O RC-3095 é um novo antagonista sintético de receptores do tipo bombesina/fator de liberação da gastrina (BN/GRP), que produz longas remissões tumorais em modelos de tumores murinos e humanos. Nesta dissertação são apresentados os resultados de dois estudos relevantes para o início de seu desenvolvimento clínico. No primeiro deles, é descrito o seu método de análise no plasma humano. No segundo, são apresentados os resultados de um estudo de fase I em pacientes com câncer avançado, em que é avaliada sua segurança, bem como aspectos de sua farmacocinética no plasma e efeitos farmacodinâmicos. Vinte e cinco pacientes com tumores sólidos avançados e em progressão receberam RC-3095 diariamente através da via subcutânea em doses que variaram de 8 a 96 μg/kg. Foram coletadas amostras de plasma para estudo farmacocinético. Para o estudo farmacodinâmico, foram analisados gastrina, EGF, VEGF, IGF e b-FGF plasmáticos, bem como a expressão de EGFR, VEGFR e GRPR em pele normal e amostras tumorais. Houve apenas desconforto no local da injeção em pacientes tratados nos níveis mais altos de dose. Nenhuma outra toxicidade clínica foi observada no estudo. Nenhuma resposta tumoral objetiva foi documentada. Entretanto, uma regressão tumoral transitória foi observada em uma paciente com carcinoma medular da tireóide, cujo tumor apresentava uma alta expressão de receptores de GRP. Dois pacientes com câncer de próstata avançado obtiveram uma diminuição transitória dos níveis plasmáticos do PSA. Embora uma queda transitória de gastrina plasmática tenha sido demonstrada em alguns pacientes, não houve nenhuma correlação inibitória consistente do uso do RC-3095 em relação a gastrina plasmática. O estudo farmacocinético do RC-3095 mostrou uma meia-vida de eliminação de cerca de 8 horas. Uma dose do RC-3095 de 96 μg/kg produziu uma diminuição de 50% nos níveis de gastrina plasmática em um paciente hipergastrinêmico com a Síndrome de Zollinger-Ellison. O desconforto no local da injeção foi a única toxicidade dose limitante (TDL). Considerando o seu mecanismo de ação inovador e a sua baixa toxicidade sistêmica, futuros estudos clínicos com o RC-3095 deverão ser iniciados. / The novel BN/GRP synthetic receptor antagonist, RC-3095, was able to produce long-lasting tumor remissions in various murine and human tumor models. In this paper we present the results of two important studies of the beginning of its clinical development. The first one, it was described a method for quantification of RC-3095 in human plasma. The second paper shows the results of a phase I trial in patients with advanced cancer, with respect of safety profile, as well as pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Twenty-five patients with advanced and progressive solid tumors received RC-3095 daily by subcutaneous route at doses ranging from 8 to 96 μg/kg according to a phase I methodology. Plasma samples were collected for pharmacokinetic studies. For the study of pharmacodynamic effects on RC-3095, plasma gastrin, EGF, VEGF, IGF and b- FGF levels, as well as EGFR, VEGFR and GRPR expression in normal skin and tumor samples were analyzed. Except for the occurrence of local discomfort at the injection site in patients treated at the highest dose levels, no other clinical toxicity was observed in the study. No objective tumor responses were documented. A minor response was observed in a patient with medullary carcinoma of the thyroid, who showed a high expression of GRPR in the tumor. Two patients with advanced prostatic cancer showed transient decrease in plasma PSA levels. Although a transient inhibitory effect was observed in some patients, there was no consistent inhibitory effect of RC-3095 on plasma gastrin or growth-factor levels in plasma. The plasma pharmacokinetics of RC-3095 showed an elimination half-life of about 8 hours. The dose of RC-3095 was 96 μg/kg was able to produce a decrease in plasma gastrin levels down to 50% of basal levels in a clearly hyper-gastrinemic individual with the Zollinger-Ellison syndrome. The dose-limiting toxicity was local discomfort at the injection site. Local discomfort at the injection site is the only dose –limiting toxicity. Considering its novel mechanism of action and its low systemic toxicity, further trials with RC-3095 are warranted.

O RC-3095 é um novo antagonista sintético de receptores do tipo bombesina/fator de liberação da gastrina (BN/GRP), que produz longas remissões tumorais em modelos de tumores murinos e humanos. Nesta dissertação são apresentados os resultados de dois estudos relevantes para o início de seu desenvolvimento clínico. No primeiro deles, é descrito o seu método de análise no plasma humano. No segundo, são apresentados os resultados de um estudo de fase I em pacientes com câncer avançado, em que é avaliada sua segurança, bem como aspectos de sua farmacocinética no plasma e efeitos farmacodinâmicos. Vinte e cinco pacientes com tumores sólidos avançados e em progressão receberam RC-3095 diariamente através da via subcutânea em doses que variaram de 8 a 96 μg/kg. Foram coletadas amostras de plasma para estudo farmacocinético. Para o estudo farmacodinâmico, foram analisados gastrina, EGF, VEGF, IGF e b-FGF plasmáticos, bem como a expressão de EGFR, VEGFR e GRPR em pele normal e amostras tumorais. Houve apenas desconforto no local da injeção em pacientes tratados nos níveis mais altos de dose. Nenhuma outra toxicidade clínica foi observada no estudo. Nenhuma resposta tumoral objetiva foi documentada. Entretanto, uma regressão tumoral transitória foi observada em uma paciente com carcinoma medular da tireóide, cujo tumor apresentava uma alta expressão de receptores de GRP. Dois pacientes com câncer de próstata avançado obtiveram uma diminuição transitória dos níveis plasmáticos do PSA. Embora uma queda transitória de gastrina plasmática tenha sido demonstrada em alguns pacientes, não houve nenhuma correlação inibitória consistente do uso do RC-3095 em relação a gastrina plasmática. O estudo farmacocinético do RC-3095 mostrou uma meia-vida de eliminação de cerca de 8 horas. Uma dose do RC-3095 de 96 μg/kg produziu uma diminuição de 50% nos níveis de gastrina plasmática em um paciente hipergastrinêmico com a Síndrome de Zollinger-Ellison. O desconforto no local da injeção foi a única toxicidade dose limitante (TDL). Considerando o seu mecanismo de ação inovador e a sua baixa toxicidade sistêmica, futuros estudos clínicos com o RC-3095 deverão ser iniciados. / The novel BN/GRP synthetic receptor antagonist, RC-3095, was able to produce long-lasting tumor remissions in various murine and human tumor models. In this paper we present the results of two important studies of the beginning of its clinical development. The first one, it was described a method for quantification of RC-3095 in human plasma. The second paper shows the results of a phase I trial in patients with advanced cancer, with respect of safety profile, as well as pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Twenty-five patients with advanced and progressive solid tumors received RC-3095 daily by subcutaneous route at doses ranging from 8 to 96 μg/kg according to a phase I methodology. Plasma samples were collected for pharmacokinetic studies. For the study of pharmacodynamic effects on RC-3095, plasma gastrin, EGF, VEGF, IGF and b- FGF levels, as well as EGFR, VEGFR and GRPR expression in normal skin and tumor samples were analyzed. Except for the occurrence of local discomfort at the injection site in patients treated at the highest dose levels, no other clinical toxicity was observed in the study. No objective tumor responses were documented. A minor response was observed in a patient with medullary carcinoma of the thyroid, who showed a high expression of GRPR in the tumor. Two patients with advanced prostatic cancer showed transient decrease in plasma PSA levels. Although a transient inhibitory effect was observed in some patients, there was no consistent inhibitory effect of RC-3095 on plasma gastrin or growth-factor levels in plasma. The plasma pharmacokinetics of RC-3095 showed an elimination half-life of about 8 hours. The dose of RC-3095 was 96 μg/kg was able to produce a decrease in plasma gastrin levels down to 50% of basal levels in a clearly hyper-gastrinemic individual with the Zollinger-Ellison syndrome. The dose-limiting toxicity was local discomfort at the injection site. Local discomfort at the injection site is the only dose –limiting toxicity. Considering its novel mechanism of action and its low systemic toxicity, further trials with RC-3095 are warranted.

O RC-3095 é um novo antagonista sintético de receptores do tipo bombesina/fator de liberação da gastrina (BN/GRP), que produz longas remissões tumorais em modelos de tumores murinos e humanos. Nesta dissertação são apresentados os resultados de dois estudos relevantes para o início de seu desenvolvimento clínico. No primeiro deles, é descrito o seu método de análise no plasma humano. No segundo, são apresentados os resultados de um estudo de fase I em pacientes com câncer avançado, em que é avaliada sua segurança, bem como aspectos de sua farmacocinética no plasma e efeitos farmacodinâmicos. Vinte e cinco pacientes com tumores sólidos avançados e em progressão receberam RC-3095 diariamente através da via subcutânea em doses que variaram de 8 a 96 μg/kg. Foram coletadas amostras de plasma para estudo farmacocinético. Para o estudo farmacodinâmico, foram analisados gastrina, EGF, VEGF, IGF e b-FGF plasmáticos, bem como a expressão de EGFR, VEGFR e GRPR em pele normal e amostras tumorais. Houve apenas desconforto no local da injeção em pacientes tratados nos níveis mais altos de dose. Nenhuma outra toxicidade clínica foi observada no estudo. Nenhuma resposta tumoral objetiva foi documentada. Entretanto, uma regressão tumoral transitória foi observada em uma paciente com carcinoma medular da tireóide, cujo tumor apresentava uma alta expressão de receptores de GRP. Dois pacientes com câncer de próstata avançado obtiveram uma diminuição transitória dos níveis plasmáticos do PSA. Embora uma queda transitória de gastrina plasmática tenha sido demonstrada em alguns pacientes, não houve nenhuma correlação inibitória consistente do uso do RC-3095 em relação a gastrina plasmática. O estudo farmacocinético do RC-3095 mostrou uma meia-vida de eliminação de cerca de 8 horas. Uma dose do RC-3095 de 96 μg/kg produziu uma diminuição de 50% nos níveis de gastrina plasmática em um paciente hipergastrinêmico com a Síndrome de Zollinger-Ellison. O desconforto no local da injeção foi a única toxicidade dose limitante (TDL). Considerando o seu mecanismo de ação inovador e a sua baixa toxicidade sistêmica, futuros estudos clínicos com o RC-3095 deverão ser iniciados. / The novel BN/GRP synthetic receptor antagonist, RC-3095, was able to produce long-lasting tumor remissions in various murine and human tumor models. In this paper we present the results of two important studies of the beginning of its clinical development. The first one, it was described a method for quantification of RC-3095 in human plasma. The second paper shows the results of a phase I trial in patients with advanced cancer, with respect of safety profile, as well as pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Twenty-five patients with advanced and progressive solid tumors received RC-3095 daily by subcutaneous route at doses ranging from 8 to 96 μg/kg according to a phase I methodology. Plasma samples were collected for pharmacokinetic studies. For the study of pharmacodynamic effects on RC-3095, plasma gastrin, EGF, VEGF, IGF and b- FGF levels, as well as EGFR, VEGFR and GRPR expression in normal skin and tumor samples were analyzed. Except for the occurrence of local discomfort at the injection site in patients treated at the highest dose levels, no other clinical toxicity was observed in the study. No objective tumor responses were documented. A minor response was observed in a patient with medullary carcinoma of the thyroid, who showed a high expression of GRPR in the tumor. Two patients with advanced prostatic cancer showed transient decrease in plasma PSA levels. Although a transient inhibitory effect was observed in some patients, there was no consistent inhibitory effect of RC-3095 on plasma gastrin or growth-factor levels in plasma. The plasma pharmacokinetics of RC-3095 showed an elimination half-life of about 8 hours. The dose of RC-3095 was 96 μg/kg was able to produce a decrease in plasma gastrin levels down to 50% of basal levels in a clearly hyper-gastrinemic individual with the Zollinger-Ellison syndrome. The dose-limiting toxicity was local discomfort at the injection site. Local discomfort at the injection site is the only dose –limiting toxicity. Considering its novel mechanism of action and its low systemic toxicity, further trials with RC-3095 are warranted.

Resumo não disponível

O peptídeo liberador da gastrina (gastrin-releasing peptide, GRP), pertencente à família dos peptídeos semelhantes à bombesina, e seus receptores estão presentes em todo o sistema nervoso central, em particular em áreas límbicas cerebrais como o hipocampo e a amídala, as quais estão envolvidas de forma importante na regulação emocional, na função cognitiva e em transtornos neuropsiquiátricos e neurodegenerativos. Há estudos sugerindo que receptores GRP podem ter um papel na regulação da plasticidade sináptica, de respostas emocionais e da formação da memória. Apesar disso, esse sistema tem sido relativamente pouco estudado quanto a seu papel na função cerebral e não são conhecidos os mecanismos celulares envolvidos na transdução de sinal ativada por receptores GRP no sistema nervoso. Estudos em outros tipos de células sugerem que a ativação de receptores GRP pode levar a uma ativação das vias de transdução de sinal mediadas por proteína cinase C (protein kinase C, PKC) e pela proteína cinase ativada por mitógeno (mitogen-activated protein kinase, MAPK). O envolvimento da via da adenilato ciclase/AMPc/proteína cinase A (protein kinase A, PKA) é controverso. Por outro lado, já está estabelecido que as vias de sinalização da PKC, MAPK e PKA estão envolvidas de forma crucial na formação da memória emocional na área CA1 do hipocampo dorsal. Assim, é possível que a ativação de receptores GRP module a memória através da ativação de uma ou mais dessas vias. No presente trabalho, propomos uma abordagem farmacológica de investigação, utilizamos para isso, um modelo bem estabelecido de memória emocional em roedores, para analisar as interações entre receptores GRP e os eventos biológicos que se seguem à ativação do receptor, ou seja, a ativação de cascatas de sinalização neuronal mediadas por proteínas cinases, na região CA1 do hipocampo dorsal. Ratos Wistar machos foram tratados com uma infusão bilateral de agonista do GRPR, bombesina, no hipocampo dorsal imediatamente após o treino em esquiva inibitória. Doses intermediárias de bombesina induziram uma facilitação, enquanto doses mais altas prejudicaram a retenção da memória medida 24 horas após o treino. A facilitação da memória induzida pela bombesina foi prevenida por infusões pré-treino de um antagonista GRP ou de inibidores de PKC, MAPK ou PKA, mas não por um antagonista do receptor de neuromedina B (NMB). Os resultados indicam que a modulação da consolidação da memória por GRPRs hipocampais depende das vias da PKC, MAPK e PKA. / Gastrin-releasing peptide (GRP), a bombesin-like peptide, and their receptors are gifts in all the central nervous system, particular in cerebral limbic areas as hippocampus and amigdala, which are involved in an important way in the emotional regulation, cognitive function and neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Studies suggest that GRPR can act in synaptic plasticity regulation, emotional answers and memory formation. Although this, this system has been relatively little studied how much its paper in the cerebral function and the involved cellular mechanisms in the transdução of signal are not known activated for receivers GRP in the nervous system. Studies in other cell types suggest that activation of GRPR can active signal transduction pathways mediated by protein cinase C (protein kinase C, PKC) and mitogen-activated protein kinase (MAPK). The envolvement of protein kinase A (PKA) pathways are controversial. Already it is established that PKC, MAPK and PKA signal pathways are involved of crucial form in emotional memory formation in CA1 area of dorsal hippocampus. Thus, it is possible that the activation of GRPR modulates the memory through the activation of one or more than these ways. In present study, we propose an pharmacological investigation, using an established emotional memory model in rodents, to analyze the interactions between GRPRs and the biological events following to the receptores activation in other words, the neuronal sign cascades activation mediated by proteins kinases, in CA1 hippocampus area. Male Wistar rats received bilateral infusions of the GRPR agonist bombesin into the dorsal hippocampus immediately after inhibitory avoidance training. Intermediate doses of bombesin enhanced, whereas a higher doses impaired 24-h memory retention. The bombesin-induced memory enhancement was prefented by pretraining infusions of a GRPR antagonist or inhibitors of PKC, MAPK and PKA, but not a neuromedin B (NMB) antagonist. We conclude that memory modulation by hippocampal GRPRs is mediated by the PKC, MAPK and PKA pathways.

O peptídeo liberador da gastrina (gastrin-releasing peptide, GRP), pertencente à família dos peptídeos semelhantes à bombesina, e seus receptores estão presentes em todo o sistema nervoso central, em particular em áreas límbicas cerebrais como o hipocampo e a amídala, as quais estão envolvidas de forma importante na regulação emocional, na função cognitiva e em transtornos neuropsiquiátricos e neurodegenerativos. Há estudos sugerindo que receptores GRP podem ter um papel na regulação da plasticidade sináptica, de respostas emocionais e da formação da memória. Apesar disso, esse sistema tem sido relativamente pouco estudado quanto a seu papel na função cerebral e não são conhecidos os mecanismos celulares envolvidos na transdução de sinal ativada por receptores GRP no sistema nervoso. Estudos em outros tipos de células sugerem que a ativação de receptores GRP pode levar a uma ativação das vias de transdução de sinal mediadas por proteína cinase C (protein kinase C, PKC) e pela proteína cinase ativada por mitógeno (mitogen-activated protein kinase, MAPK). O envolvimento da via da adenilato ciclase/AMPc/proteína cinase A (protein kinase A, PKA) é controverso. Por outro lado, já está estabelecido que as vias de sinalização da PKC, MAPK e PKA estão envolvidas de forma crucial na formação da memória emocional na área CA1 do hipocampo dorsal. Assim, é possível que a ativação de receptores GRP module a memória através da ativação de uma ou mais dessas vias. No presente trabalho, propomos uma abordagem farmacológica de investigação, utilizamos para isso, um modelo bem estabelecido de memória emocional em roedores, para analisar as interações entre receptores GRP e os eventos biológicos que se seguem à ativação do receptor, ou seja, a ativação de cascatas de sinalização neuronal mediadas por proteínas cinases, na região CA1 do hipocampo dorsal. Ratos Wistar machos foram tratados com uma infusão bilateral de agonista do GRPR, bombesina, no hipocampo dorsal imediatamente após o treino em esquiva inibitória. Doses intermediárias de bombesina induziram uma facilitação, enquanto doses mais altas prejudicaram a retenção da memória medida 24 horas após o treino. A facilitação da memória induzida pela bombesina foi prevenida por infusões pré-treino de um antagonista GRP ou de inibidores de PKC, MAPK ou PKA, mas não por um antagonista do receptor de neuromedina B (NMB). Os resultados indicam que a modulação da consolidação da memória por GRPRs hipocampais depende das vias da PKC, MAPK e PKA. / Gastrin-releasing peptide (GRP), a bombesin-like peptide, and their receptors are gifts in all the central nervous system, particular in cerebral limbic areas as hippocampus and amigdala, which are involved in an important way in the emotional regulation, cognitive function and neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Studies suggest that GRPR can act in synaptic plasticity regulation, emotional answers and memory formation. Although this, this system has been relatively little studied how much its paper in the cerebral function and the involved cellular mechanisms in the transdução of signal are not known activated for receivers GRP in the nervous system. Studies in other cell types suggest that activation of GRPR can active signal transduction pathways mediated by protein cinase C (protein kinase C, PKC) and mitogen-activated protein kinase (MAPK). The envolvement of protein kinase A (PKA) pathways are controversial. Already it is established that PKC, MAPK and PKA signal pathways are involved of crucial form in emotional memory formation in CA1 area of dorsal hippocampus. Thus, it is possible that the activation of GRPR modulates the memory through the activation of one or more than these ways. In present study, we propose an pharmacological investigation, using an established emotional memory model in rodents, to analyze the interactions between GRPRs and the biological events following to the receptores activation in other words, the neuronal sign cascades activation mediated by proteins kinases, in CA1 hippocampus area. Male Wistar rats received bilateral infusions of the GRPR agonist bombesin into the dorsal hippocampus immediately after inhibitory avoidance training. Intermediate doses of bombesin enhanced, whereas a higher doses impaired 24-h memory retention. The bombesin-induced memory enhancement was prefented by pretraining infusions of a GRPR antagonist or inhibitors of PKC, MAPK and PKA, but not a neuromedin B (NMB) antagonist. We conclude that memory modulation by hippocampal GRPRs is mediated by the PKC, MAPK and PKA pathways.

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O peptídeo liberador da gastrina (gastrin-releasing peptide, GRP), pertencente à família dos peptídeos semelhantes à bombesina, e seus receptores estão presentes em todo o sistema nervoso central, em particular em áreas límbicas cerebrais como o hipocampo e a amídala, as quais estão envolvidas de forma importante na regulação emocional, na função cognitiva e em transtornos neuropsiquiátricos e neurodegenerativos. Há estudos sugerindo que receptores GRP podem ter um papel na regulação da plasticidade sináptica, de respostas emocionais e da formação da memória. Apesar disso, esse sistema tem sido relativamente pouco estudado quanto a seu papel na função cerebral e não são conhecidos os mecanismos celulares envolvidos na transdução de sinal ativada por receptores GRP no sistema nervoso. Estudos em outros tipos de células sugerem que a ativação de receptores GRP pode levar a uma ativação das vias de transdução de sinal mediadas por proteína cinase C (protein kinase C, PKC) e pela proteína cinase ativada por mitógeno (mitogen-activated protein kinase, MAPK). O envolvimento da via da adenilato ciclase/AMPc/proteína cinase A (protein kinase A, PKA) é controverso. Por outro lado, já está estabelecido que as vias de sinalização da PKC, MAPK e PKA estão envolvidas de forma crucial na formação da memória emocional na área CA1 do hipocampo dorsal. Assim, é possível que a ativação de receptores GRP module a memória através da ativação de uma ou mais dessas vias. No presente trabalho, propomos uma abordagem farmacológica de investigação, utilizamos para isso, um modelo bem estabelecido de memória emocional em roedores, para analisar as interações entre receptores GRP e os eventos biológicos que se seguem à ativação do receptor, ou seja, a ativação de cascatas de sinalização neuronal mediadas por proteínas cinases, na região CA1 do hipocampo dorsal. Ratos Wistar machos foram tratados com uma infusão bilateral de agonista do GRPR, bombesina, no hipocampo dorsal imediatamente após o treino em esquiva inibitória. Doses intermediárias de bombesina induziram uma facilitação, enquanto doses mais altas prejudicaram a retenção da memória medida 24 horas após o treino. A facilitação da memória induzida pela bombesina foi prevenida por infusões pré-treino de um antagonista GRP ou de inibidores de PKC, MAPK ou PKA, mas não por um antagonista do receptor de neuromedina B (NMB). Os resultados indicam que a modulação da consolidação da memória por GRPRs hipocampais depende das vias da PKC, MAPK e PKA. / Gastrin-releasing peptide (GRP), a bombesin-like peptide, and their receptors are gifts in all the central nervous system, particular in cerebral limbic areas as hippocampus and amigdala, which are involved in an important way in the emotional regulation, cognitive function and neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Studies suggest that GRPR can act in synaptic plasticity regulation, emotional answers and memory formation. Although this, this system has been relatively little studied how much its paper in the cerebral function and the involved cellular mechanisms in the transdução of signal are not known activated for receivers GRP in the nervous system. Studies in other cell types suggest that activation of GRPR can active signal transduction pathways mediated by protein cinase C (protein kinase C, PKC) and mitogen-activated protein kinase (MAPK). The envolvement of protein kinase A (PKA) pathways are controversial. Already it is established that PKC, MAPK and PKA signal pathways are involved of crucial form in emotional memory formation in CA1 area of dorsal hippocampus. Thus, it is possible that the activation of GRPR modulates the memory through the activation of one or more than these ways. In present study, we propose an pharmacological investigation, using an established emotional memory model in rodents, to analyze the interactions between GRPRs and the biological events following to the receptores activation in other words, the neuronal sign cascades activation mediated by proteins kinases, in CA1 hippocampus area. Male Wistar rats received bilateral infusions of the GRPR agonist bombesin into the dorsal hippocampus immediately after inhibitory avoidance training. Intermediate doses of bombesin enhanced, whereas a higher doses impaired 24-h memory retention. The bombesin-induced memory enhancement was prefented by pretraining infusions of a GRPR antagonist or inhibitors of PKC, MAPK and PKA, but not a neuromedin B (NMB) antagonist. We conclude that memory modulation by hippocampal GRPRs is mediated by the PKC, MAPK and PKA pathways.

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Uma grande variedade de moléculas já foi identificada por apresentar alta afinidade por receptores superexpressos em células tumorais, e a radiomarcação dessas moléculas oferece a possibilidade de novos compostos com aplicações diagnósticas e terapêuticas em medicina nuclear. Dentre essas moléculas, a bombesina (BBN) é uma das que despertam maior interesse, uma vez que um de seus receptores BB2 são superexpressos em células de tumores de próstata, mama, cólon, pâncreas e pulmão, além de glioblastomas e neuroblastomas. Derivados da bombesina, agonistas e antagonistas dos receptores BB2 já foram propostos para essa finalidade e apresentaram resultados promissores em estudos pré-clínicos. Entretanto, a maioria deles apresenta o incoveniente da alta captação em tecidos sadios, como pâncreas e intestino, o que pode prejudicar a eficiência diagnóstica e causar efeitos adversos na terapia. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi estudar a marcação de uma nova série de derivados da bombesina com índio-111 (111In) e gálio-68 (68Ga), de modo a avaliar seu potencial para diagnóstico de tumores que superexpressam BB2 por tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) ou por emissão de pósitrons (PET). Os peptídeos estudados apresentam estrutura genérica YGn-BBN(6-14)-Q, em que Q é o grupamento quelante, n é o número de aminoácidos glicina do espaçador YGn e BBN(6-14) é a sequência original de aminoácidos da BBN do aminoácido 6 ao 14. Estudou-se também o derivado em que a metionina (Met) terminal da sequência da bombesina foi substituída pela norleucina (Nle). A avaliação experimental dos derivados da bombesina foi dividida em quatro etapas: estudos computacionais, marcadores moleculares para SPECT, marcadores moleculares para PET e estudos toxicológicos. Os estudos computacionais consistiram na determinação dos coeficientes de partição (log P) e distribuição (log D) teóricos dos derivados da bombesina conjugados ao quelante DTPA (ácido dietileno-triamino-pentacético e DOTA (1,4,7,10-tetraazaciclododecano-tetracético). No desenvolvimento de marcadores moleculares para SPECT os derivados da bombesina de diferentes espaçadores conjugados ao DTPA e radiomarcados com 111In foram avaliados para determinação do melhor espaçador para aplicação in vivo, considerando não apenas as propriedades in vivo, mas também a estabilidade. Uma vez definido o espaçador, o derivado escolhido conjugado ao quelante DTPA ou DOTA foi submetido a estudos comparativos in vitro e in vivo utilizando linhagens tumorais que expressam os receptores BB2 em níveis variados, de modo a determinar o agente quelante mais adequado para aplicação in vivo. Nessa fase experimental, alguns estudos foram realizados também com um derivado da BBN BZH3, amplamente descrito pela literatura. No desenvolvimento de marcadores moleculares para PET, o derivado composto pelo espaçador e quelante escolhido foi radiomarcado com 68Ga e submetido a estudos de biodistribuição in vivo. Por fim, estudos toxicológicos em ratos foram realizados por meio da administração de um excesso dos derivados da BBN, a fim de avaliar a segurança para futura aplicação em estudos clínicos. Todos os derivados conjugados ao DTPA foram radiomarcados com 111In com alta pureza radioquímica e alta atividade específica (174 GBq/μmol). Os marcadores moleculares obtidos apresentaram alta estabilidade frente à reação de marcação e baixa estabilidade à temperatura ambiente, a qual foi aumentada com a adição de agentes estabilizantes. A análise em soro humano indicou degradação tempo-dependente dos marcadores moleculares pelas enzimas do soro e aumento da estabilidade com o acréscimo de aminoácidos glicina no espaçador, bem como pela substituição da Met terminal pela Nle. Os estudos em CLAE e de log P confirmaram os resultados de log P teórico e indicaram que os marcadores moleculares apresentam baixa lipofilicidade, a qual decresce com o aumento do espaçador e aumenta com a substituição do aminoácido terminal. Os estudos in vivo demonstraram que os marcadores moleculares de DTPA-111In apresentam rápido clareamento sanguíneo, excreção primariamente renal e baixo acúmulo abdominal. O marcador molecular que apresentou maior captação tumoral foi aquele com a Nle terminal (YG5N), e esse foi submetido à análise comparativa entre os quelantes bifuncionais DTPA e DOTA. O YG5N-DOTA foi radiomarcado com 111In com alta atividade específica (100 GBq/μmol). Ensaios de saturação em células de tumor de próstata (PC-3 e LNCaP) e mama (T-47D) in vitro demonstraram afinidade semelhante para o peptídeo conjugado a ambos quelantes, mas o YG5N-DOTA-111In se ligou mais às células de tumor de próstata, mas não às células de tumor de mama. Esse marcador molecular também foi mais internalizado pelas células PC-3. Os estudos in vivo indicaram maior estabilidade do marcador molecular conjugado ao DOTA em soro de camundongo, mas captação dos dois peptídeos semelhante pelo tumor de células PC-3 e LNCaP, embora esse último tenha demonstrado uma concentração duas vezes menor do receptor BB2. A imagem SPECT/CT dos tumores foi possível com os dois peptídeos. Em comparação com o derivado BZH3-111In, os marcadores moleculares apresentaram captação tumoral semelhante, mas as imagens foram mais favoráveis devido à menor captação abdominal. O YG5N-DOTA foi então radiomarcado com 68Ga, obtendo-se alta pureza radioquímica, e seu perfil de distribuição foi semelhante ao do derivado radiomarcado com 111In, com significativa captação pelo tumor de células PC-3. Os ensaios de tolerância toxicológica demonstraram que os derivados da bombesina são seguros até a concentração administrada, não apresentando toxicidade hematológica, hepática ou renal. O derivado da BBN YG5N conjugado ao DTPA ou DOTA é uma ferramenta promissora e segura para o diagnóstico de tumores que superexpressam os receptores BB2 por SPECT e PET. / A high number of molecules have already been identified to have high affinity to some receptors overexpressed on tumour cells and the radiolabelling of those molecules offers the possibility of new compounds for tumour diagnosis and therapy by nuclear medicine. Among of those molecules, bombesin (BBN) has become focus of interest, as its BB2 receptors are known to be overexpressed in prostate, breast, colon, pancreatic and lung tumour, as long as glioblastomas and neuroblastomas. BBN agonists and antagonists have already been described for this purpose and promising results were obtained in preclinical studies. However, most of them exhibited high abdominal accumulation, especially in pancreas and intestines, which can compromise diagnosis accuracy and cause serious adverse effects in therapy. In this context, the goal of the present work to radiolabel new BBN derivatives with 111In and 68Ga and to evaluate their potential for BB2 positive tumors diagnosis by single photon emission tomography (SPECT) and positron emission tomography (PET). The structure of studied peptides was Q-YGn-BBN(6-14), where Q is the chelator, n is the number of glycine aminoacids in the spacer YGn and BBN(6-14) is the original bombesin sequence from the aminoacid 6 to 14. The derivative in which the last aminoacid (methionine, Met) was replaced by norleucine (Nle) was also evaluated. The experimental evaluation of the bombesin derivatives was divided into four steps: computational studies, molecular markers for SPECT, molecular markers for PET and toxicological studies. The teorical partition (log P) and distribution (log D) coefficients were calculated for all bombesin derivatives conjugated to DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid) and DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid) chelators applying computational programmes. Bombesin derivatives for SPECT were developed by radiolabelling DTPA-conjugated bombesin derivatives with 111In to determine the best spacer for in vivo applications, regarding the stability and in vivo properties. The derivative with the most favorable properties and conjugated to DTPA or DOTA was evaluated in comparative in vitro and in vivo studies in different BB2 expressing tumour cells, in order to determine the best chelator to be used in vivo. Some comparative studies were also performed with the BBN analogue BZH3, which was described by the literature. The molecular marker for PET was developed by radiolabelling the derivative chosen with 68Ga and evaluating the biodistribution profile in healthy and tumour mice. Finally, toxicological studies were performed by injecting an excess of cold bombesin derivatives in rats to determine their safety for clinical querries. All derivatives conjugated to DTPA were radiolabelled with 111In at high radiochemical purity and high specific activity (174 GBq/μmol). The molecular markers presented high stability during radiolabelling and low stability at room temperature and this stability was increased after the addition of stabilizer agents. Stability in human serum analysis suggested time-course degradation by human serum enzymes and the increase on glycine aminoacids in the spacer improved the molecular markers stability, as long as the replacement of terminal Met by Nle. HPLC and log P results confirmed the teorical log P data which showed that the BBN derivatives present low lipophilicity, which decreases with the increase on glycine aminoacids in the spacer and the replacement of terminal Met by Nle. In vivo studies demonstrated that 111In-DTPA-BBN analogues present fast blood clearance, excretion by renal pathway and low abdominal accumulation. Highest tumour uptake was observed with the Nle-terminal derivative (YG5N), which was used for the comparison between the DTPA and DOTA chelators. DOTA-YG5N was also radiolabeled with 111In at high specific activity (100 GBq/μmol), but this was lower than for the DTPA derivatives. Saturation binding assays on prostate (PC-3 e LNCaP) and breast (T-47D) tumour cells showed similar affinity for the radiopeptide conjugated to DTPA and DOTA, higher binding of DOTA-peptide to PC-3 and LNCap cells was observed, but not for T-47D cells. This molecular marker was also more internalized by PC-3 cells. In vivo studies showed higher stability for 111In-DOTA-YG5N in mice serum, and the uptake of DTPA and DOTA peptide was similar by PC-3 and LNCaP tumour, although this last tumour has shown 2-fold less BB2 receptors than PC-3. SPECT/CT imaging of PC-3 and LNCaP was possible with both radiopeptides. When compared to 111In-BZH3, the molecular markers present similar tumour uptake, but with more favorable images, because of their lower abdominal uptake. DOTA-YG5N was radiolabeled with 68Ga with high radiochemical purity and the biodistribution profile was similar to the peptide labeled with 111In, with significative PC-3 tumour uptake. Toxicological studies showed the bombesin derivatives are safe up to concentration administered and did not present hematological, hepatic or renal toxicity. The BBN derivative YG5N conjugated to DTPA or DOTA is a promising and safe tool for BB2 expressing tumour diagnosis by SPECT and PET.