Le maintien de la diversité génétique des populations d'espèces fragiles, en voie de disparition, est un sujet primordial de la biologie de la conservation. Dans ce cadre, la compréhension des mécanismes qui vont affecter la diversité génétique au cours du temps est essentielle. Mon travail de doctorat a consisté en l'étude de la dynamique de la diversité génétique d'une population de mouflons Ovis aries, fondée en 1957 par un unique couple sur une île de l'archipel de Kerguelen (océan Indien). Durant cette étude, j'ai tout d'abord suivi les variations de l'hétérozygotie (He, évaluée à partir du typage génétique des individus à 25 marqueurs microsatellites) depuis la fondation jusqu'à 2003. J'ai montré que la valeur observée de He est supérieure à celle attendue à partir de modèles théoriques. Nos résultats, complétés par une étude par simulation, suggèrent que cette forte He pourrait être due à la sélection. Puis, pour mesurer la dérive, je me suis intéressé à la taille efficace de la population de mouflons. Malgré des conditions défavorables (démographie cyclique et système de reproduction de promiscuité caractérisé par une forte compétition entre les mâles), la dérive est apparue limitée. Mes résultats suggèrent que les variations de densité diminuent la compétition entre mâles, ce qui permet à la plupart de se reproduire, limitant ainsi la perte de la diversité génétique. La structure génétique des populations peut aussi influencer la perte de la diversité génétique. A partir d'un logiciel couramment utilisé (STRUCTURE, Pritchard et al. 2000), j'ai pu détecter une structure génétique dans la population de mouflons. Pourtant cette structure ne semble pas avoir de sens biologique et serait causée par des particularités des marqueurs génétiques utilisés. Enfin, j'ai mesuré les effets de la diversité génétique sur la valeur sélective des individus. J'ai tout d'abord pu révéler les effets négatifs de la diversité génétique et de la charge parasitaire sur la condition physique des femelles de mouflon, en mettant en évidence des effets simples de chacun de ces facteurs mais aussi en interaction. Contrairement à toutes les attentes, les femelles les plus consanguines ont une plus grande probabilité de donner naissance à des jumeaux. Des effets de sélection densité-dépendante à l'encontre des femelles seraient un des facteurs qui permettrait le maintien d'une forte hétérozygotie dans la population de mouflons de l'archipel de Kerguelen. Ces résultats originaux permettent de mieux comprendre l'évolution de la diversité génétique des populations. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Diversité génétique, Structure génétique, Taille efficace, Démographie cyclique, Ovis aries.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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La maladie de Niemann-Pick type C (NP-C) est une maladie autosomal récessive rare neurodégénérative, pan-ethnique et avec variabilité phénotypique. La forme classique se trouve chez les patients juvéniles, mais des patients de tous les âges existent. Les symptômes incluent des signes viscéraux, moteurs et neurologiques. La maladie est causée par une mutation dans le gène NPC1 ou NPC2. La prévalence mondiale se trouve à environ un cas par 100 000 naissances, mais varie beaucoup selon les populations. Pour cette raison, nous avons voulu identifier et classifier des variants qui se trouve dans la population québécoise pour faire une estimation de la prévalence de NP-C au Québec. Nous croyons que cette maladie neurodégénérative est sous-diagnostiquée. Pour identifier le pool génétique de la population québécoise, nous avons utilisé une approche bio-informatique. À l’aide des données de séquençage des 1109 participants sains de la cohorte CARTaGENE, nous avons identifié des variants rares, ayant des fréquences alléliques inférieures à 1%, dans les gènes NPC1 et NPC2. Les données de séquençage de l’ARN et d’exome ont été alignées, les variants ont été détectés et annotés avec différents scores de pathogénicité. Les variants ont ensuite été classifiés à l’aide des lignes directrices de l’ACMG. À l’aide de notre pipeline bio-informatique, nous avons identifié 37 variants rares. Parmi ces variants, un, p.I1061T, a été classifié comme pathogénique comme il l’est dans d’autres bases de données et un, p.P543L, initialement classifié comme potentiellement pathogénique a été classifié comme pathogénique dans notre population. Le variant p.P543L est d’ailleurs possiblement une mutation fondatrice chez les Canadiens-Français. La prévalence mesurée à l’aide des fréquences alléliques de ces deux variants est de 0,61 cas par 100 000 naissances. Cette étude a permis d’identifier deux variants pathogéniques dans une population saine, c’est-à dire sans maladie neurodégénérative connue. Nous avons ensuite pu estimer pour la première fois la prévalence minimale de NP-C au Québec. Les résultats suggèrent que NP-C est sous-diagnostiquée dans notre population. Avec ces informations, les méthodes de diagnostic pourront être ajustées pour accélérer la détection de NP-C au Québec et ainsi aider les patients en donnant accès au traitement disponible pour réduire les symptômes neurologiques. / Niemann-Pick type C disease (NP-C) is a rare autosomal recessive neurodegenerative, pan-ethnic disease with heterogenous symptoms. The classical form mainly affects juvenile patients, but patients of varying ages exist. The main symptoms are visceral, motor and neurological. The disease is caused by mutations in the NPC1 or NPC2 gene. The worldwide prevalence is approximately one case per 100 000 births but varies between populations. Therefore, we wanted to identify and classify rare variants found in Quebec’s population to estimate the prevalence of NP-C in this population. We hypothesized that NP-C is under-diagnosed in Quebec. To determine the genetic pool of NP-C in Quebec’s population, we used a bioinformatics pipeline. With the sequencing data of 1109 healthy individuals of the CARTaGENE cohort, we identified rare variants, with a minor allele frequency inferior to 1%, in the NPC1 and NPC2 genes. The sequencing data from RNA and exome sequencing was aligned and the variants were found and annotated with different pathogenicity scores. The variants were then classified using the ACMG guidelines. Using our bioinformatics pipeline, we identified a total of 37 rare variants. In those variants, one, p.I1061T, was directly classified as pathogenic since it was classified as that in all databases. The other one, p.P543L, was initially classified as likely pathogenic, but we were able to reclassify it as pathogenic in our population. The p.P543L variant is possibly a founder mutation in the French-Canadian population. Next, we estimated the prevalence based on the allelic frequencies of those two variants in our cohort. We found a prevalence of 0,61 case per 100 000 births. This study allowed us to identify two pathogenic variants in a healthy population, without known neurodegenerative disease. We were also able to estimate the first ever minimal prevalence for NP-C in Quebec. Our results suggests that NP-C is underdiagnosed in our population. With the information collected here, we would be able to adjust the diagnostic methods of NP-C in Quebec to then be able to help the patients by giving them access to the available treatment to reduce neurological symptoms.

Les ataxies spastiques héréditaires forment une famille hétérogène de désordres qui ont des points communs avec les ataxies héréditaires et les paraplégies spastiques héréditaires. Un de ces éléments est une ataxie, soit une difficulté de coordination des membres souvent due à un dommage au cervelet. L’autre est une spasticité des membres inférieurs, souvent due à des dommages à la voie cortico-spinale. Une seule ataxie spastique à hérédité autosomique dominante a été rapportée dans la littérature, et il s’agit de SPAX1. À l’aide de trois familles de Terre-Neuve présentant ce phénotype, le locus a été identifié en 2002. Dans ce mémoire, c’est de la découverte du gène causal dont il est question. La mutation a été trouvée dans le gène VAMP1, qui encode la protéine synaptobrévine 1, une protéine synaptique impliquée dans l’exocytose des neurotransmetteurs. Il est aussi question de la caractérisation fonctionnelle de la mutation sur l’ARN et des conséquences possibles sur la protéine, concordant avec les symptômes de la maladie. / Hereditary spastic ataxias comprise a family of heterogeneous disorders resembling both hereditary ataxias and hereditary spastic paraplegias. The similar symptoms are ataxia, which is a problem with limb coordination due to cerebellar damage, and lower-limb spasticity due to corticospinal tract degeneration. Only one spastic ataxia inherited in an autosomal dominant fashion has been reported in the literature: SPAX1. The locus was identified in 2002 using three families from Newfoundland with the specific phenotype. This thesis reports the discovery of the causative mutation in the VAMP1 gene, which encodes VAMP1/synaptobrevin 1, a synaptic protein involved in neurotransmitter exocytosis. Experiments characterizing the effect of the mutation on RNA were conducted, leading to a possible molecular explanation of the symptoms.

Les événements fondateurs et les expansions territoriales peuvent promouvoir une cascade de changements génétiques et ont ainsi pu jouer un rôle important au cours de l’histoire évolutive de l’Homme moderne. Or, chez les populations humaines, les conséquences évolutives et la dynamique démographique des processus de colonisation demeurent largement méconnues et difficiles à étudier. Dans cette thèse, nous avons utilisé les généalogies de la population fondatrice canadienne-française ainsi que des données génomiques pour étudier ces questions. Les analyses génomiques et généalogiques, remarquablement concordantes, ont dévoilé un nouveau portrait détaillé de la structure de la population du Québec, incluant un continuum de diversité génétique dans l’axe ouest/est et des sous-populations significativement différenciées. L’analyse de l’immigration fondatrice a montré que virtuellement tous les Canadiens français sont métissés. Allant à l’encontre d’une prétendue homogénéité génétique de la population, nos résultats démontrent que le peuplement des régions a engendré une rapide différentiation génétique et expliquent certaines signatures régionales de l’effet fondateur. De plus, en suivant les changements évolutifs dans les généalogies, nous avons montré que les caractéristiques des peuplements fondateurs peuvent affecter les traits liés à la fécondité et au succès reproducteur. Cette thèse offre une meilleure compréhension du patrimoine génétique du Québec et apporte des éléments de réponse sur les conséquences évolutives des événements fondateurs. / Founding events and range expansions can promote a cascade of genetic changes and may have played an important role in the evolutionary history of modern humans. Yet the evolutionary consequences and demographic dynamics of these colonization processes remain poorly documented and challenging to study in human populations. In this thesis, we used deep-rooted genealogies from the French Canadian founder population in addition to genomic data to address these questions. Genomic and genealogical analyses were remarkably concordant and revealed a new portrait of Quebec fine-scale population structure, including a continuum of genetic diversity in the west/east axis and sub-populations significantly differentiated. The analysis of the founding immigration showed that virtually all French Canadians are admixed. Contrary to the idea of homogeneity of the population, our results demonstrate that the regional settlement histories led to a rapid genetic differentiation and explain some regional signatures of the founder effect. By monitoring evolutionary changes in real genealogies, we show that founding events impact fertility traits and reproductive success. This thesis leads to a better understanding of the genetic heritage of Quebec and provides insights on how peopling of new territories shaped human evolution.

Les ataxies spastiques héréditaires forment une famille hétérogène de désordres qui ont des points communs avec les ataxies héréditaires et les paraplégies spastiques héréditaires. Un de ces éléments est une ataxie, soit une difficulté de coordination des membres souvent due à un dommage au cervelet. L’autre est une spasticité des membres inférieurs, souvent due à des dommages à la voie cortico-spinale. Une seule ataxie spastique à hérédité autosomique dominante a été rapportée dans la littérature, et il s’agit de SPAX1. À l’aide de trois familles de Terre-Neuve présentant ce phénotype, le locus a été identifié en 2002. Dans ce mémoire, c’est de la découverte du gène causal dont il est question. La mutation a été trouvée dans le gène VAMP1, qui encode la protéine synaptobrévine 1, une protéine synaptique impliquée dans l’exocytose des neurotransmetteurs. Il est aussi question de la caractérisation fonctionnelle de la mutation sur l’ARN et des conséquences possibles sur la protéine, concordant avec les symptômes de la maladie. / Hereditary spastic ataxias comprise a family of heterogeneous disorders resembling both hereditary ataxias and hereditary spastic paraplegias. The similar symptoms are ataxia, which is a problem with limb coordination due to cerebellar damage, and lower-limb spasticity due to corticospinal tract degeneration. Only one spastic ataxia inherited in an autosomal dominant fashion has been reported in the literature: SPAX1. The locus was identified in 2002 using three families from Newfoundland with the specific phenotype. This thesis reports the discovery of the causative mutation in the VAMP1 gene, which encodes VAMP1/synaptobrevin 1, a synaptic protein involved in neurotransmitter exocytosis. Experiments characterizing the effect of the mutation on RNA were conducted, leading to a possible molecular explanation of the symptoms.

Les ataxies héréditaires sont des désordres neuro-dégénératifs qui causent une ataxie comme symptôme primaire; soit une perte de coordination des mouvements volontaires, un sens de l’équilibre déficient et un trouble à la motricité. Elles forment un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène. De ce fait, de nombreuses classifications existent basées sur différents critères. Cependant, le consensus actuel veut que le mode de transmission soit le critère premier de classement. On estime la prévalence mondiale des ataxies héréditaires à 6/100 000 bien que ce nombre diffère entre régions. C’est le cas du Québec où la structuration historique du bassin génétique canadien-français a menée à des effets fondateurs régionaux, ce qui a eu comme conséquence de hausser la prévalence régionale de certaines maladies. L’Acadie est également une région canadienne-française avec des effets fondateurs où le taux de prévalence de certaines ataxies héréditaires est plus élevé. Nous avons recruté huit familles canadiennes-françaises provenant de diverses régions du Québec, ayant un lien génétique plus ou moins rapproché avec l’Acadie, dans lesquelles nous avons observé dix cas d’une forme d’ataxie spastique autosomique récessive relativement légère qui a résistée à l’analyse des gènes d’ataxies connues. Nous avons émis l’hypothèse d’être en présence d’une nouvelle forme d’ataxie à effet fondateur pour la population canadienne-française. Afin d’identifier le gène muté responsable de cette ataxie, un criblage génomique des marqueurs SNP pour les individus recrutés fut effectué. Puis, par cartographie de l’homozygotie, une région de 2,5 Mb fut identifiée sur le chromosome 17p13 dans une famille. Une revue de la littérature nous a permis de constater, qu’en 2007, quatre familles nord-africaines atteintes d’une ataxie dénommée SPAX2 qui présentaient des manifestations cliniques semblables avaient déjà été liées au même locus sur le chromosome 17. Afin de supporter notre hypothèse que les malades étaient porteurs de deux copies de la même mutation fondatrice et de cartographier plus finement notre région d’intérêt, les haplotypes de tous les atteints de nos huit familles furent étudiés. Nous avons établie qu’un intervalle de 200 kb (70 SNP), soit du marqueur rs9900036 à rs7222052, était partagé par tous nos participants. Les deux gènes les plus prometteurs des 18 se trouvant dans la région furent séquencés. Aucune mutation ne fut trouvée dans les gènes SLC25A11 et KIF1C. Par la suite, une analyse de liaison génétique stricte avec calcul de LOD score nous a permis d’exclure ce locus de 200 kb comme étant celui porteur du gène muté causant l’ataxie dans la majorité de nos familles. Nous avons donc conclus que malgré qu’une famille soit homozygote pour une grande région du chromosome 17, l’absence d’Informativité des marqueurs SNP dans la région de 200 kb fut responsable de l’apparent partage d’haplotype homozygote. Le travail reste donc entier afin d’identifier les mutations géniques responsables de la présentation ataxique chez nos participants de souche acadienne. / Hereditary ataxias are neurodegenerative disorders which share ataxia as common feature is manifested by a decrease in limb coordination, imbalance and an unsteady gait. They consist in a clinically and genetically heterogeneous group. Many ataxia classifications have been proposed, however, the current consensus is to first characterize them according to their mode of transmission. Hereditary ataxias as a whole have a prevalence of 6/100 000, with variable estimation between country and region. In the Province of Quebec where the French Canadian genetic pool can be seen has a mosaic of regional gene pools there is clear differences in local variation in the prevalence of different ataxias. Acadia is also a French Canadian region with a history of many founder effects and a higher prevalence for certain hereditary ataxias. We recruit 8 French Canadian families from Quebec and with genealogical links with Acadia in which 10 cases manifest a presumably relatively mild autosomal recessive spastic ataxia of unknown etiology. The shared phenotype and Acadian background raised the possibility that they suffered from a new form of ataxia with a founder effect. To identify the mutated gene causing this ataxia, the individuals recruited were genotyped. By homozygosity mapping, a region of 2,5 Mb was identified in one family on chromosome 17p13. A literature review established that in 2007 four North Africans families segregating also a mild spastic ataxia were linked to the same locus on chromosome 17. To support our hypothesis that our patients were carrier of the same founder mutation we look closer at their haplotype in the region. We defined an interval of 200kb (70 SNP) between markers rs9900036 and rs7222052 shared by all affected cases. The two most promising gene in the interval were sequenced. No mutation was found in SLC25A11 and KIF1C. Thereafter a linkage analysis by LOD score excluded the candidate interval of 200 kb in the majority of our families. We conclude that even if in one family exists a large homozygous region on chromosome 17, the lack of informative SNP in the 200 kb region was responsible for the apparent sharing rather than they shared a common mutation. Further work will be necessary to identify the mutate gene causing the ataxia presentation in these cases of mild spastic ataxia.