Un effet fondateur survient lorsqu’un petit nombre d’immigrants forment une nouvelle population et qu’ainsi les descendants ont une majorité de gènes provenant de ces quelques ancêtres. L’effet fondateur québécois, qui résulte de l’établissement de quelques milliers d’immigrants français aux XVIIe et XVIIIe siècles, est bien documenté. Mais des effets fondateurs régionaux ont aussi été identifiés. Ce mémoire de maîtrise vise à déterminer si un effet fondateur régional est à l’oeuvre dans la région de Lotbinière (Chaudière-Appalaches), dont le peuplement initial remonte à la fin du XVIIe siècle. Le fichier BALSAC et le Registre de la population du Québec ancien ont permis de constituer deux groupes de descendants, 715 individus mariés à la fin du XVIIIe siècle, et 60 autres mariés à la fin du XXe siècle. Par généalogies ascendantes et descendantes, les fondateurs immigrants et régionaux de la région ont par la suite été identifiés. Les résultats indiquent que l’effet fondateur régional avait encore une forte empreinte chez le groupe de descendants du XVIIIe siècle, mais que l’impact s’atténue en ce qui concerne les descendants contemporains. L’homogénéité démontrée par les coefficients d’apparentement et l’indice de contribution génétique uniforme, le petit nombre de fondateurs régionaux et le fait que 65 % des gènes contemporains étaient déjà introduits en 1800 sont des signes qui pointent vers un effet fondateur régional. Par contre, le nonisolement de la région, la proportion modérée de gènes contemporains introduits par les premiers fondateurs régionaux et les niveaux de consanguinité semblables aux autres régions du centre du Québec, incitent à nuancer cette conclusion. En fait, il y a possiblement deux Lotbinière : le Lotbinière ancien, sur la rive et le Lotbinière nouveau, dans les terres; chacun ayant son pool génique et son historique de peuplement propre. / A founder effect occurs when a small number of immigrants form a new population and thus the descendants carry a majority of genes from these few ancestors. Québec’s founder effect, which resulted from the settlement of a few thousand French immigrants during the 17th and 18th centuries, is well documented. But regional founder effects have also been identified. This master’s thesis aims to determine whether a regional founder effect is at work in the Lotbinière region (Chaudière-Appalaches), where the initial settlement goes back to the 17th century. With the BALSAC database and the Registre de la population du Québec ancien, two groups of descendants have been set up: 715 individuals married during the late eighteenth century, and 60 others married during the late twentieth century. By reconstituting ascending and descending genealogies, immigrant founders and regional founders of the area have been identified. The results indicate that the regional founder effect still had a strong footprint among the group of eighteenth century descendants, but that this impact diminishes for the contemporary descendants. The homogeneity demonstrated by kinship coefficients and the founder’s uniform number, the small number of regional founders and the fact that 65 % of contemporary genes were already introduced in 1800 are signs that point to a regional founder effect. However, the nonisolation of the region, the moderate proportion of contemporary genes introduced by the first regional founders and inbreeding levels which are similar to other regions of central Quebec, suggest a less straightforward conclusion. In fact, there are possibly two Lotbinière: the old Lotbinière, on the river bank, and the new Lotbinière, inland, each one having its own gene pool and settlement history.

La complexité de l’étude des neuropathies héréditaires provient de leur hétérogénéité clinique et génétique et de la diversité des fibres composant les nerfs périphériques. Cette complexité se reflète dans les nombreuses classifications différentes. Les neuropathies héréditaires se classifient entre autres selon leur mode de transmission et leur atteinte sensitive, autonomique et motrice. Les neuropathies héréditaires sensitives et autonomiques (NHSA) se présentent avec une perte de la sensation distale aux membres, accompagnée d’autres manifestations selon le type de NHSA. L’étude des NHSA est facilitée lorsqu’il existe des grappes de familles originaires de régions du Québec où des effets fondateurs pour des maladies récessives ont déjà été identifiés. Nous avons recruté une grande famille canadienne-française originaire de Paspébiac dans la Baie-des-Chaleurs dans laquelle nous avons identifié quatre cas atteints d’une neuropathie héréditaire sensitive avec rétinite pigmentaire et ataxie (NHSRPA). Nous avons émis l’hypothèse que nous étions en présence d’une nouvelle forme de neuropathie héréditaire sensitive récessive à effet fondateur. Afin d’identifier la position chromosomique du gène muté responsable de la NHSRPA, nous avons tout d’abord complété un criblage du génome en génotypant des marqueurs microsatellites «single tandem repeat» (STR) sur des individus clés et nous avons ensuite procédé à une analyse de liaison génétique paramétrique. Ces études nous ont permis de lier cette famille au chromosome 1 et de définir un premier intervalle candidat de 6,7 Mb. Grâce à un génotypage de marqueurs «single nucleotide polymorphism» (SNP), nous avons réduit l’intervalle candidat à 5,3 Mb au locus 1q32,2-q32,3. Cette région contient 44 gènes candidats. Une revue plus fine de la littérature a fait ressortir qu’une famille espagnole et une américaine de souche hollandaise souffrant de la même maladie avaient déjà été liées au même locus. L’origine possiblement basque de notre famille gaspésienne nous a poussé à comparer l’haplotype porteur avec celui de la famille espagnole qui, quoi que gitane, provient du pays basque espagnol. Ces travaux ont démontré le partage d’une région de 203 kb. Afin de rétrécir davantage notre intervalle candidat, nous avons comparé les haplotypes des cas entre les deux familles et nous avons identifié un dernier intervalle candidat de 60 SNP au locus 1q32,3. Cette région ne contient que quatre gènes candidats dont le plus intéressant est le gène «activating transcription factor» (ATF3). À ce jour, aucune mutation n’a été trouvée dans le gène ATF3 et les gènes FAM71A, BATF3 et NSL1. Des expériences supplémentaires sont nécessaires afin d’identifier le gène muté responsable de la NHSRPA. / Hereditary neuropathies study’s complexity comes from their clinical and genetic heterogeneity and the peripheral nerves fibers’ diversity. This complexity leads to numerous different classifications. Hereditary neuropathies are classified based on the transmission mode and the sensitive, autonomic and motor affection. Hereditary sensory and autonomic neuropathies (HSAN) present themselves with members’ distal loss and other manifestations depending on the HSAN type. HSAN study can be facilitated when there are existing family grapes originating from Quebec regions where recessive diseases founder effects have been identified. We have recruited a large French-Canadian family originating from Paspébiac in the Baie-des-Chaleurs in which we have identified four cases affected by a hereditary sensory neuropathy with retinitis pigmentosa and ataxia (HSNRPA). We have hypothesized that we were in presence of a new form of recessive hereditary sensitive neuropathy with founder effect. In order to identify the HSNRPA causing mutated gene chromosomal position, we first completed a genome wide scan by genotyping microsatellite single tandem repeat (STR) markers on informative individuals and we have then proceeded to a parametric genetic linkage analysis. These studies allowed us to link this family to chromosome 1 and define a first candidate interval of 6.7 Mb. Second to the single nucleotide polymorphism (SNP) markers genotyping, we have reduced the candidate interval at 5.3 Mb on locus 1q32.2-q32.3. This region contains 44 genes. A finer literature review made us realize that a Spanish family and an American from Dutch origin suffering from the same disease had already been linked to the same locus. The possible Gaspesian family’s Basque origins brought us to compare their carrier haplotype with the Spanish family’s, although Gypsy but coming from the Spanish Basque country. This work has demonstrated a shared region of 203 kb. In order to further refine our candidate interval, we have compared the haplotypes of the cases between the two families and we have identified a last candidate interval of 60 SNP at locus 1q32.3. This region contains only four candidate genes, the activating transcription factor (ATF3) gene being the most interesting one. Until today, no mutation has been found in the ATF3 gene and in the FAM71A, BATF3 and NSL1 genes. Further experiments will be necessary in order to identify the HSNRPA causing mutated gene.

Un effet fondateur survient lorsqu’un petit nombre d’immigrants forment une nouvelle population et qu’ainsi les descendants ont une majorité de gènes provenant de ces quelques ancêtres. L’effet fondateur québécois, qui résulte de l’établissement de quelques milliers d’immigrants français aux XVIIe et XVIIIe siècles, est bien documenté. Mais des effets fondateurs régionaux ont aussi été identifiés. Ce mémoire de maîtrise vise à déterminer si un effet fondateur régional est à l’oeuvre dans la région de Lotbinière (Chaudière-Appalaches), dont le peuplement initial remonte à la fin du XVIIe siècle. Le fichier BALSAC et le Registre de la population du Québec ancien ont permis de constituer deux groupes de descendants, 715 individus mariés à la fin du XVIIIe siècle, et 60 autres mariés à la fin du XXe siècle. Par généalogies ascendantes et descendantes, les fondateurs immigrants et régionaux de la région ont par la suite été identifiés. Les résultats indiquent que l’effet fondateur régional avait encore une forte empreinte chez le groupe de descendants du XVIIIe siècle, mais que l’impact s’atténue en ce qui concerne les descendants contemporains. L’homogénéité démontrée par les coefficients d’apparentement et l’indice de contribution génétique uniforme, le petit nombre de fondateurs régionaux et le fait que 65 % des gènes contemporains étaient déjà introduits en 1800 sont des signes qui pointent vers un effet fondateur régional. Par contre, le nonisolement de la région, la proportion modérée de gènes contemporains introduits par les premiers fondateurs régionaux et les niveaux de consanguinité semblables aux autres régions du centre du Québec, incitent à nuancer cette conclusion. En fait, il y a possiblement deux Lotbinière : le Lotbinière ancien, sur la rive et le Lotbinière nouveau, dans les terres; chacun ayant son pool génique et son historique de peuplement propre. / A founder effect occurs when a small number of immigrants form a new population and thus the descendants carry a majority of genes from these few ancestors. Québec’s founder effect, which resulted from the settlement of a few thousand French immigrants during the 17th and 18th centuries, is well documented. But regional founder effects have also been identified. This master’s thesis aims to determine whether a regional founder effect is at work in the Lotbinière region (Chaudière-Appalaches), where the initial settlement goes back to the 17th century. With the BALSAC database and the Registre de la population du Québec ancien, two groups of descendants have been set up: 715 individuals married during the late eighteenth century, and 60 others married during the late twentieth century. By reconstituting ascending and descending genealogies, immigrant founders and regional founders of the area have been identified. The results indicate that the regional founder effect still had a strong footprint among the group of eighteenth century descendants, but that this impact diminishes for the contemporary descendants. The homogeneity demonstrated by kinship coefficients and the founder’s uniform number, the small number of regional founders and the fact that 65 % of contemporary genes were already introduced in 1800 are signs that point to a regional founder effect. However, the nonisolation of the region, the moderate proportion of contemporary genes introduced by the first regional founders and inbreeding levels which are similar to other regions of central Quebec, suggest a less straightforward conclusion. In fact, there are possibly two Lotbinière: the old Lotbinière, on the river bank, and the new Lotbinière, inland, each one having its own gene pool and settlement history.

Les ataxies héréditaires sont des désordres neuro-dégénératifs qui causent une ataxie comme symptôme primaire; soit une perte de coordination des mouvements volontaires, un sens de l’équilibre déficient et un trouble à la motricité. Elles forment un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène. De ce fait, de nombreuses classifications existent basées sur différents critères. Cependant, le consensus actuel veut que le mode de transmission soit le critère premier de classement. On estime la prévalence mondiale des ataxies héréditaires à 6/100 000 bien que ce nombre diffère entre régions. C’est le cas du Québec où la structuration historique du bassin génétique canadien-français a menée à des effets fondateurs régionaux, ce qui a eu comme conséquence de hausser la prévalence régionale de certaines maladies. L’Acadie est également une région canadienne-française avec des effets fondateurs où le taux de prévalence de certaines ataxies héréditaires est plus élevé. Nous avons recruté huit familles canadiennes-françaises provenant de diverses régions du Québec, ayant un lien génétique plus ou moins rapproché avec l’Acadie, dans lesquelles nous avons observé dix cas d’une forme d’ataxie spastique autosomique récessive relativement légère qui a résistée à l’analyse des gènes d’ataxies connues. Nous avons émis l’hypothèse d’être en présence d’une nouvelle forme d’ataxie à effet fondateur pour la population canadienne-française. Afin d’identifier le gène muté responsable de cette ataxie, un criblage génomique des marqueurs SNP pour les individus recrutés fut effectué. Puis, par cartographie de l’homozygotie, une région de 2,5 Mb fut identifiée sur le chromosome 17p13 dans une famille. Une revue de la littérature nous a permis de constater, qu’en 2007, quatre familles nord-africaines atteintes d’une ataxie dénommée SPAX2 qui présentaient des manifestations cliniques semblables avaient déjà été liées au même locus sur le chromosome 17. Afin de supporter notre hypothèse que les malades étaient porteurs de deux copies de la même mutation fondatrice et de cartographier plus finement notre région d’intérêt, les haplotypes de tous les atteints de nos huit familles furent étudiés. Nous avons établie qu’un intervalle de 200 kb (70 SNP), soit du marqueur rs9900036 à rs7222052, était partagé par tous nos participants. Les deux gènes les plus prometteurs des 18 se trouvant dans la région furent séquencés. Aucune mutation ne fut trouvée dans les gènes SLC25A11 et KIF1C. Par la suite, une analyse de liaison génétique stricte avec calcul de LOD score nous a permis d’exclure ce locus de 200 kb comme étant celui porteur du gène muté causant l’ataxie dans la majorité de nos familles. Nous avons donc conclus que malgré qu’une famille soit homozygote pour une grande région du chromosome 17, l’absence d’Informativité des marqueurs SNP dans la région de 200 kb fut responsable de l’apparent partage d’haplotype homozygote. Le travail reste donc entier afin d’identifier les mutations géniques responsables de la présentation ataxique chez nos participants de souche acadienne. / Hereditary ataxias are neurodegenerative disorders which share ataxia as common feature is manifested by a decrease in limb coordination, imbalance and an unsteady gait. They consist in a clinically and genetically heterogeneous group. Many ataxia classifications have been proposed, however, the current consensus is to first characterize them according to their mode of transmission. Hereditary ataxias as a whole have a prevalence of 6/100 000, with variable estimation between country and region. In the Province of Quebec where the French Canadian genetic pool can be seen has a mosaic of regional gene pools there is clear differences in local variation in the prevalence of different ataxias. Acadia is also a French Canadian region with a history of many founder effects and a higher prevalence for certain hereditary ataxias. We recruit 8 French Canadian families from Quebec and with genealogical links with Acadia in which 10 cases manifest a presumably relatively mild autosomal recessive spastic ataxia of unknown etiology. The shared phenotype and Acadian background raised the possibility that they suffered from a new form of ataxia with a founder effect. To identify the mutated gene causing this ataxia, the individuals recruited were genotyped. By homozygosity mapping, a region of 2,5 Mb was identified in one family on chromosome 17p13. A literature review established that in 2007 four North Africans families segregating also a mild spastic ataxia were linked to the same locus on chromosome 17. To support our hypothesis that our patients were carrier of the same founder mutation we look closer at their haplotype in the region. We defined an interval of 200kb (70 SNP) between markers rs9900036 and rs7222052 shared by all affected cases. The two most promising gene in the interval were sequenced. No mutation was found in SLC25A11 and KIF1C. Thereafter a linkage analysis by LOD score excluded the candidate interval of 200 kb in the majority of our families. We conclude that even if in one family exists a large homozygous region on chromosome 17, the lack of informative SNP in the 200 kb region was responsible for the apparent sharing rather than they shared a common mutation. Further work will be necessary to identify the mutate gene causing the ataxia presentation in these cases of mild spastic ataxia.

No description available.

Le syndrome de Joubert est une maladie récessive caractérisée par une malformation congénitale distincte du tronc cérébral et du cervelet, associée à une anomalie des mouvements oculaires (apraxie oculomotrice), une respiration irrégulière, un retard de développement, et une ataxie à la démarche. Au cours de la dernière décennie, plus de 20 gènes responsables ont été identifiés, tous ayant un rôle important dans la structure et la fonction des cils primaires. Ainsi, le syndrome de Joubert est considéré une ciliopathie. Bien que le Syndrome de Joubert ait été décrit pour la première fois dans une famille canadienne-française en 1969, le(s) gène(s) causal demeurait inconnu dans presque tous les cas de syndrome de Joubert recensés en 2010 dans la population canadienne-française, soit début de mon projet doctoral. Nous avons identifié un total de 43 individus canadiens-français (35 familles) atteints du syndrome de Joubert. Il y avait un regroupement de familles dans la région du Bas-Saint-Laurent de la province de Québec, suggérant la présence d'un effet fondateur. L’objectif de ce projet était de caractériser la génétique du syndrome de Joubert dans la population canadienne-française. Notre hypothèse était qu’il existait un effet fondateur impliquant au moins un nouveau gène JBTS. Ainsi, dans un premier temps, nous avons utilisé une approche de cartographie par homozygotie. Cependant, nous n’avons pas identifié de région d’homozygotie partagée parmi les individus atteints, suggérant la présence d’une hétérogénéité génétique ou allélique. Nous avons donc utilisé le séquençage exomique chez nos patients, ce qui représente une approche plus puissante pour l’étude de conditions génétiquement hétérogènes. Nos travaux ont permis l’identification de deux nouveaux gènes responsables du syndrome de Joubert: C5orf42 et TMEM231. Bien que la localisation cellulaire et la fonction de C5orf42 soient inconnus au moment de cette découverte, nos résultats génétiques combinés avec des études ultérieures ont établi un rôle important de C5orf42 dans la structure et la fonction ciliaire, en particulier dans la zone de transition, qui est une zone de transition entre le cil et le reste de la cellule. TMEM231 avait déjà un rôle établi dans la zone de transition ciliaire et son interaction avec d’autres protéines impliquées dans le syndrome de Joubert était connu. Nos études ont également identifié des variants rares délétères chez un patient JBTS dans le gène ciliaire CEP104. Nous proposons donc CEP104 comme un gène candidat JBTS. Nous avons identifié des mutations causales dans 10 gènes, y compris des mutations dans CC2D2A dans 9 familles et NPHP1 dans 3 familles. Au total, nous avons identifié les mutations causales définitives chez 32 des 35 familles étudiées (91% des cas). Nous avons documenté un effet fondateur complexe dans la population canadienne-française avec de multiples mutations récurrentes dans quatre gènes différents (C5orf42, CC2D2A, TMEM231, NPHP1). Au début de ce projet de recherche, l’étiologie génétique était inconnue chez les 35 familles touchées du syndrome de Joubert. Maintenant, un diagnostique moléculaire définitif est identifié chez 32 familles, et probable chez les 3 autres. Nos travaux ont abouti à la caractérisation génétique du syndrome de Joubert dans la population canadienne-française grâce au séquençage exomique, et révèlent la présence d'un effet fondateur complexe avec une l'hétérogénéité allélique et intralocus importante. Ces découvertes ont éclairé la physiologie de cette maladie. Finalement, l’identification des gènes responsables ouvre de nouvelles perspectives diagnostiques ante-natales, et de conseils génétique, très précieuses pour les familles. / Joubert syndrome (JBTS) is a primarily autosomal recessive disorder characterized by a distinctive mid-hindbrain/cerebellum malformation, eye movement abnormalities (oculomotor apraxia), irregular breathing, developmental delay, and ataxia. Over the past decade, over 20 causal genes have been identified, all of which have an important role in the structure and function of the primary cilia. Thus, JBTS joins an expanding category of diseases termed “ciliopathies”. Though JBTS was first described in affected siblings of a French Canadian (FC) family in 1969, the underlying genesis basis of the disorder was unknown in the overwhelming majority of FC cases at the onset of this doctoral project in 2010. We identified a total of 43 FC individuals with JBTS from 35 families. We observed a clustering of the affected families in the Lower Saint-Lawrence region of the province of Quebec, suggesting the presence of a founder effect. The aim of this doctoral project was to characterize the genetic landscape of JBTS in the FC population, and we hypothesized the presence of a founder effect in novel JBTS gene(s). Therefore, we initially used a homozygosity mapping approach. However, we did not identify any shared regions of homozygosity amongst affected individuals, suggesting the presence of genetic and/or allelic heterogeneity. We therefore primarily used a whole exome sequencing approach in our JBTS patients, a strategy that is better suited for the study of genetically heterogeneous conditions. Our work has resulted in the identification of two novel JBTS genes: C5orf42 and TMEM231. In total, we have identified causal mutations in C5orf42 in 14 families (including the original JBTS family described in 1969), and TMEM231 in 2 families. Though the function and cellular localization of C5orf42 was not known at the time of the publication of our manuscript, our genetic findings combined with subsequent animal and cellular work establish the important role of C5orf42 in ciliary structure and function, particularly at the ciliary transition zone. TMEM231 had been previously shown to localize to the ciliary transition zone and interact with several JBTS gene products. We also identified deleterious rare variants in one JBTS patient in the ciliary gene CEP104, implicating CEP104 as a strong candidate JBTS gene. We identified causal mutations in 10 JBTS genes, including CC2D2A in 9 families and NPHP1 in 3 families. Definite causal mutations were identified in 32 of 35 families (91% of cases). We documented a complex founder effect in the FC population with multiple recurrent mutations in 4 different genes (C5orf42, CC2D2A, TMEM231, NPHP1). Prior to the start of this research endeavor, the underlying genetic etiology of Joubert syndrome was unknown in all 35 families. Now, a definite molecular diagnosis has been identified in 32 families, and a probable molecular diagnosis in the remaining 3. Therefore, our work has resulted in the unraveling of the genetic basis of JBTS in the French-Canadian population using WES, and reveals the presence of a complex founder effect with substantial locus and allelic heterogeneity.