L'hypervascularisation artérielle bronchique des dilatations des bronches contribue à l'afflux local de cellules inflammatoires et de protéines plasmatiques et favorise la survenue de saignements bronchiques. Les mécanismes de l'angiogénèse des vaisseaux bronchiques dans les dilatations des bronches sont peu connus, mais pourraient impliquer la voie du facteur de croissance endothélial (VEGF)-A.Nous avons émis l'hypothèse que l'infection bronchique dans les dilatations des bronches contribue à l'angiogénèse des vaisseaux bronchiques. Nous avons développé chez la souris un modèle d'infection bronchique persistante par l'instillation intratrachéale de billes d'agarose contenant du Pseudomonas aeruginosa. Nos résultats indiquent que l'infection bactérienne provoque l'angiogénèse des vaisseaux péribronchiques en 7 jours. P. aeruginosa induit la synthèse de VEGF-A par l'épithélium respiratoire in vitro et chez la souris par l'activation du récepteur de l'epidermal growth factor (EGF).Nous avons ensuite évalué l'effet de la perte de fonction de CFTR, l'anomalie caractéristique de la mucoviscidose (une cause génétique de dilatation des bronches), sur l'angiogénèse bronchique et l'expression de facteurs pro-angiogéniques. Ces études ont été menées à partir de poumons de patients mucoviscidosiques, chez des souris mutées pour le gène cftr et par inhibition de CFTR sur des cultures de cellules épithéliales.Nos données indiquent que l'infection bronchique contribue à l'angiogénèse péribronchique, qui nécessiterait une communication épithélium/endothélium. L'épithélium bronchique de la mucoviscidose est dans un état pro-angiogénique en l'absence d'infection. / Abnormal proliferation of bronchial arteries in subjects with bronchiectasis contributes to the recruitment of inflammatory cells and plasma protein within the airways, and promotes endobronchial bleeding. Mechanisms of bronchial angiogenesis in bronchiectasis are largely unknown, but could implicate the vascular endothelial growth factor (VEGF)-A pathway.We hypothesized that bronchial infection that occurs in bronchiectasis contributes to angiogenesis of bronchial blood vessels. We developed a mouse model of persistent bronchial infection by intratracheal instillation of agarose beads containing Pseudomonas aeruginosa. Our results indicate that bacterial infection promotes angiogenesis of peribronchial blood vessels within 7 days. Further, P. aeruginosa induces VEGF-A synthesis in airway epithelium in vitro and in mouse in vivo via activation of the epidermal growth factor (EGF) receptor.Next we examined the role of CFTR defect, associated with cystic fibrosis (CF, a genetic cause of bronchiectasis), on bronchial angiogenesis and expression angiogenic growth factors. These studies were conducted using lung tissues obtained in CF subjects, in various strains of mice mutated for the cftr gene, and by inhibition of CFTR function in cultured airway epithelial cells.Our data indicate that bronchial infection contributes to peribronchial angiogenesis, which probably necessitate interaction of epithelial and endothelial cells. Cystic fibrosis airway epithelium may exhibit a pro-angiogenic phenotype in the absence of infection.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le syndrome d'irritation des bronches (SI B) a été défini comme la survenue de symptômes asthmatiques dans les 24 heures suivant une exposition unique et massive à un agent ayant des propriétés irritantes. Ce syndrome survient chez des sujets sans antécédents respiratoires, s'accompagne d'une hyperréactivité bronchique non spécifique et parfois d'une obstruction bronchique. Cette entité est encore mal connue à l'heure actuelle, et il existe très peu de données pathologiques dans la littérature concernant le SIB. Les cas rapportés décrivent des lésions pathologiques chroniques ; les biopsies bronchiques ont été, en effet, effectuées plusieurs mois ou années après l'exposition initiale sans étude de revolution de ces lésions dans le temps. Nous nous sommes attachés dans ce travail d'une part à étudier les caractéristiques pathologiques aiguës du SIB en suivant leur évolution dans le temps, et d'autre part à préciser les lésions structurales chroniques observées dans le SIB plusieurs années après exposition initiale. Nous avons également fait une mise au point sur les connaissances actuelles de cette entité en insistant sur les aspects cliniques et épidémiologiques. Nous rapportons les lésions aiguës rencontrées dans le SIB au travers de deux cas de SIB que nous avons eu l'opportunité d'étudier peu de temps après l'exposition (60 heures dans un des cas) et chez qui un suivi fonctionnel et histologique a pu être effectué. Après exposition à une concentration élevée d'agent irritant, il existe une desquamation initiale de l'épithélium bronchique avec apparition précoce d'un infiltrât inflammatoire suivi de l'apparition d'une fibrose sous épithéliale. Une régénération quasi complète de l'épithélium survient également dans les mois suivant l'exposition. Les atteintes fonctionnelles observées chez ces sujets ne semblent pas être étroitement reliées aux lésions histologiques. 0 iv Une étude précédente effectuée dans notre centre sur 5 sujets porteurs d'un SIB, avait montré qu'une des caractéristiques principales de l'atteinte pathologique 24 à 36 mois après exposition à un agent irritant était la présence d'une fibrose sous-épithéliale. Dès lors, nous nous sommes attachés à préciser les lésions pathologiques chroniques du SIB en décrivant plus précisément les modifications structurales observées dans cette affection. Nous avons étudié les caractéristiques de la fibrose sousépithéliale rencontrée dans le SIB chez 4 sujets par des méthodes immuno-histo-chimiques. Le type de collagène retrouvé au niveau de la paroi bronchique suggère que, au contraire de l'asthme, les cellules épithéliales pourraient être responsables d'une partie des changements structuraux observés dans cette pathologie. Des myofibroblastes mis en evidence dans le tissu sous epithelial pourraient être responsables, conjointement aux cellules épithéliales, de cette fibrose sous-épithéliale. Les lésions pathologiques rencontrées dans le SIB sont donc réversibles pour une part, mais une fibrose persiste généralement. Les conséquences fonctionnelles de cette fibrose sont difficiles à apprécier et devront être précisées dans l'avenir. Il existe encore de nombreux points à éclaircir concernant l'épidémiologie, le pronostic et le traitement du SIB.

L’asthme est en progression et 5 à 10 % des asthmatiques sont réfractaires aux traitements. L’administration d’agonistes spécifiques du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1PR1) dans le poumon inhibe l’inflammation pulmonaire allergique dans un modèle murin d’asthme. Cependant, les mécanismes et les cellules cibles sont inconnus. Puisque les altérations des cellules épithéliales (CE) bronchiques contribuent à la pathogenèse de l’asthme, l’activation de S1PR1 a été évaluée dans l’atténuation des dysfonctions que présentent les CE bronchiques d’un modèle d’asthme de rats et humaines. La surexpression de S1PR1 par les CE bronchiques de rats asthmatiques et humaines semble bénéfique dans la réduction des dysfonctions épithéliales puisque l’activation spécifique par CYM-5442 augmente l’étanchéité paracellulaire et réduit la libération d’une chimiokine, CCL2 (MCP-1), dans un contexte inflammatoire. Donc, il semble que la protéine S1PR1 soit impliquée dans le maintien de l’homéostasie pulmonaire. Cette voie métabolique pourrait être approfondie afin de contrôler l’asthme réfractaire. / Asthma is in progression and 5 to 10 % of asthmatics are refractory to current interventions. In the lung, activation of sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1) by specific agonists inhibits allergic airway inflammation in a murine model of asthma. However, cellular mechanisms and targeted cells are unknown. Since dysfunctions of bronchial epithelial cells (BEC) are central in asthma pathogenesis, activation of S1PR1 was evaluated in the reversal of BEC dysfunctions in a model of asthma and in human cells. Upregulation of S1PR1 in BEC of rats with experimental asthma and in human cells reversed epithelial cell dysfunctions. Indeed activation of S1PR1 by the specific agonist CYM-5442 decreases paracellular permeability and reduces the release of chemokine, under proinflammatory conditions. Therefore, S1PR1 seems to be involved in maintaining pulmonary homeostasis. This metabolic pathway could be of interest for controlling refractory asthma.

L'hypervascularisation artérielle bronchique des dilatations des bronches contribue à l'afflux local de cellules inflammatoires et de protéines plasmatiques et favorise la survenue de saignements bronchiques. Les mécanismes de l'angiogénèse des vaisseaux bronchiques dans les dilatations des bronches sont peu connus, mais pourraient impliquer la voie du facteur de croissance endothélial (VEGF)-A.Nous avons émis l'hypothèse que l'infection bronchique dans les dilatations des bronches contribue à l'angiogénèse des vaisseaux bronchiques. Nous avons développé chez la souris un modèle d'infection bronchique persistante par l'instillation intratrachéale de billes d'agarose contenant du Pseudomonas aeruginosa. Nos résultats indiquent que l'infection bactérienne provoque l'angiogénèse des vaisseaux péribronchiques en 7 jours. P. aeruginosa induit la synthèse de VEGF-A par l'épithélium respiratoire in vitro et chez la souris par l'activation du récepteur de l'epidermal growth factor (EGF).Nous avons ensuite évalué l'effet de la perte de fonction de CFTR, l'anomalie caractéristique de la mucoviscidose (une cause génétique de dilatation des bronches), sur l'angiogénèse bronchique et l'expression de facteurs pro-angiogéniques. Ces études ont été menées à partir de poumons de patients mucoviscidosiques, chez des souris mutées pour le gène cftr et par inhibition de CFTR sur des cultures de cellules épithéliales.Nos données indiquent que l'infection bronchique contribue à l'angiogénèse péribronchique, qui nécessiterait une communication épithélium/endothélium. L'épithélium bronchique de la mucoviscidose est dans un état pro-angiogénique en l'absence d'infection.

La santé respiratoire a été identifiée comme thème prioritaire par les communautés inuites du Nunavik pour l'enquête de santé Qanuilirpitaa? 2017, une enquête transversale populationnelle à laquelle ont participé 1 326 résidents des quatorze communautés du Nunavik. Enchâssé dans cette enquête, ce projet vise à décrire la santé respiratoire par un ensemble d'indicateurs et à identifier ses principaux déterminants au sein de la population inuite âgée de 16 ans et plus. Il constitue une analyse des données recueillies par des questionnaire, des tests de fonction pulmonaire, la revue des dossiers médicaux, des mesures anthropométriques et des tests de laboratoire. Outre les analyses descriptives, des modèles de régression logistique permettent d'examiner les associations entre trois indicateurs de santé respiratoire (wheezing¹ , toux chronique et obstruction bronchique) et une variété de facteurs biologiques, comportementaux, nutritionnels, environnementaux et sociaux. Certains facteurs propres au contexte du Nunavik sont explorés en plus des facteurs de risque reconnus de maladies respiratoires. Les analyses sont différenciées selon l'âge et le sexe. Des analyses supplémentaires évaluent l'impact des conditions respiratoires sur la qualité de vie et vérifient l'impact des critères d'obstruction bronchique utilisés (limite inférieure de la normale versus ratio fixe). La vaste majorité de la population (83%) présente une fonction pulmonaire normale, tandis que 17% présentent une obstruction bronchique, surtout légère. La majorité de la population ne rapporte pas de dyspnée (80%), de toux chronique (79%), d'expectorations chroniques (77%), de wheezing dans la dernière année (73%) ou de symptômes de bronchite chronique (95%). Le wheezing était nettement plus fréquent que l'asthme diagnostiqué. L'utilisation de médicaments pour la MPOC ou l'asthme étaient plutôt rares comparativement aux symptômes respiratoires. Les jeunes adultes sont également concernés par la santé respiratoire, puisque plusieurs indicateurs d'altérations respiratoires étaient aussi fréquents chez les jeunes que chez les adultes plus âgés (par exemple, le wheezing, expectorations chroniques, l'essoufflement et l'obstruction bronchique). Peu de différences sont observées entre les sexes, à l'exception d'une prévalence nettement plus élevée d'obstruction bronchique chez les hommes, qui s'atténue grandement après l'ajustement pour les facteurs étudiés. Même si la grande majorité de la population du Nunavik a une bonne santé respiratoire, une proportion tout de même significative présente de l'obstruction bronchique ou des symptômes respiratoires. Dépendamment des indicateurs, cette proportion semble au moins aussi grande que dans le reste du Canada ou que dans les pays ayant les plus fortes prévalences, ce qui est cohérent avec les données de mortalités et d'hospitalisation pour cause respiratoire au Nunavik. Le tabagisme, qui touche 72% de la population de 16 ans et plus, et l'insécurité alimentaire, vécue par 67% de la population, sont clairement ressortis parmi les principaux facteurs associés à la santé respiratoire. Le wheezing, la toux chronique et/ou l'obstruction bronchique semblaient aussi liés aux infections respiratoires dans l'enfance, à la sensibilisation allergique aux chiens, au surpeuplement des logements, aux logements ayant besoin de réparations majeures, à l'obésité ou au faible poids. Chez les jeunes adultes et chez les femmes, on remarque des associations avec la consommation régulière de cannabis ou le fait d'avoir déjà inhalé des solvants de manière récréative. Participer à des activités traditionnelles, aller souvent dans la nature ou avoir complété des études secondaires ou post-secondaires semblaient plutôt protecteurs. Bien que les résultats varient selon les indicateurs, le sexe et l'âge, les tendances générales sont cohérentes avec la littérature scientifique sur la santé respiratoire et sur les déterminants sociaux de la santé. Ce portrait fournit donc des données pouvant guider les interventions de santé publique, l'organisation des services de santé et la recherche future afin d'améliorer les conditions de vie influençant la santé respiratoire, de prévenir les maladies respiratoires et le tabagisme et de favoriser l'accès à des soins primaires culturellement adaptés pour les maladies respiratoires. ¹{Aussi appelé « sibilances ». Le terme wheezing, issu de l’anglais, est aussi utilisé en français dans le domaine médical et sera utilisé dans ce mémoire bilingue.}

Introduction<p><p>Avec plus de 7000 cas diagnostiqués par an en Belgique, le cancer bronchique est l’un des cancers les plus fréquents chez l'homme. Son pronostic est très réservé, la survie à 5 ans tous stades confondus étant inférieure à 15 %. Ce faible taux de guérison s’explique en grande partie par le fait que le diagnostic se réalise généralement à un stade avancé de la maladie. Une méthode de détection précoce, l’endoscopie en autofluorescence, exploite des variations de la fluorescence bronchique sous l'effet d'un laser et permet ainsi de dévoiler des lésions précancéreuses invisibles en lumière blanche. Réalisée à l’Institut Jules Bordet depuis 1996, la photodétection nous a permis de constituer une banque de biopsies d’épithélium bronchique à tous les stades de la carcinogenèse bronchique, conservées initialement en blocs paraffinés et, depuis 2003, par congélation. <p><p>Hypothèse<p><p>Nous avons émis l’hypothèse que la compréhension de la genèse du carcinome épidermoïde bronchique par la caractérisation de l’évolution des anomalies moléculaires dans les lésions précancéreuses et cancéreuses de l'arbre bronchique nous permettrait d’identifier de nouvelles cibles de détection et éventuellement de chimioprévention pour le cancer bronchique. L'objectif de nos travaux a donc été de caractériser les modifications moléculaires successives et/ou cumulatives sous-jacentes à la transition entre les différents stades histologiques de la carcinogenèse épidermoïde bronchique (épithélium bronchique normal du fumeur, hyperplasie, métaplasie, dysplasies légère, modérée et sévère, CIS et les carcinomes invasifs). Différentes techniques complémentaires ont été successivement utilisées à cet effet :1) étude de l’expression protéique par immunohistochimie (IHC) et immunofluorescence (IF), 2) étude de l’expression des ARNs messagers par microdamiers, 3) étude de l’expression des microARNs par RT-PCR quantitative.<p><p>Travaux réalisés<p><p>Afin de sélectionner les protéines à étudier aux différents stades de la carcinogenèse épidermoïde bronchique, nous avons réalisé une étude méthodologique de la littérature chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). En effet, d’une part, la petite taille des biopsies bronchiques que nous projetions d’étudier et, d’autre part, le faible taux de découvertes de lésions de haut grade lors de la réalisation de bronchoscopies en fluorescence limitent le nombre d’analyses réalisables. Les revues systématiques de la littérature, intégrant une analyse méthodologique des études publiées et une méta-analyse de leur impact pronostique en terme de survie, ont permis de choisir une série de marqueurs sur base de leur intérêt potentiel grâce à la puissance apportée par l’agrégation de grands nombres de cas. <p><p>La mutation de KRAS identifiée par PCR constitue un facteur péjoratif pour la survie des patients atteints de CBNPC et plus spécifiquement des adénocarcinomes (ADC). Etant donné que notre projet est consacré à la genèse du carcinome épidermoïde bronchique (CEB), nous n’avons pas étudié ce facteur dans nos biopsies. <p><p>Par contre, les revues systématiques ont montré un impact en terme de survie dans les CBNPC, y compris dans les CEB, pour l’angiogenèse, des récepteurs de facteurs de croissance épithéliale (EGFR et c-erbB-2) et des marqueurs de la prolifération cellulaire (Ki-67). Nous avons donc étudié l’expression de ces protéines par IHC dans les lésions précurseurs de CEB et dans les CEB. L’expression de Ki-67 est augmentée aux stades de dysplasie sévère et de CIS par rapport à ceux de dysplasies légère et modérée. La mesure de l’expression de Ki-67 dans ces biopsies aide donc à les classifier en lésions de bas et de haut grade. L’étude de la corrélation de l’expression de plusieurs protéines (EGFR, c-erbB-2 et Ki-67) dans les mêmes lésions bronchiques a montré que la majorité des biopsies de haut grade (dysplasies sévères et CIS) expriment anormalement EGFR et/ou Ki-67. Par contre, l’homologue d’EGFR, c-erbB-2, n’apparaît que plus tardivement, dans les carcinomes invasifs. <p><p>Nous avons également caractérisé l’expression de protéines impliquées dans les voies de l'apoptose dans les lésions précurseurs de CEB. L’expression du facteur suppresseur de tumeurs p53 s’est avérée être un marqueur pronostique péjoratif important pour la survie des patients atteints de CNBPC et augmente dès les premières étapes de la tumorigenèse bronchique et même déjà dans l’épithélium morphologiquement normal du fumeur. L'altération de l'expression de p53 est donc un événement très précoce dans la genèse du CEB et la positivité de p53 augmente ensuite avec la sévérité des lésions. Dans le but de caractériser les voies de contrôle de p53 au cours de la carcinogenèse épidermoïde bronchique, nous avons analysé l'expression de 3 autres protéines, MDM2, p14arf et la nucléophosmine (NPM), dans une série de 200 biopsies. L’expression de MDM2, NPM et p14arf est respectivement altérée aux stades de dysplasie légère, modérée et sévère. Au stade de dysplasie sévère, l’expression de p14arf, inhibiteur de MDM2, peut soit disparaître, soit se concentrer dans les nucléoles. Tant la perte de p14arf que sa concentration dans les nucléoles sont associées à une augmentation de l’expression de MDM2. Nous avons également observé que la délocalisation de NPM depuis le nucléoplasme vers le nucléole est hautement corrélée à celle de p14arf. En IF, NPM et p14arf colocalisent dans le nucléoplasme dans les échantillons de bas grade ou dans les nucléoles dans les lésions de haut grade. Par contre, la protéine MDM2 n’est détectée dans les nucléoles quelles que soient les localisations de p14arf ou de NPM et quel que soit le stade. Ces données sont en faveur de l’hypothèse selon laquelle la localisation de p14arf dans les nucléoles empêcherait la formation des complexes p14arf–MDM2 et pourrait ainsi faciliter la carcinogenèse pulmonaire. Nos résultats suggèrent également que la présence de NPM dans le nucléoplasme pourrait jouer un rôle protecteur contre le dommage cellulaire et la transformation maligne tandis que sa délocalisation vers les nucléoles et ce, peut-être par la délocalisation de p14arf, favoriserait la carcinogenèse bronchique. Enfin, suite à la réalisation d’une méta-analyse montrant le rôle de la cyclooxygénase 2 (COX-2) en tant que facteur pronostique dans les CBNPC de stade précoce, l’expression de la protéine COX-2 a été analysée par IHC dans 106 biopsies. Cette étude montre que cette protéine s’accumule exclusivement à partir du stade de dysplasie sévère, permettant ainsi de séparer les lésions bronchiques de bas et de haut grade. Avec une haute valeur prédictive positive (100 %) et une bonne valeur prédictive négative (82,35 %), COX-2 apparaît donc comme un marqueur précoce potentiel à tester pour le dépistage du cancer bronchique.<p><p>En parallèle à ces travaux, nous avons collecté des biopsies fraîchement congelées aux différents stades de la carcinogenèse épidermoïde pour une analyse du transcriptome. La première étape a consisté à définir le profil d’expression génique par la technique des microdamiers. Après son extraction et sa rétrotranscription, l’ARN a été marqué et hybridé sur des lames commercialisées par Agilent Technologies. Au total, 122 échantillons, dont minimum 12 de chaque catégorie, ont été hybridés avec un contrôle commun (issu d’un mélange de biopsies bronchiques normales de non-fumeurs). Une analyse en composante principale a montré que la hiérarchie de la classification histologique était bien représentée par les profils d’expression génique des biospies aux différents stades. Quelle que soit la liste de gènes de départ sélectionnée pour réaliser le regroupement hiérarchisé, nous avons observé, de manière constante et robuste, une différence majeure de profil d’expression génique entre, d’une part, les tissus bronchiques les plus « normaux » (normal normofluorescent, histologiquement normal mais hypofluorescent et hyperplasie) et, d’autre part, toutes les autres catégories histologiques dites « anormales ou modifiées » à partir de la métaplasie jusqu’au carcinome invasif. Parmi les épithéliums bronchiques « modifiés », deux grands groupes se distinguent :d’un côté, les métaplasies et dysplasies légères, qui sont très souvent bénignes et réversibles pour la plupart, et de l’autre côté, les dysplasies sévères, les CIS et les carcinomes invasifs, lésions à risque beaucoup plus élevé d’évoluer vers un cancer ou déjà malignes. Les échantillons au stade de dysplasie modérée se classent tantôt dans le deuxième groupe avec les dysplasies légères tantôt dans le troisième avec les dysplasies sévères. Il semble donc que le stade histologique de la dysplasie modérée soit un groupe hétérogène n’ayant pas de réalité biologique et qu’il serait plus adéquat de les reclasser dans un des 2 autres groupes sur base des arguments moléculaires. Nous avons obtenu les listes de gènes dont l’expression varie de manière statistiquement significative entre les différentes étapes de la carcinogenèse épidermoïde bronchique. Par ailleurs, nous avons pu mettre en évidence un profil d’expression génique permettant de discriminer les lésions bronchiques de mauvais pronostic (dysplasies sévères ou plus) de celles de meilleur pronostic (tissu normal et anomalies morphologiques de bas grade). Les gènes qui constituent ce profil permettant d’identifier les lésions de mauvais pronostic sont des candidats pour la détection précoce du cancer bronchique. De plus, nos données de génomique confirment la surexpression de certains ARNs messagers correspondant à des protéines dont la surexpression a été rapportée dans les études d’IHC comme COX-2, MDM2, Ki-67, les cytokératines, les métallopeptidases, les cyclines. Par ailleurs, certaines protéines dont le rôle dans les cancers pulmonaires invasifs a déjà été décrit mais pas aux stades pré-invasifs, parmi lesquelles la protéine PTH-like, des protéines liées à TNF ou d’autres liées à IGF, E2F ou à Wnt, semblent impliquées aux stades précoces de la carcinogenèse épidermoïde bronchique. Enfin, de nouveaux acteurs possibles de ce processus ont été mis en évidence.<p><p>Nous avons également étudié l’évolution de l’expression des microARNs au cours de la carcinogenèse bronchique par des RT-PCR quantitatives (LDA) sur 60 des biopsies dont nous avons étudié le transcriptome (6 par catégorie) et en utilisant la classification en 3 groupes issue des analyses des microdamiers d’expression génique. Cette étude montre que plusieurs miARNs sont différentiellement exprimés durant la carcinogenèse bronchique. De plus, deux étapes successives et distinctes ont été mises en évidence pour l’évolution de l’expression des miARNs au cours de la carcinogenèse bronchique. Aux stades les plus précoces, correspondant à la progression de l’épithélium normal du non-fumeur vers l’épithélium histologiquement normal du fumeur et l’hyperplasie jusqu’au groupe des anomalies morphologiques relativement bénignes (métaplasie, dysplasies légère et modérée), on observe une réduction significative de l’expression de la grande majorité des miARNs. Aux stades plus tardifs de la carcinogenèse (dysplasie sévère, CIS et CEB), même si 74 % des miARNs altérés restent encore régulés négativement par rapport à leur niveau d’expression dans l’épithélium normal du non-fumeur, la proportion de miARNs dont l’expression est augmentée (43 %) s’accroît par rapport à leur niveau d’expression dans les stades qui les précèdent (métaplasie, dysplasies légère et modérée). En outre, lorsque l’on compare ce dernier groupe à celui des lésions plus sévères (dysplasie sévère et CIS), qui progressent fréquemment vers des carcinomes invasifs, 80 % des miARNs augmentent leur niveau d’expression. Par ailleurs, l’expression de certains microARNs évolue de manière linéaire. En particulier, l’expression de miR 34c, cible transcriptionnelle de p53, et celle de miR 15a, inhibiteur de Bcl2, diminuent progressivement entre les différents stades à partir du tissu bronchique normal du non-fumeur jusqu’au CEB. Enfin, les profils d’expression des miARNs permettent de prédire avec précision la classification histologique non seulement entre les lésions de bas grade (métaplasie, dysplasies légère et modérée) et de haut grade (dysplasie sévère et CIS) mais également entre les CIS et les carcinomes invasifs. Les miARNs qui constituent ces signatures sont donc des candidats potentiels pour la détection précoce du cancer bronchique.<p><p>Conclusions<p><p>Nos travaux montrent que les anomalies moléculaires apparaissent aux stades les plus précoces de la transformation maligne de l’épithélium bronchique. L’expression protéique des marqueurs étudiés -p53, MDM2, p14arf, NPM, Ki-67, COX-2, c-erbB-2, et EGFR- permet d’affiner la classification des lésions bronchiques précancéreuses et de mieux comprendre les voies de la carcinogenèse précoce. Les profils d'expression des gènes et des microARNs apportent une approche originale des étapes successives du processus de carcinogenèse épidermoïde bronchique et ont mis en évidence des signatures permettant de discriminer les lésions qui sont à très haut risque de progression vers un cancer invasif ou qui sont déjà néoplasiques de celles de meilleur pronostic. Les marqueurs qui constituent ces profils sont des candidats potentiels pour la détection précoce du cancer bronchique.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished