La maladie de Lyme, ou borréliose de Lyme, est une infection bactérienne causée par le spirochète Borrelia burgdorferi sensu lato et transmise à l'hôte (homme, animal) par piqûre de tique du genre Ixodes. Cette maladie, caractérisée par un polymorphisme clinique important, est la maladie à transmission vectorielle la plus répandue dans l'hémisphère nord. Un traitement par antibiotiques permet une guérison rapide, mais si la maladie est diagnostiquée tardivement, certains symptômes persistent. Actuellement, aucun vaccin n'est commercialisé pour l'homme. Dans ce contexte, nous avons développé des approches protéomiques afin d'apporter de nouveaux éléments de compréhension du mécanisme d'interactions de la triade tique / bactérie / hôte. Ces travaux, visant particulièrement le développement de nouvelles stratégies vaccinales et diagnostiques, sont articulés autour de trois parties : - L'identification, suite à de nombreuses optimisations, d'une méthode d'analyse HPLC-UV et nanoLC-MS/MS, de protéines présentes dans des extraits de glandes salivaires de tiques et possédant une activité sur la réponse immunitaire innée cutanée. Ces développements ont mis en évidence une liste restreinte de protéines potentiellement bioactives. - La mise au point, sur un modèle murin, d'une méthode de détection d'une protéine de Borrelia burgdorferi, OspC, dans des biopsies cutanées par spectrométrie de masse ciblée LC-SRM. Cette étude a ouvert des perspectives quant au développement de nouveaux outils diagnostiques. - L'évaluation de la faisabilité de la détection de Borrelia burgdorferi directement à la surface de la peau par imagerie par spectrométrie de masse MALDI-MSI.

Depuis les années 90, les études réalisées au Canada ont permis d’identifier de nouvelles zones endémiques de l’agent de la maladie de Lyme, Borrelia burgdorferi, ou de sa tique vectrice, Ixodes scapularis. Ces régions représentent des zones privilégiées pour étudier le cycle de transmission dans son contexte environnemental. L’objectif principal de ce projet est d’étudier les relations spirochètes – tiques - hôtes et les facteurs environnementaux impliqués dans le cycle de transmission à partir des données du vecteur et de l’agent pathogène recueilli dans le Sud-Ouest du Québec de 2007 à 2008. Tout d’abord sera décrite la saisonnalité des tiques et des associations entre le vecteur et les hôtes rongeurs capturés. En effet, l’identification de la saisonnalité spécifique à chaque stade de la tique I. scapularis permet d’établir quels seront les mois propices pour effectuer les futures collectes de tiques. La saisonnalité synchrone des tiques immatures en quête peut également être un indicateur de la nature ou des souches de B. burgdorferi retrouvées. L’association des tiques immatures à différentes espèces ou à différentes classes d’hôtes (c.-à-d. âge, sexe, statut reproductif) a également été explorée. Nos résultats montrent que les souris du genre Peromyscus, principalement les mâles adultes, contribuent significativement à la survie et au développement du complexe I. scapularis - B. burgdorferi. Les tamias et les écureuils contribuent aussi à la survie et au développement des populations de la tique I. scapularis. Ensuite les associations entre le vecteur et les hôtes cervidés ont été examinées en tenant compte des facteurs environnementaux associés à leur niveau d’infestation. Ceci a permis d’évaluer l’utilisation des cerfs à titre de sentinelles pour le vecteur et les agents pathogènes. D’après nos résultats, bien qu’ils soient des sentinelles efficaces pour détecter Anaplasma phagocytophilum, les cerfs semblent des sentinelles inefficaces pour détecter les zones d’établissement du complexe I. scapularis-B. burgdorferi. Enfin, une analyse de l’impact de la diversité des hôtes et de l’habitat sur l’abondance de la tique I. scapularis et la prévalence de B. burgdorferi a été effectuée et ce, en tenant compte d’autres facteurs environnementaux. Ces analyses ont permis de déterminer les facteurs critiques pour l’établissement du complexe I. scapularis – B. burgdorferi et d’explorer la contribution relative de diverses espèces d’hôtes. D’après nos études, la diversité de la communauté d’hôte et la diversité de l’habitat influencent le complexe I. scapularis - B. burgdorferi. De plus, le climat (la température et les précipitations) joue un rôle significatif dans l’établissement, la survie et le développement des populations d’I. scapularis. Ce projet de recherche a permis d’explorer et d’identifier divers facteurs environnementaux biotiques et abiotiques influençant l’établissement du complexe I. scapularis - B. burgdorferi dans le Sud-Ouest du Québec. Ceux-ci pourraient être utilisés à titre d’indicateurs environnementaux du risque de la maladie de Lyme au Québec et possiblement ailleurs au Canada. / Since the 90s in Canada, studies have identified new endemic areas for the agent of Lyme disease, Borrelia burgdorferi and the tick vector, Ixodes scapularis. These newly endemic areas for complex I. scapularis - B. burgdorferi are prime areas to study the transmission cycle in its environmental context. The main objective of this project is to study the spirochete-tick-host relationships and environmental factors involved in the transmission cycle from the data of the vector and the pathogen collected in southwestern Quebec, 2007 to 2008. First, a description of the seasonality of ticks and associations between the vector and captured rodent hosts was performed. The identification of specific seasonality at each stage of the tick I. scapularis establishes months conducive to make the future collections of ticks. Synchronous seasonality of questing immature ticks may also be an indicator of the nature or strain of B. burgdorferi found. In addition, the association of immature ticks in different species or different classes of hosts (i.e. age, sex, reproductive status) was explored. The Peromyscus mice and adult males in particular contributed significantly to the survival and development of complex I. scapularis-B. burgdorferi. Chipmunks and squirrels also contributed to the survival and development of I. scapularis populations. Second, the associations between vector and examined deer was described taking into account the environmental factors associated with the level of infestation and the use of deer as sentinels for the vector and the pathogen was evaluated. According to our results, the deer are effective sentinels to detect Anaplasma phagocytophilum, but seem ineffective or imprecise to detect endemic areas for complex I. scapularis-B. burgdorferi. Finally, an analysis of the impact of the host diversity and habitat on the abundance of I. scapularis and prevalence of B. burgdorferi considering other environmental factors was performed. These analyzes were used to determine the critical factors in the establishment of complex I. scapularis-B. burgorferi and explore the relative contribution of various host species. According to our studies, the diversity of the host community and habitat influences the complex I. scapularis-B. burgdorferi. On the other hand, the climate (temperature and precipitation) plays a significant role in the establishment, survival and development of the I. scapularis populations. This study allowed us to explore and identify various biotic and abiotic environmental factors influencing the establishment of complex I. scapularis-B. burgdorferi in southwestern Quebec. These environmental factors could be used as environmental indicators of the risk of Lyme disease in Quebec and possibly elsewhere in Canada.

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Murine infection by the Lyme disease spirochete, B. burgdorferi, results in the generation of pathogen-specific antibody that can provide protection against Lyme disease, but the cells involved in this response are poorly characterized. T cells are not required for generating a protective antibody response to B. burgdorferi infection, but their exact role in providing protection against tissue colonization had not been previously determined. We found that TCRβxδ;-/- mice were susceptible to high pathogen loads and decreased antibody titers, but inhibition of CD40L-dependent interactions resulted in partial protection suggesting that a portion of the help provided by T cells was not dependent on CD40L-CD40 interactions between T and B cells. RAG1-/- mice reconstituted with either un-fractionated or B1-enriched peritoneal cells from previously infected mice generated B. burgdorferi-specific antibody, and upon spirochetal challenge suffered significantly lower levels of pathogen load in the joint and heart. Peritoneal cells from previously infected TCRβxδ-/- mice or B2-enriched or B1-purified peritoneal cells conferred little to only moderate protection, suggesting T cells play an important role in protection against spirochetal infection the joint. Consistent with this, T cells from previously infected donor mice, when transferred with B1 or B2 cells into RAG1-/- mice, generated increased antibody titers and were capable of diminishing bacterial burden in the joint and heart. A previously identified class of protective antibody is directed against the spirochetal surface lipoprotein DbpA, and we found that DbpA is a prominent protein antigen recognized by RAG1-/- mice reconstituted with B1-enriched peritoneal cells. Additionally, we found that mice reconstituted with B1 cells also make antibody directed towards the spirochetal glycolipid antigen, BbGL-IIc, which is recognized by Vα14iNKT cells. Consistent with the idea that T cells are important in providing protection against spirochetal infection, RAG1-/- mice reconstituted with B1 and T cells generated a more robust response against DbpA and BbGL-IIc. These results support the hypothesis that T cells act with B1 cells in a CD40L-independent manner to promote the production of antibodies that play an important role in protection of the joint from spirochetal infection.

Lyme disease is an emerging tick-borne illness in Canada, with human case numbers increasing 15- to 20-fold since Lyme disease became nationally notifiable in 2009 until the present. In Ontario, Canada's largest province by population, average Lyme disease incidence across the province is similar to that of national estimates. However, in eastern Ontario, which is near tick endemic regions in the northeastern Unites States, Lyme disease incidence is disproportionately higher compared to the rest of the province. The objectives of this thesis are to identify environmental Lyme disease risk areas in Ontario, to explore spatiotemporal trends in Lyme disease emergence, and to identify neighbourhood-level socioecological risk factors for Lyme disease. In addition, this thesis also aims to assess the risk of other tick-borne illnesses that are transmitted by the blacklegged tick, Ixodes scapularis, which is also the main vector for Lyme disease in Canada. Using maximum entropy species distribution modelling to correlate blacklegged tick occurrence data with environmental variables, predictive risk models for I. scapularis and the Lyme disease pathogen, Borrelia burgdorferi, were developed. The model prediction was used to classify low and high environment risk areas and, using a case-control epidemiological study, we assessed that residence in risk areas was a strong predictor of Lyme disease. However, this relationship was modulated by socioecological factors linked to higher overall rurality of the locality of home residence. Spatial cluster analyses further revealed that human Lyme disease cases clustered in regions with the high numbers of reported B. burgdorferi-infected ticks in the environment. Many individuals residing in large metropolitan regions, like the City of Ottawa, reported tick exposures outside their public health unit of residence; however, local clusters of Lyme disease were also detected in suburban regions near conservation areas, trails, and urban woodlands. The prevalence of other tick-borne pathogens was low, although several pathogens of public health significance including Borrelia miyamotoi and Anaplasma phagocytophilum were detected at multiple sites surveyed for ticks between 2017-2021. Overall, this thesis identify patterns in Lyme disease emergence (and potentially other tick-borne illnesses), defines environmental risk areas for Lyme disease in Ontario, and highlights important socioecological risk factors for Lyme disease in eastern Ontario.

Cette thèse est une investigation de l'écologie et de l'épidémiologie spatiale fine de la tique à pattes noires (Ixodes scapularis) et du risque associé aux pathogènes transmis par cette tique dans une forêt du sud du Québec, au Canada. Sous l’influence de changements climatiques et environnementaux, la répartition spatiale de cette tique s’étend actuellement à travers la province, et son abondance augmente dans la plupart des régions. Il en résulte une préoccupation croissante en matière de santé publique liée à l'émergence de maladies transmises par les tiques (MTT) dans la province. Ainsi, plusieurs besoins de recherche ont vu le jour, y compris l’amélioration de la compréhension des facteurs dictant où et quand le risque émergera, et l’identification des composantes sur lesquelles les autorités régionales, locales et les individus pourraient agir afin réduire ce risque. Le site d’étude pour ce projet était le parc National du Mont-Saint-Bruno. De 2016 à 2018, à 32 sites répartis dans les habitats forestiers du parc, les tiques ont été collectées par la technique de la flanelle, la communauté d’hôtes de la tique a été inventoriée (grands et petits mammifères, et oiseaux nicheurs) et les micro-habitats ont été caractérisés (en termes de structure, de composition et de conditions microclimatiques). La densité des tiques dans la zone d’étude était particulièrement élevée par rapport aux autres régions environnantes. Les analyses spatiales ont montré des patrons d’abondance des tiques, persistants sur trois ans, avec un effet significatif des conditions locales de températures et d’humidité relatives. Un effet significatif de la densité du stade de développement précédent lors de l’année précédente a également été noté, suggérant une dispersion lente des tiques par les hôtes et une dynamique d’invasion caractérisée par plusieurs évènements d’introduction et d’expansion opérant à une échelle locale. En 2017 et 2018, un dispositif d’échantillonnage plus extensif a visé la communauté d’hôtes des stades immatures d’I. scapularis, afin de documenter le rôle de ces espèces dans la circulation des agents pathogènes. 849 oiseaux nicheurs appartenant à 50 espèces et 694 petits mammifères appartenant à 4 espèces ont été examinés pour la présence des tiques et des pathogènes. Les souris à pattes blanches (Peromyscus leucopus) contribuaient à la majorité (80%) des cas d’infection des nymphes par Borrelia burgdorferi dans l’échantillon, alors que les 20% restants étaient attribuables à des oiseaux. Ce résultat confirme la proposition de certains auteurs à savoir que l’importance des hôtes alternatifs (autres que P. leucopus) aient été sous-estimée dans les études précédentes, et souligne l’importance de poursuivre les travaux pour documenter l’impact de ces hôtes dans l’épidémiologie des MTT. Finalement, la caractérisation des patrons de risque associés aux MTT dans la zone d’étude a été complétée par un échantillonnage de l’intensité d’utilisation des sentiers par les visiteurs du parc en 2017 et 2018. D’abord, les prélèvements de tiques dans l’environnement et sur les hôtes ont permis de détecter la présence de trois pathogènes représentant un risque de santé publique pour la population locale, soit en ordre du plus au moins prévalent : B. burgdorferi, Anaplasma phagocytophyllum et Borrelia miyamotoi. Ensuite, l’intégration des patrons spatiaux de l’utilisation du parc par les visiteurs a mis en évidence le rôle des facteurs comportementaux des utilisateurs et des attributs du paysage local dans la détermination des patrons de risque de contacts entre les visiteurs et les nymphes infectées par B. burgdorferi. Le risque de contact était associé à certaines périodes et zones de forte fréquentation du parc, mais pas aux indicateurs locaux de fragmentation de l'habitat, comme le suggèrent d'autres études. En outre, les zones où la densité de la couverture forestière et des points d'intérêt (infrastructures) étaient les plus élevés présentaient les niveaux de risque les plus élevés. Cette thèse contribue à l’avancement des connaissances fondamentales reliées à la biologie des tiques, aux relations écologiques entre ces ectoparasites et leurs hôtes et à l’écologie des pathogènes qu’elles transmettent. Ces connaissances trouveront de multiples applications concrètes, principalement dans le domaine de la santé publique où elles permettront notamment de parfaire les outils existants d’évaluation du risque et de prévention des MTT. En reliant l’écologie à la santé publique, cette thèse répond à un besoin de recherche et de développement d’expertise qui devient de plus en plus important dans le contexte actuel des changements climatiques et de l’émergence des maladies zoonotiques qui s’en trouvent facilitées au Canada. / This thesis is an investigation of the ecology and fine-scale spatial epidemiology of the blacklegged tick (Ixodes scapularis) and the risk associated with pathogens transmitted by this tick in a forest of southern Quebec, Canada. Under the influence of climate and environmental changes, the spatial distribution of this tick is currently expanding across the province, and its abundance is increasing in most regions. This has resulted in a growing public health threat associated with the emergence of tick-borne diseases (TBDs) in the province. Thus, several research needs have emerged, including improving understanding of the factors determining where and when risk will arise, and identifying what regional and local health authorities and individuals can do to reduce that risk. The study site for this project was Mont-Saint-Bruno National Park. From 2016 to 2018, at 32 sites distributed in the park's forest habitats, ticks were collected by drag sampling, the host community was inventoried (large and small mammals, and nesting birds), and microhabitats were characterized (in terms of structure, composition, and microclimatic conditions). The density of ticks in the study area was particularly high compared to other surrounding areas. Spatial analyses showed patterns of tick abundance, persistent over three years, with a significant effect of local microclimatic conditions (relative temperature and humidity). A significant effect of the density of the previous developmental stage in the previous year was also noted, suggesting slow host dispersal of ticks and invasion dynamics characterized by several introduction and expansion events operating at a local scale. In 2017 and 2018, a more extensive sampling scheme targeted the host community of immature stages of I. scapularis, to document the role of these species in pathogen circulation. 849 breeding birds belonging to 50 species and 694 small mammals belonging to 4 species were examined for the presence of ticks and pathogens. White-footed mice (Peromyscus leucopus) contributed to the majority (80%) of Borrelia burgdorferi nymph infections in the sample, while the remaining 20% were attributable to birds. This result confirms the suggestion by some authors that the importance of alternative hosts (other than P. leucopus) may have been underestimated in previous studies and underscores the importance of further work to document the impact of these hosts in the epidemiology of TBDs. Finally, characterization of risk patterns associated with TBDs in the study area was completed by sampling trail use by park visitors in 2017 and 2018. First, the analysis of ticks collected from the environment and on hosts demonstrated the presence of three pathogens representing a public health risk to the local population, in order from the most to the least prevalent: B. burgdorferi, Anaplasma phagocytophyllum and Borrelia miyamotoi. Second, integration of spatial patterns of visitor use of the park highlighted the role of visitor behaviour and local landscape attributes in determining patterns of risk of contact between visitors and B. burgdorferi-infected nymphs. Risk was associated with certain times and areas of increased park use, but not with local indicators of habitat fragmentation, in contrast with the results of previous studies. In addition, areas with the highest densities of forest cover and points of interest (infrastructure) had the highest levels of risk. This thesis contributes to the advancement of fundamental knowledge related to the biology of ticks, the ecological relationships between these ectoparasites and their hosts, and the ecology of the pathogens they transmit. This knowledge will have multiple applications, mainly in the field of public health, where it will allow the refinement of existing tools for risk assessment and prevention of TBDs. By linking ecology to public health, this thesis responds to a need for research and development of expertise that is becoming increasingly important in the current context of climate change and the emergence of zoonotic diseases that it facilitates in Canada.

To increase capacity for monitoring and surveillance of tick-borne diseases, publicly available tick distribution and climate change datasets are required to create accurate predictive distribution models. It is difficult, however, to assess model accuracy and utility when using incomplete datasets.  The more recent development of comprehensive tick databases for Europe and availability of climate change scenarios from multiple IPCC Assessment Reports allows for improved modeling efforts. Multiple tick datasets were combined and three climate change projections were compared by predicting current and future distributions of Ixodes ricinus ticks in Europe using the MaxEnt species distribution model. Overall, much of Europe contains suitable habitat for the Ixodes ricinus tick, both now and under future climate change projections.  Contraction of habitable areas is predicted to occur at lower latitudes and altitudes, while expansion is predicted to occur at higher altitudes in mountainous regions and the higher latitudes, primarily in northern Scandinavia.

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Les maladies vectorielles sont en processus d’émergence à travers le monde. Au Canada, la maladie de Lyme (ML) a été identifiée comme une maladie infectieuse émergente prioritaire. La surveillance, si elle est efficace, peut suivre le portrait d’une maladie en évolution afin d'informer les autorités de santé publique; toutefois, en raison de ressources limitées, elle doit être optimisée. La surveillance sentinelle permet de réduire les coûts, car un nombre limité d'unités statistiques sont mesurées de manière répétée dans le temps. Néanmoins, ces unités sentinelles doivent être représentatives du portrait épidémiologique de la maladie pour assurer l'efficacité du système de surveillance. Le premier objectif de cette thèse était d'évaluer la représentativité de la surveillance sentinelle pour décrire le risque de ML au Québec, Canada. Deux types de systèmes de surveillance active acarologique sont déjà en place au Québec : 1) un système sentinelle, où les sites de terrain sentinelles sont maintenus constants et visités à chaque saison de terrain, et 2) un système de surveillance basé sur le risque où les sites accessoires sont priorisés en fonction de leur profil de risque. Des mesures de danger acarologique, en termes d'estimations de la densité de nymphes, ont été dérivées des sites sentinelles entre 2015 et 2019 et comparées à celles obtenues dans les sites accessoires. Les mesures de danger acarologique dérivées des sites sentinelles ont également été corrélées avec le nombre de cas humains rapportés à l'échelle municipale pour déterminer si elles étaient représentatives du risque de ML pour la population humaine. Il a été démontré que le système de surveillance sentinelle était capable de suivre les tendances spatio-temporelles d’incidence de ML dans les populations humaines de la zone d'étude et fournissait un meilleur indicateur de l’incidence de ML par rapport au système de surveillance basé sur le risque. Cependant, bien que les modèles aient pu prédire le risque de maladie de Lyme, les sites sentinelles n'ayant pas été choisis selon une approche validée, on peut émettre l’hypothèse que l’utilisation d'une approche holistique standardisée pour la sélection de sites sentinelles pourrait optimiser le design spatial du système de surveillance. Le deuxième objectif de cette thèse était de développer une telle approche et de l'appliquer à une étude de cas : la surveillance acarologique sentinelle pour le risque de ML à travers le Canada. Une revue de la portée a été utilisée pour inventorier les initiatives précédentes de surveillance sentinelle pour les maladies vectorielles, et pour cataloguer les critères qui ont été utilisés pour sélectionner les emplacements des unités sentinelles dans la zone d'étude. Les articles pertinents ont ensuite été analysés à l'aide d'une revue du type réaliste afin de créer un outil décisionnel permettant de sélectionner des critères pertinents pour la planification du design spatial d'un système de surveillance sentinelle pour les maladies vectorielles. Enfin, l'outil a été utilisé lors de la création d'un nouveau réseau de surveillance sentinelle pour le risque de ML au Canada; les critères retenus ont été incorporés dans une analyse multi-critères spatiale afin de sélectionner les régions sentinelles pour le réseau de surveillance acarologique active. Dans l'ensemble, cette thèse a exploré la surveillance sentinelle pour les maladies vectorielles, et a développé et testé une approche pour optimiser et standardiser la planification du design spatial des systèmes de surveillance sentinelle pour les maladies vectorielles. Dans de futurs travaux, cette approche devrait être mise en œuvre, évaluée et validée pour d’autres maladies et contextes épidémiologiques. / Vector-borne diseases are emerging all over the globe. In Canada, Lyme disease (LD) has been identified as a priority emerging infectious disease. Public health surveillance, if effective, can track disease risk to inform public health authorities; however, due to finite resources, it must be optimized. Sentinel surveillance can cut costs, since a limited number of statistical units are measured repeatedly through time. Nonetheless, these sentinel units must be representative of the risk landscape to ensure an effective surveillance system. The first objective of this thesis was to evaluate the representativeness of sentinel tick surveillance for the risk of LD in Québec, Canada. Two types of tick-based active surveillance systems are already in place in Québec: 1) a sentinel system, where sentinel field sites are kept constant and visited every field season, and 2) a risk-based surveillance system where accessory sites are prioritized according to their risk profile. Acarological hazard measures, in the form of nymph density estimates, were derived from sentinel sites between 2015 and 2019 and compared with those obtained from accessory sites. Hazard measures derived from sentinel sites were also correlated with LD incidence at the municipal scale to see if they were representative of LD risk to human populations. It was shown that the sentinel tick-based surveillance system was able to follow spatiotemporal LD incidence trends in human populations across the study zone and provided a better indicator of LD incidence in comparison with the risk-based surveillance system. However, as sentinel sites were not chosen using a validated approach, it can be hypothesized that the spatial design for the system could be optimized through the development of a standardized, holistic approach for sentinel site selection. The second objective of this thesis was therefore to develop such an approach and apply it to a case example: sentinel surveillance of LD across Canada. A scoping review was used to inventory previous sentinel surveillance initiatives for vector-borne diseases, and catalogue criteria which had been used to select sentinel unit locations across the study zone. Relevant papers were subsequently analyzed using a realist-type review to create a decision tool to select relevant criteria for planning the spatial design of a sentinel surveillance system for vector-borne diseases. Finally, the tool was applied to guide the creation of a new sentinel tick-based surveillance network for LD risk in Canada; the retained criteria were incorporated into a spatial multi-criteria decision analysis to select sentinel regions for the active surveillance network. Overall, this thesis has explored sentinel surveillance for vector-borne disease and has developed and applied an approach to optimize and standardize spatial design planning for vector-borne sentinel surveillance systems. In future work, this approach should be implemented, evaluated, and validated for other types of diseases and epidemiological contexts.