. On the basis of clinical and epidemiological findings this paper summarizes (i) a significant need to extend the study of the natural course of bipolar disorder in clinical samples beyond the snapshot of acute episodes to the study of the mid-term and long-term symptom course, associated comorbidities and the associated burden of the disease. (ii) In terms of epidemiological studies, that are also of key importance for resolving the critical issues of threshold definitions in the context of the bipolar spectrum concept, there is a clear need for identifying the most relevant risk factors for the first onset and those for the further illness progression in early stages. Since there are some indications that these critical processes might start as early as adolescence, such studies might concentrate on young cohorts and clearly before these prospective patients come to clinical attention. (iii) The value of both types of studies might be enhanced, if beyond the use of standardized diagnostic interview, special attempts are made to use prospective life- and episode-charting methods for bipolar illnesses.

Involviert in Netzwerke für das episodische Gedächtnis sowie als Bestandteil des Hypothalamus und des limbischen Systems stellen sich die im Zwischenhirn gelegenen Mamillarkörper als Zielstruktur im Kontext affektiver Störungen dar. Bislang waren die Mamillarkörper diesbezüglich lediglich in einer postmortem durchgeführten Studie Gegenstand der Forschung; es liegen keine Untersuchungen mit Hilfe der 7 Tesla-Magnetresonanztomografie vor. Um diese neuen Möglichkeiten der in vivo-Volumetrie im Submillimeterbereich auszuschöpfen, wurde auf Grundlage einer farbkodierten Darstellung ein detaillierter Algorithmus entwickelt, der sich als Hauptergebnis der vorliegenden Arbeit als hoch reliabel erwies. In der vorliegenden Pilotstudie wurde darüber hinaus das Mamillarkörper-Volumen von 14 Patientinnen und Patienten mit einer Bipolaren Störung und 20 gesunden Kontrollpersonen anhand von hochaufgelösten T1-gewichteten MRT-Bildern bestimmt. Ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen konnte nicht nachgewiesen werden, ebenso kein Unterschied zwischen den Geschlechtern. Es konnte gezeigt werden, dass das Volumen der Mamillarkörper signifikant invers mit dem Alter der ProbandInnen korreliert. Des Weiteren wurde eine signifikante positive Korrelation mit dem Gesamthirnvolumen der ProbandInnen festgestellt. Krankheitsschwere und Episodenzahl hingegen hatten keinen Einfluss auf das Mamillarkörper-Volumen. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie sollten anhand einer größeren Stichprobe überprüft werden.

Background: Behavioral disturbances following chemotherapy with cisplatin are rare. Here, we report a patient with temporary loss of moral behavior in the setting of cisplatin-based chemotherapy for treatment of tonsillar cancer. Case presentation: A 66-year-old Caucasian male with no psychiatric or violent history was started on chemotherapy with cisplatin for treatment of tonsillar cancer. During the following weeks, the patient developed profound personality changes involving volatile emotions and impulsive aggression with verbal and physical assaults on others. Admitted to the hospital, the patient lacked any awareness that his behavior was wrong. Chemotherapy was discontinued and the patient was prescribed risperidone. Aside from mild cognitive impairment, comprehensive neuropsychological, neuroradiological and lab testing were unremarkable. Three weeks following cessation of chemotherapy, the patient had recovered to his original mental state and he was completely aware of his wrongdoing and social misconduct. Conclusion: Since neurotoxic effects of chemotherapeutics on the brain are not yet sufficiently elucidated, our case emphasizes that early signs of behavioral abnormalities in patients receiving chemotherapy should trigger comprehensive psychiatric evaluation and ongoing monitoring of the patients’ mental state.