Un échantillon de 64 patients répertoriés au sein de 30 familles d’origine Canadienne-Française montrant des caractéristiques cliniques très semblables et provenant de la même région du Québec a été évalué de façon détaillée. Une histoire clinique standardisée, un examen neurologique ciblé, une imagerie cérébrale, des conductions nerveuses périphériques, et une analyse du gène SYNE1 ont été réalisés sur tous les patients disponibles. En se basant sur l’échantillon répertorié, l’Ataxie Récessive de la Beauce est un syndrome cérébelleux dégénératif caractérisé par un âge de début dans la trentaine, une évolution lente, un degré de handicap modéré, une dysarthrie significative, de légers signes oculomoteurs, parfois des réflexes vifs aux membres inférieurs, des conductions nerveuses périphériques normales et une atrophie cérébelleuse diffuse à l’imagerie. Dans notre échantillon, nous avons identifié 7 mutations, démontrant ainsi l’hétérogénéité génétique. Les patients présentant des mutations différentes ne présentaient pas d’atteintes cliniques permettent de les différencier. Il est probable que cette nouvelle maladie devienne une cause fréquente, à travers le monde, d’ataxie héréditaire débutant à un âge moyen. / We ascertained 64 probands and affected members of 30 French-Canadian families all showing similar clinical features and originating from the same region of Quebec. After informed consent, we performed detailed clinical history, neurological examination, brain imaging, nerve conduction studies, and SYNE1 mutation detection of all available subjects. Based on the cases examined, Autosomal Recessive Cerebellar Ataxia Type 1 is a cerebellar syndrome characterized by: recessive transmission; middle-age onset (mean 31.60 years, range 17-46); slow progression and moderate disability; significant dysarthria; mild oculomotor abnormalities; occasional brisk reflexes in the lower extremities; normal nerve conduction studies and diffuse cerebellar atrophy on imaging. We identified a total of 7 mutations in our population, thereby providing evidence of genotypic heterogeneity. Patients with different mutations did not show significant phenotypic heterogeneity. We expect that this disease will be a common cause of middle-age onset recessive ataxia worldwide.

Les ataxies cérébelleuses héréditaires causent une atteinte progressive de l’équilibre et de la marche. Malgré l’amélioration de la performance et de l’accessibilité des tests génétiques, environ la moitié des patients demeurent sans diagnostic précis, ce qui a un impact sur la prise en charge. Dans ce mémoire de maîtrise, nous abordons l’enjeu du sous-diagnostic chez les patients atteints d’ataxie cérébelleuse via l’élaboration d’une nouvelle classification pour les ataxies récessives et la caractérisation détaillée de l’ataxie spinocérébelleuse 34. Le premier chapitre est une revue systématique de la littérature concernant les ataxies récessives. Au total, 2354 références et 130 articles complets ont été révisés afin d’identifier un groupe de 45 pathologies récessives où l’atteinte cérébelleuse est au coeur du phénotype et 29 pathologies multisystémiques additionnelles où l’ataxie est un élément secondaire, mais qui devraient être incluses dans le diagnostic différentiel du patient ataxique. Le deuxième chapitre présente les résultats d’un groupe de travail dédié à la classification des ataxies récessives. En se basant sur les résultats de la revue systématique, 12 experts internationaux se sont entendus sur des critères d’inclusion ainsi que sur deux classifications basées sur la symptomatologie clinique et les mécanismes cellulaires impliqués. Une approche clinique au patient ataxique est proposée. Le troisième chapitre présente une caractérisation en profondeur de l’ataxie spinocérébelleuse 34, causée par des mutations du gène ELOVL4. Nous avons étudié une famille multi-générationnelle présentant un syndrome cérébelleux tardif associé à des déficits exécutifs et une possible atteinte visuospatiale, attentionnelle et psychiatrique. L’analyse immunohistochimique de fibroblastes dermiques a démontré la délocalisation et l’agrégation de la protéine. Un système de classification basé sur des descriptions phénotypiques étoffées est essentiel pour les cliniciens et les chercheurs afin d’organiser adéquatement les groupes de maladies complexes. Le travail présenté constitue une avancée concrète pour améliorer l’approche diagnostique aux patients avec ataxie héréditaire / Hereditary cerebellar ataxias are neurodegenerative disorders associated with progressive motor incoordination and gait imbalance. Despite significant progress in the availability and performance of genetic tests, around half of patients remain without a molecular diagnosis, which has major counselling and management consequences. In this master thesis, we address the issue of underdiagnosis in patients with hereditary ataxias through the development of a novel classification system for recessive cerebellar ataxias and the in-depth characterization Spinocerebellar ataxia 34. The first chapter is a systematic review of the literature regarding recessive cerebellar ataxias. We revised 2354 references and 130 full-text articles to identify a group of 45 recessive disorders in which cerebellar ataxia is at the core of the clinical phenotype and 29 additional complex or multisystem disorders where ataxia is a secondary feature and which should be included in the differential diagnosis of ataxia. The second chapter presents the work of a dedicated task force on the classification of recessive cerebellar ataxias. Based on the results of the systematic review, 12 international ataxia experts agreed on revised inclusion criteria and on classifications based on clinical symptoms and pathogenic cellular mechanisms. We also propose a general clinical approach to the ataxic patient. The third chapter shows the clinical and biochemical characterization of a rare dominant ataxia, Spinocerebellar ataxia 34 caused by ELOVL4 mutations. We studied a multi-generational family with a late-onset cerebellar syndrome associated with executive deficits, and apparent visuospatial, attention, and psychiatric dysfunction. Immunohistochemistry of dermal fibroblasts showed the first evidence of ELOVL4 protein pathology in this disorder with mislocalization and aggregation of the protein. Classification systems based on detailed phenotypic descriptions are essential for both clinicians and researchers to understand complex groups of disorders. The work presented here advances our understanding of hereditary ataxias and constitutes a pragmatic diagnostic tool for clinicians.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La souris scrambler (Dab1scm) est un mutant ataxique cérébelleux qui présente une mutation naturelle du gène mdab1, codant pour une protéine intracellulaire nécessaire à la voie de signalisation de la rééline. Cette protéine joue un rôle crucial dans la mise place et la plasticité des structures laminées telles que le cortex cérébral, l’hippocampe ou le cervelet. Notre objectif a été de caractériser le phénotype comportemental et neurochimique de la souris scrambler au cours du développement post-natal et à l’âge adulte. Les premiers signes de l’ataxie cérébelleuse sont observables dès 8 jours et sont majorés au cours des 2ème et 3ème semaines de vie post-natale. A l’âge adulte, la souris se caractérise par un trouble important de la coordination motrice et une hyperactivité locomotrice exacerbée et stéréotypée (comportement de rotation) lorsque l’animal est placé en milieu aquatique. Les tests du labyrinthe aquatique de Morris et de l’alternance spontanée mettent en évidence des déficiences possiblement causées par un trouble du guidage visuo-moteur et la désinhibition comportementale. Chez ces souris, l’activité métabolique régionale évaluée par le marquage de la cytochrome oxydase est relativement préservée dans le cervelet ; elle est en revanche altérée dans diverses régions du tronc cérébral qui lui sont associées ainsi que dans l’hippocampe et certaines régions corticales. Le comportement de rotation stéréotypé et l’hyperactivité causés possiblement par un déséquilibre neurochimique acétylcholine/dopamine a été évalué dans un rotamètre avec ou sans injection préalable d’un antagoniste des récepteurs D2. Parallèlement, l’innervation cholinergique du système nerveux central, révélée par l’activité de l’acétylcholinestérase était diminuée dans la substance noire pour laquelle nous avons observé une désorganisation et une perte partielle des neurones dopaminergiques. Bien que les atteintes multiples compliquent l’étude structuro- fonctionnelle de ce mutant, nos résultats ont permis de préciser le phénotype scrambler en le comparant aux autres mutants de la voie de la rééline. Ces mutants font l’objet aujourd’hui d’un intérêt croissant pour la modélisation non seulement de l’ataxie mais également de certaines maladies neurologiques et neuro-psychiatriques comme l’autisme et la schizophrénie / The Dab1scm scrambler mice is a cerebellar ataxic mutant spontaneously mutated for a gene encoding a protein of the reelin signaling pathway involved in the development and the plasticity of laminated structures such as the neocortex, the hippocampus, and the cerebellum. Our objective was to characterize the behavioral and neurochemical phenotype of the scrambler mice during postnatal developmental and adult stages. The first signs of cerebellar ataxia are observable as early as 8 days and increase during the 2nd and 3rd weeks of postnatal life. Adult mouse is characterized by a significant disturbance of motor coordination and a locomotor hyperactivity which increases ans becomes stereotyped (circling) when the animal was placed in water. Morris water maze and spontaneous alternation highlight deficiencies possibly caused by disorder of visuomotor control and disinhibitory processes. Brain regional metabolic activity measured by cytochrome oxidase is relatively preserved in the mutant cerebellum. However, it is impaired in various connected regions of the brainstem as well as in the hippocampus and some cortical regions. Circling behavior and hyperactivity, possibly caused by a neurochemical imbalance between acetylcholine and dopamine, were evaluated in a rotameter with or whithout prior injection of D2 receptor antagonist. In parallel, cholinergic innervation of the central nervous system measured by acetylcholinesterase activity is lower in the substantia nigra for which a partial disruption and loss of dopaminergic neurons is observed. Although the multiple alterations complicate the structuro-fonctional study of this mutant, results have clarified the scrambler phenotype by comparison with others mutants of the reelin pathway. This mutants are now subject to a growing interest in not only ataxia modeling but also some neurological and neuropsychiatric diseases

Le cervelet, composé d'un cortex et de noyaux, est responsable du contrôle moteur fin des mouvements et de la posture. En combinant une approche génétique (basée sur l'utilisation de lignées de souris transgéniques) avec des traçages anatomiques, des marquages immunohistochimiques et des expériences d'électrophysiologie et d'optogénétique, nous établissons les caractères distinctifs des neurones inhibiteurs des noyaux cérébelleux et en détaillons la connectivité ainsi que les fonctions dans le circuit cérébelleux. Les neurones inhibiteurs glycinergiques des noyaux profonds constituent une population de neurones distincts des autres types cellulaires identifiables par leur phénotype inhibiteur mixte GABAergique/glycinergique. Ces neurones se distinguent également par leur plexus axonal qui comporte une arborisation locale dans les noyaux cérébelleux où ils contactent les neurones principaux et une projection vers le cortex cérébelleux où ils contactent les cellules de Golgi. Ces neurones inhibiteurs reçoivent également des afférences inhibitrices des cellules de Purkinje et pourraient être contactés par les fibres moussues ou les fibres grimpantes.Nous apportons ainsi la première étude d'une transmission mixte fonctionnelle par les neurones inhibiteurs des noyaux cérébelleux, projetant à la fois dans les noyaux et le cortex cérébelleux. L'ensemble de nos données établissent les neurones inhibiteurs mixtes des noyaux cérébelleux comme la troisième composante cellulaire des noyaux profonds. Leur importance dans l'organisation modulaire du cervelet, ainsi que leur impact sur l'intégration sensori-motrice, devront être confirmés par des études optogénétiques in vivo. / The cerebellum is composed of a three-layered cortex and of nuclei and is responsible for the learned fine control of posture and movements. I combined a genetic approach (based on the use of transgenic mouse lines) with anatomical tracings, immunohistochemical stainings, electrophysiological recordings and optogenetic stimulations to establish the distinctive characteristics of the inhibitory neurons of the cerebellar nuclei and to detail their connectivity and their role in the cerebellar circuitry.We showed that the glycinergic inhibitory neurons of the cerebellar nuclei constitute a distinct neuronal population and are characterized by their mixed inhibitory GABAergic/glycinergic phenotype. Those inhibitory neurons are also distinguished by their axonal plexus which includes a local arborization with the cerebellar nuclei where they contact principal output neurons and a projection to the granular layer of the cerebellar cortex where they end onto Golgi cells dendrites. Finally, the inhibitory neurons of the cerebellar nuclei receive inhibitory afferents from Purkinje cells and may be contacted by mossy fibers or climbing fibers.We provided the first evidence of functional mixed transmission in the cerebellar nuclei and the first demonstration of a mixed inhibitory nucleo-cortical projection. Overall, our data establish the inhibitory neurons as the third cellular component of the cerebellar nuclei. Their importance in the modular organization of the cerebellum and their impact on sensory-motor integration need to be confirmed by optogenetic experiments in vivo.

Conformément au « planar law » de la coordination intersegmentaire, lorsque les angles d’élévation de la cuisse, de la jambe et du pied sont tracés pour un cycle de marche, ils ont tendance à créer une boucle qui s’oriente sur un plan spatial en 3-dimensions (3D). Le principal objectif de cette thèse a été d'utiliser des techniques d'analyse relatives à cette loi pour mieux comprendre comment le système nerveux central (SNC) coordonne et met en œuvre les ajustements locomoteurs anticipatoires (ALAs) pour le franchissement d’obstacle dans les populations saines et pathologiques. L’étude 1 a examiné les points généraux pour les ALAs normaux et l’étude 2 a relié les amplitudes du mouvement segmentaire au travail mécanique effectué par les muscles fléchisseurs de la hanche et du genou. Les études 3 et 4 ont déterminé comment des déficiences respectives de l’ataxie cérébelleuse autosomique récessive de type 1 (ARCA-1) et d'un accident vasculaire cérébral (AVC) peuvent avoir une incidence sur le contrôle locomoteur. Chez les adultes sains, le déphasage entre les segments adjacents se sont révélés être corrélé à des caractéristiques du plan formé par les angles d’élévation du segment, et ces différences de phase ont changé systématiquement avec l'augmentation de la hauteur de l'obstacle. Il a été proposé que le SNC ajuste un patron locomoteur de base pour les contraintes environnementales par la manipulation des différentes phases de l’angle d'élévation entre les segments adjacents ainsi que par l'amplitude de l’angle d'élévation. L’étude de suivi a déterminé que lorsque les obstacles les plus hauts étaient franchis, les décalages de phase de la cuisse pour la jambe d’attaque, et pour la jambe de l’autre membre ont augmenté. Le travail effectué par les muscles de la hanche et du genou a influencé l’élévation de la cuisse différemment pour les membres d’attaques et suivants et il a été conclu que ces muscles n'ont pas de rôles spécifiques pour l’élévation et la progression du membre inférieur lors de l’ALA. Au lieu de cela, ces puissances musculaires peuvent résulter du contrôle dynamique des angles d’élévation. Lorsque l'on observe la coordination chez les participants avec ARCA-1 et AVC les trajectoires des angles d'élévation du membre inférieur ont continué à s’orienter sur un plan spatial en 3D. Chez les participants avec ARCA-1, une plus grande différence de phase entre les segments de la cuisse et la jambe a suggéré d'être un mécanisme de contrôle lorsque ce groupe augmente volontairement le dégagement des orteils pour enjamber des obstacles. Chez les participants avec un précédent d’AVC, cette différence de phase a été plus grande dans le membre non parétique, ce qui a été interprété comme nécessaire pour élever le membre en compensation pour le mauvais appui du membre parétique. Les résultats de cette thèse suggèrent des mécanismes de contrôle d’élévation segmentaire pour la mise en œuvre d’ALAs et mettent en évidence les mécanismes de compensation volontaire d’un tel contrôle dans des populations pathologiques. / According to the planar law of intersegmental coordination, when elevation angles of the thigh, shank, and foot are plotted for a gait cycle, they tend to create a loop which orients on a plane in 3-dimensional space. The main goal of this thesis was to use analysis techniques related to this law to gain a better understanding of how the central nervous system coordinates and implements anticipatory locomotor adjustments (ALAs) for stepping over obstacles in healthy and pathological populations. Study 1 examined general issues of normal ALAs, while study 2 related the timing and amplitude of segment motion with mechanical work by hip and knee flexor muscles. Studies 3 and 4, determined how impairments such as autosomal recessive cerebellar ataxia type-1 (ARCA-1) and a previous stroke respectively affect locomotor control. In healthy adults, phasing differences between adjacent segments were shown to be correlated to characteristics of the plane formed by the segment elevation angles and these phase differences changed systematically with increasing obstacle height. It was proposed that the CNS adjusts a basic locomotor pattern for environmental constraints by manipulating elevation angle phase differences between adjacent segments as well as elevation angle amplitudes. The follow-up study determined that as higher obstacles were cleared, leading limb thigh phase lead and trailing limb shank phase lag increased. The work done by the hip and knee flexor muscles influenced thigh elevation differently in the leading and trailing limbs and it was concluded that these muscles do not have simple specific roles in elevating and progressing the lower limb during locomotion. Instead, these muscle powers may result from elevation angle waveform control dynamics. When observing coordination in the ARCA-1 and stroke participants, plotted segmental elevation angle trajectories continued to covary on a plane. In the ARCA-1 participants, a larger phase difference between the thigh and shank segments was suggested to be a voluntary control mechanism to increase toe clearance over obstacles. In participants with a previous stroke, this phase difference was greater in the non-paretic limb which was interpreted as being necessary to elevate this limb in compensation for poor support by the paretic limb. The results of this thesis suggest mechanisms of segment elevation control to implement ALAs and highlights voluntary compensatory mechanisms in such control in pathological populations.

Le syndrome CANVAS (Cerebellar Ataxia with Neuropathy and Vestibular Areflexia Syndrome) est une ataxie cérébelleuse rare qui apparaît à l'âge adulte, et se caractérise par des déséquilibres et une neuropathie sensorielle. Des expansions répétées introniques bialléliques dans l’intron 2 du gène RFC1 ont été identifiées comme cause du CANVAS. Le gène RFC1 code pour la plus grande sous-unité du Facteur de Réplication C, important à la réplication et la réparation de l'ADN. Alors que onze répétitions pentanucléotidiques (AAAAG)11 sont normalement retrouvées, les expansions pathogènes comprennent généralement des centaines de répétitions (AAGGG)exp. Toutefois, les mécanismes selon lesquels ces expansions répétées provoquent ce trouble neurologique sont inconnus. Des articles récents ont identifié des mutations de décalage de cadre dans RFC1, suggérant la perte de fonction comme mécanisme pathogénique. De manière intéressante, nous avons montré que rfc1 est exprimé dans le cervelet en développement chez la souris et le poisson-zèbre, ce qui indique qu'il pourrait jouer un rôle crucial dans son développement et son activité. Étant donné que l'inactivation de RFC1 chez les mammifères entraîne une létalité embryonnaire, nous avons généré un modèle de poissons-zèbres avec une perte de fonction rfc1-KO en utilisant la méthode CRISPR/Cas9. Nous avons constaté que les larves rfc1-/- survivent jusqu'à 10 jours après la fécondation (dpf) et présentent un phénotype morphologique sévère à partir de 2 dpf. Plus important encore, nous avons montré que le développement du cervelet est sévèrement affecté avec une diminution de la prolifération associée à une augmentation de l’apoptose dans le cervelet des mutants rfc1-/-, conduisant à une désorganisation des cellules de Purkinje et une perte des cellules granulaires. Grâce au séquençage de l'ARNm à cellule unique (single cell RNA sequencing, scRNAseq), nous avons démontré l'importance de rfc1 pour la neurogenèse cérébelleuse et que sa perte de fonction conduit à de graves défauts de progéniteurs. Ce travail est le premier à générer un modèle de poissons-zèbres rfc1-KO et à montrer que RFC1 est important pour le développement du cervelet, suggérant que CANVAS pourrait être causé par un mécanisme de perte de fonction de RFC1. / The Cerebellar Ataxia with Neuropathy and Vestibular Areflexia Syndrome (CANVAS) is a rare adult-onset ataxia with a prevalence of less than 1 in a million, characterized mainly by imbalance and sensory neuropathy. Although CANVAS remained only clinically defined, recent findings identified a biallelic intronic repeat expansion (AAGGG)exp in the RFC1 gene as a major cause of CANVAS. RFC1 encodes the largest subunit of the Replication Factor C required for DNA replication and repair. Whereas the reference allele contains eleven pentanucleotide (AAAAG)11 repeats, the pathogenic expansion usually comprises hundreds of AAGGG repeats. However, the mechanisms by which this repeat expansion in the second intron of the RFC1 gene is causing this neurological disorder are unknown. Recent papers also identified frameshift mutations in RFC1, suggesting that a loss of function could drive pathogenicity. Interestingly, we showed that rfc1 is expressed in the mice and zebrafish developing cerebellum, indicating that it might play a crucial role in its development and activity. Since knocking-out (KO) RFC1 in mammals leads to embryonic lethality, we generated a zebrafish loss-of-function model of rfc1 using CRISPR/Cas9 mutagenesis. We found that rfc1-/- larvae survive until 10 days post-fertilization (dpf), thus leaving us a convenient time to study neurodevelopment without rfc1. We showed that rfc1-/- embryos depict a severe morphological phenotype from 2 dpf onwards. More importantly, we showed that the development of the cerebellum is severely affected, with decreased proliferation associated with increased apoptosis in the cerebellum of rfc1-/- mutants, as well as disorganization of Purkinje cells and a severe reduction in the number of granule cells at 5 dpf. Using scRNAseq, we have demonstrated the importance of rfc1 for cerebellar neurogenesis and that its loss of function leads to severe progenitor defects. This work is the first to generate a KO-rfc1 zebrafish model. Altogether, our work is the first to show that RFC1 is important for the development of the cerebellum and suggests that RFC1's loss of function mechanisms partially causes CANVAS.

Nous présentons ici la description clinique et génétique d’un syndrome neurocutané unique. Le laboratoire du Dr Cossette a entrepris la caractérisation clinique et génétique d'une famille canadienne-française qui a été identifiée par les Drs Giroux et Barbeau en 1972 et qui comprend plus de 100 personnes sur six générations. Les membres atteints de cette famille présentent des lésions typiques d'érythrokératodermie (EK) (OMIM 133190, EKV1 et EKV2), associées à une ataxie spinocérébelleuse pure. Dans cette famille, l'ataxie est caractérisée par des troubles de la coordination et de la démarche causés par une dégénérescence du cervelet et de la moelle épinière. Cette ataxie est transmise selon un mode autosomique dominant. Une étude antérieure de cette variante d'EK avec ataxie avait suggéré une liaison sur le chromosome 1p34-p35, soit la même région que les formes EKV de type 1 et 2, causées respectivement par des mutations dans les gènes connexin-31 (GJB3; OMIM 603324) et connexin-30.3 (GJB4; OMIM 605425). Cependant, aucune mutation n'a été retrouvée dans ces gènes pour la famille canadienne-française. Nous avons récemment recontacté la famille et effectué des examens détaillés, incluant une imagerie par résonance magnétique (IRM) et un électromyogramme (EMG). Les manifestations neurologiques des individus atteints sont compatibles avec une nouvelle forme d’ataxie cérébelleuse pure à transmission autosomique dominante (ADCA de type III dans la classification de Harding) que nous avons appelée SCA34. Une cartographie complète du génome nous a permis de localiser le gène SCA34 sur le chromosome 6p12.3-q16.2. Également, en collaboration avec les Drs Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris) et Alfredo Brusco (Hôpital San Giovanni Battista di Torino, Italie), nous avons confirmé que trois autres familles européennes avec SCA inexpliquée étaient également liées au locus SCA34. Notre laboratoire a récemment entrepris la recherche des mutations responsables de SCA34. Les résultats de ce criblage de gènes candidats sont présentés dans le chapitre 3 de cette thèse. / We present here the clinical and genetic description of a unique neuro-cutaneous syndrome. Dr. Cossette’s laboratory began the clinical and genetic characterization of a French-Canadian family who was identified by Drs. Giroux and Barbeau in 1972 and includes more than 100 people over six generations. The affected members of this family have typical lesions of erythrokeratodermia (EK) (OMIM 133190, and EKV1 EKV2), associated with pure spinocerebellar ataxia. In this family, the clinical phenotype is characterized by gait ataxia caused by degeneration of the cerebellum and spinal cord and the pattern of inheritance is compatible with an autosomal dominant trait. In a previous study of this variant of ataxia with EK, putative linkage was found on chromosome 1p34-p35, the same chromosomal region of EKV1 and EKV2 that are respectively caused by mutations in the connexin-31 gene (GJB3, OMIM 603324) and connexin -30.3 (GJB4, OMIM 605425). However, no mutations have been found in these latter genes for the French-Canadian family. We recently contacted the family and carried out detailed examinations, including a magnetic resonance imaging (MRI) and electromyography (EMG). Neurological manifestations of affected individuals are consistent with a new form of pure autosomal dominant cerebellar ataxia, (ADCA type III in the classification of Harding) that we named SCA34. A whole genome scan allowed us to map the gene on chromosome 6p12.3-q16.2. Interestingly, in collaboration with Dr. Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris), and Alfredo Brusco (San Giovanni Battista Hospital, Turin, Italy), we found that three additional European families with unexplained SCA were also linked to the SCA34 locus. Our laboratory has recently begun the search for mutations causing SCA34. The results of this screening of candidate genes are presented in Chapter 3 of this thesis.

Nous présentons ici la description clinique et génétique d’un syndrome neurocutané unique. Le laboratoire du Dr Cossette a entrepris la caractérisation clinique et génétique d'une famille canadienne-française qui a été identifiée par les Drs Giroux et Barbeau en 1972 et qui comprend plus de 100 personnes sur six générations. Les membres atteints de cette famille présentent des lésions typiques d'érythrokératodermie (EK) (OMIM 133190, EKV1 et EKV2), associées à une ataxie spinocérébelleuse pure. Dans cette famille, l'ataxie est caractérisée par des troubles de la coordination et de la démarche causés par une dégénérescence du cervelet et de la moelle épinière. Cette ataxie est transmise selon un mode autosomique dominant. Une étude antérieure de cette variante d'EK avec ataxie avait suggéré une liaison sur le chromosome 1p34-p35, soit la même région que les formes EKV de type 1 et 2, causées respectivement par des mutations dans les gènes connexin-31 (GJB3; OMIM 603324) et connexin-30.3 (GJB4; OMIM 605425). Cependant, aucune mutation n'a été retrouvée dans ces gènes pour la famille canadienne-française. Nous avons récemment recontacté la famille et effectué des examens détaillés, incluant une imagerie par résonance magnétique (IRM) et un électromyogramme (EMG). Les manifestations neurologiques des individus atteints sont compatibles avec une nouvelle forme d’ataxie cérébelleuse pure à transmission autosomique dominante (ADCA de type III dans la classification de Harding) que nous avons appelée SCA34. Une cartographie complète du génome nous a permis de localiser le gène SCA34 sur le chromosome 6p12.3-q16.2. Également, en collaboration avec les Drs Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris) et Alfredo Brusco (Hôpital San Giovanni Battista di Torino, Italie), nous avons confirmé que trois autres familles européennes avec SCA inexpliquée étaient également liées au locus SCA34. Notre laboratoire a récemment entrepris la recherche des mutations responsables de SCA34. Les résultats de ce criblage de gènes candidats sont présentés dans le chapitre 3 de cette thèse. / We present here the clinical and genetic description of a unique neuro-cutaneous syndrome. Dr. Cossette’s laboratory began the clinical and genetic characterization of a French-Canadian family who was identified by Drs. Giroux and Barbeau in 1972 and includes more than 100 people over six generations. The affected members of this family have typical lesions of erythrokeratodermia (EK) (OMIM 133190, and EKV1 EKV2), associated with pure spinocerebellar ataxia. In this family, the clinical phenotype is characterized by gait ataxia caused by degeneration of the cerebellum and spinal cord and the pattern of inheritance is compatible with an autosomal dominant trait. In a previous study of this variant of ataxia with EK, putative linkage was found on chromosome 1p34-p35, the same chromosomal region of EKV1 and EKV2 that are respectively caused by mutations in the connexin-31 gene (GJB3, OMIM 603324) and connexin -30.3 (GJB4, OMIM 605425). However, no mutations have been found in these latter genes for the French-Canadian family. We recently contacted the family and carried out detailed examinations, including a magnetic resonance imaging (MRI) and electromyography (EMG). Neurological manifestations of affected individuals are consistent with a new form of pure autosomal dominant cerebellar ataxia, (ADCA type III in the classification of Harding) that we named SCA34. A whole genome scan allowed us to map the gene on chromosome 6p12.3-q16.2. Interestingly, in collaboration with Dr. Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris), and Alfredo Brusco (San Giovanni Battista Hospital, Turin, Italy), we found that three additional European families with unexplained SCA were also linked to the SCA34 locus. Our laboratory has recently begun the search for mutations causing SCA34. The results of this screening of candidate genes are presented in Chapter 3 of this thesis.