Nombreuses pathologies encéphaliques peuvent être liées à des troubles de la circulation du liquide cérébrospinal (LCS) appelés troubles hydrodynamiques. L'objectif de notre étude était d'analyser la circulation du LCS dans un contexte pathologique et d'analyser ses interactions avec la circulation artérioveineuse. Les modèles pathologiques retenus étaient les hydrocéphalies pédiatriques et chroniques de l'adulte, les hypertensions intracrâniennes idiopathiques et les malformations de Chiari. L'hémodynamique et l'hydrodynamique étaient étudiées de manière non invasive par IRM en contraste de phase. Nous avons observé des altérations des écoulements de LCS dans l'ensemble de ces pathologies. Ces altérations hydrodynamiques étaient complémentaires de données d'IRM morphologiques. Des altérations associées de l'hémodynamique étaient retrouvées. L'analyse de l'hydrodynamique et de l'hémodynamique cérébrale permet d'apporter une analyse des mécanismes physiopathologiques de ces pathologies / Many encephalic pathology can be related to circulation disorders of the cerebrospinal fluid (LCS) called hydrodynamic disorders. The objective of our study was to analyze the circulation of LCS in a pathological context and to analyze its interactions with arteriovenous circulation. The pathological models selected were adult pediatric and chronic hydrocephalus, idiopathic intracranial hypertension and Chiari malformations. Hemodynamics and hydrodynamics were studied non-invasively by MRI in phase contrast. We have observed alterations in the flow of LCS in all of these pathologies. These hydrodynamic alterations were complementary to morphological MRI data. Associated alterations in hemodynamics were found. The analysis of hydrodynamics and cerebral hemodynamics makes it possible to provide an analysis of the pathophysiological mechanisms of these pathologies

Durant l’hypoxie, l’érythropoïétine (Epo) agit sur le système nerveux central (SNC) pour réduire la dépression respiratoire. Mais nous ignorons si la présence de l’Epo endogène dans le SNC agit comme un stimulant respiratoire sexe-spécifique chez le nouveau-né et l’adulte, en hypoxie et en hypercapnie. Des souris âgées de 9 jours et de 3 mois reçoivent une injection intracisternale de l’antagoniste de l’Epo (sEpoR) ou d’un contrôle. 24h après, nous enregistrons les paramètres métaboliques et ventilatoires par pléthysmographie avec une période en normoxie, hypercapnie et différents cycles d’hypoxie. D’après nos résultats, sEpoR produit une dépression respiratoire en normoxie et en hypoxie, en raison d’une diminution de la fréquence respiratoire chez la femelle et du volume courant chez le mâle adulte et nouveau-né. De plus, une différence sexe-spécifique est remarquée en hypoxie seulement chez l’adulte. Cependant, ces résultats ne sont pas retrouvés en hypercapnie. L’Epo endogène est donc un important stimulant respiratoire en hypoxie. / The erythropoietin (Epo) acts on the central nervous system (CNS) to reduce respiratory depression. However, we do not know whether the presence of endogenous Epo in the CNS acts as a respiratory stimulant sex-specific in newbons and adults, in hypoxia and in hypercapnia. Old mice 9 days and 3 months receive intracisternal injection of the antagonist Epo (sEpoR) or a control. 24 hours after we record the metabolic and ventilatory parameters by plethysmography with a period in normoxie, different cycles of hypoxia and in hypercapnia. According to our results, sEpoR produce a respiratory depression in normoxie and in hypoxia, due to a decrease in the respiratory frequency in the female and tidal volume in the male all both ages. In normoxia, sex-specific difference is noticed in two ages, but in hypoxia, only adults. However, this effect is not present in hypercapnia. Endogenous Epo is an important respiratory stimulant in hypoxia.

La tractographie et stimulation peropératoire optimiseraient l'exérèse tumorale en conservant la qualité de vie. Les principes du tenseur de diffusion, de la tractographie et de la stimulation cérébrale sont présentés. Une étude de la tractographie des radiations optiques et sa validation sur un modèle lésionnel ont permis de confirmer la faisabilité de la reconstruction. Parmi les algorithmes testés, le plus performant était le " Tensor Line " prédisant un risque de quadranopsie lorsque plus de 5 pour cent des trajectoires avaient une intersection avec le volume lésionnel. La 2ème partie portait sur les processus cognitifs du langage dont la traduction, en stimulation corticale lors de chirurgies éveillées pour 7 patients bilingues. Vingt six zones d'interférences de tâches ont été retrouvées mais aucune n'était spécifique de la traduction qui reste complexe à étudier. Enfin, les perspectives d'intégration de ces 2 techniques sont évoquées à travers 3 cas cliniques. / Tractography and intraoperative stimulation would optimize tumor resection preserving the quality of life. The principles of diffusion tensor, tractography and brain stimulation are shown. A study of tractography of optic radiation and validation on a lesion model was able to confirm the feasibility of the reconstruction. Among the tested algorithms, the most effective was the "Tensor Line" predicting a risk of quadrantanopia when more than 5% of the trajectories have an intersection with the lesion volume. The second part focused on the cognitive process of language whose translation by cortical stimulation during awake surgery for 7 bilingual patients. Twenty-six interference tasks area were found but none was specific to the translation, which is complex to study. Finally, the prospects for integration of these 2 techniques are discussed through three clinical cases.

Suite à un traumatisme cérébral, les microglies sont impliquées dans la réponse cellulaire inflammatoire. Le passage de la forme quiescente à la forme activée des microglies est associé à l’augmentation marquée du récepteur membranaire TLR2 (Toll-like receptor). Le rôle de ce récepteur sur la récupération fonctionnelle à court et à longs termes demeure incertain. C’est pourquoi cette thèse a pour but de clarifier la dynamique et le rôle de l’activation des microglies en utilisant le récepteur TLR2 comme marqueur suite à une ischémie cérébrale transitoire. Pour ce faire, nous avons entre autre utilisé un modèle murin généré dans le laboratoire, la souris TLR2-luc-GFP, pour étudier de façon longitudinale la réponse inflammatoire in-vivo. En premier lieu, l’activation microgliale, suite à la lésion, a été analysée chez une souris n’exprimant pas le récepteur TLR2. Les résultats de cette étude démontrent que l’absence du récepteur TLR2 retarde la réponse immunitaire et cause à long terme une augmentation du volume ischémique. De plus, la perte des récepteurs TLR2 corrèle avec la baisse des niveaux de IGF-1, un facteur anti-apoptotique et neurotrophique exprimé par les microglies dans la région ischémique. En deuxième lieu, nous avons évalué l’effet de l’environnement sur la réponse microgliale suite à une ischémie cérébrale induite par photothrombose. Une baisse d’activation microgliale fut mesurée chez les souris en milieu enrichi et cette diminution est accompagnée d’une meilleure récupération fonctionnelle. En troisième lieu, l’activation microgliale, en absence d’estrogène a été analysée chez une souris ErαKO à la suite d’une ischémie cérébrale transitoire. Les résultats de cette étude démontrent que l’absence du récepteur Erα diminue l’activation microgliale. De plus, la voie signalétique JAK/STAT, via la cytokine IL-6, serait préférentiellement utilisée chez ces souris au cours de la réponse inflammatoire. Finalement, cette thèse démontre l’importance de la microglie dans l’établissement de la réponse immunitaire ainsi que dans la récupération fonctionnelle suite à une ischémie cérébrale dans différents modèles. Grâce à une compréhension plus approfondie des mécanismes inflammatoires, la mise en place de stratégies thérapeutiques ne sera que plus efficace. / Cerebral ischemia is associated with a strong inflammatory response. Glial activation that ensues contributes to neuronal damage and/or provides trophic support to injured neurons. Activated microglia is one of the key components of the cellular response to CNS injuries and the passage from the quiescent to reactive microglia is associated with an upregulation of a membrane receptor called the toll-like receptor 2 (TLR2). Although upregulation of TLR2 his known to play a major role in the innate immune response, the functional significance and the dynamics of this response in a model of focal cerebral ischemia is still unclear. Therefore, to further clarify the role of TLR2 after a cerebral ischemia, we developed a model system for in vivo, non-invasive analysis of the TLR2 activation in the brain. This thesis is divided in three distinct chapters. In the first chapter the role of the TLR2 signaling and microglial activation in a TLR2KO mouse was investigated beyond 72 hours. This work clearly demonstrates that the lack of TLR2 affects the neuroinflammatory response causing a delayed exacerbation of the ischemic lesion. Furthermore, TLR2 deficient mice reduced levels of IGF-1, a neurotrophic and antiapoptotic factor express by microglial cells. In the second chapter, we evaluated the effect of environmental enrichement on the inflammatory response after phototrombotic stroke in our TLR2-luc-gfp mice. Study of microglial activation showed that multisensory stimulation attenuated TLR2-induced microglial activation, thus leading to a greater neurological outcome. In the third chapter, we crossed TLR2-luc-gfp mice with ErαKO mice to study the effect of a major oestrogen signalling pathway on microglial activation after cerebral ischemia. The lack of Erα receptor reduced microglial activation in normal female mice as well as oestrogen-deprived mice. Likewise a shift toward the JAK/STAT pathway was observed suggesting its implication in the inflammatory process. Finally this thesis illustrates the significant impact of the microglia on the immune response and the recovery after a cerebral ischemia in different mouse models. With this newly acquired knowledge on inflammatory process the establishment of better therapeutic strategy could only benefit from it.

L'âge, les facteurs de risque vasculaire, l'inactivité physique sont connus comme facteurs de risque des syndromes démentiels.Le sommeil joue un rôle majeur dans la physiologie cérébrale. Le syndrome d'apnée du sommeil (SAS) est une pathologie fréquente chez les sujets âgés, surtout chez ceux souffrant de pathologie démentielle. Les études chez les patients atteints d'hypertension, et/ou de fibrillation atriale montrent une prévalence 2 à 3 fois plus élevée de SAS. Le cerveau et sa vascularisation forment un ensemble avec le coeur et les poumons qui fournissent l'apport en énergie et en oxygène. Une dynamique harmonieuse entre ces trois organes est nécessaire au fonctionnement physiologique du cerveau et un dysfonctionnement de cet ensemble pourrait engendrer une altération cognitive. Ce travail a pour but d'analyser les liens entre l'altération du débit vasculaire de la macro-circulation témoin de l'activité cardiaque, la pulsatilité du liquide céphalospinal reflétant l'hydrodynamique cérébrale, les paramètres respiratoires en lien avec les apnées du sommeil, et le statut cognitif du sujet âgé. En nous basant sur les résultats des bilans clinique, biologique, neuropsychologique, de l'imagerie par résonnance magnétique (morphologie et flux), des holters tensionnel et rythmique dans une population de 95 patients âgés cognitivement altérés, nous avons analysé les relations entre les paramètres concernant le cerveau, le coeur et les poumons. Cette approche révèle une relation entre ces trois systèmes et la cognition. La découverte d'une prévalence de plus de 70% de SAS dans cette population associée à d’autres résultats inattendus devrait faire l'objet de travaux ultérieurs / Age, vascular disorders, and lack of physical activity are known risk factors for dementia syndromes. Sleep has an important role in cerebral physiology. Sleep apnea syndrome (SAS) is common in elderly patients, especially in those with dementia. It was reported that the prevalence of SAS is 2 to 3 times higher in patients with arterial hypertension and/or atrial fibrillation. The brain and its vascular system cannot be considered separately from the heart and the lungs, which provide energy and oxygen supply. Cognitive alterations do not reflect the function of the brain only, and balanced dynamics between all these organs is necessary to maintain neurological functions. Therefore, the aim of this dissertation was to analyze the impact of altered cerebral blood flow in macrocirculation reflecting cardiac activity, pulsatility of the cerebrospinal fluid reflecting cerebral hydrodynamics, and SAS reflecting respiratory function on the cognitive status of elderly patients. Based on a clinical examination, geriatric and neuropsychological assessment, blood tests, structural magnetic resonance imaging, phase-contrast magnetic resonance imaging, 24-hour ambulatory blood pressure measurement, and 24-hour electrocardiogram in the population of 95 elderly patients aged 75 years and older, and suffering from neurodegenerative diseases, we analyzed the correlations between the neurological, cardiac, and respiratory parameters. This approach allowed an identification of associations between the abnormalities in these 3 systems and cognitive function. An unexpected finding, among some other abnormalities, was the prevalence of SAS exceeding 70%, which will be the subject of future research

Les lésions cérébrales causant un arrêt des rêves sont le plus souvent rapportées à l'hémisphère gauche, Les cas rapportés, par contre, incluent souvent des patients épileptiques et ne font pas toujours mention de la dominance manuelle, de l'étiologie de la lésion, de la localisation précise de la lésion, des comorbidités, de sexe et de l'âge des patients-etc . Certains-auteurs (Dorrichi & Violanni, 1992; Joseph, 1988; Solms, 1991) ont aussi soulevé l'hypothèse selon laquelle l'aphasie pourrait être une cause de la perte de rêve et de la localisation gauche de la lésion l'accompagnant le plus fréquemment, mais ils n'ont pas testé cette hypothèse de façon statistique. La présente étude analyse des cas de cessation de rêves suite à une lésion cérébrale répondant à des critères de sélection stricts pour tester la latéralisation hémisphérique ainsi que l'apport de l'aphasie dans ce phénomène. Dans les 31 cas retenus pour analyse, les lésions hémisphériques gauches étaient statistiquement plus fréquentes que les lésions hémisphériques droites, mais les lésions hémisphériques gauches étaient très souvent accompagnées d'aphasie. Les patients sans aphasie présentaient aussi souvent des lésions droites ou gauches. Il est proposé que l'aphasie prive les patients d'un système d'encodage des rêves assez important pour induire une amnésie des rêves.

Lors de l'évaluation clinique de la mémoire, des résultats anormalement élevés à des mesures de faux souvenirs sont généralement attribués à une dysfonction cérébrale frontale. Quoique plusieurs auteurs aient confirmé par des tâches expérimentales cette susceptibilité aux faux souvenirs des patients présentant une dysfonction frontale, quelques auteurs ont aussi rapporté des taux de faux souvenirs élevés chez des patients présentant des lésions temporales médianes, remettant ainsi en cause la spécificité des atteintes frontales pour la genèse des faux souvenirs anormaux. Dans un premier temps, nous avons procédé à une analyse des caractéristiques semblant favoriser les faux souvenirs chez l'une ou l'autre de ces deux populations par la mise en parallèle des données obtenues par différents auteurs auprès de diverses populations cliniques et d'adultes sains jeunes ou âgés. Cette analyse nous a permis d'identifier certaines caractéristiques semblant favoriser différentiellement les faux souvenirs en fonction de la localisation de l'atteinte cérébrale et de pointer la défaillance des mécanismes cognitifs semblant les sous-tendre. Nous croyons qu'il est probable que les faux souvenirs surviennent plus particulièrement chez les personnes présentant des atteintes frontales lorsque les mécanismes d'identification de la source du souvenir sont critiques pour la discrimination entre vrais et faux souvenirs. Nous avons identifié deux types de situations pouvant présenter cette difficulté accrue d'identification de la source des souvenirs. La première se présente lorsque le matériel devant être récupéré en mémoire est susceptible de provenir de différentes origines, par exemple l'énonciation d'un fait pouvant être attribuée à différents orateurs. Le deuxième type de situation survient lorsque le matériel devant être mémorisé présente de nombreuses interrelations susceptibles de favoriser l'activation implicite d'un faux souvenir fortement relié à ce matériel. Il s'agit alors de faire la distinction entre une source interne d'un souvenir (générée par le système nerveux central) et une source externe (générée par les sens). Les faux souvenirs produits par les patients présentant une atteinte temporale médiane seraient plutôt attribuables à leur faible capacité de créer ou de conserver des traces mnésiques suffisamment fortes pour leur permettre de faire la distinction entre le matériel devant être récupéré et du matériel présentant une quelconque similarité avec celui-ci. Dans un second temps, nous avons vérifié comment se manifestent les faux souvenirs de patients en fonction de la localisation de leurs atteintes cérébrales lors de l'évaluation clinique de la mémoire. Nous avons examiné les résultats ootenus au Test d'apprentissage verbal auditif, lequel comporte diverses mesures de faux souvenirs, par des patients ayant subi une résection corticale se situant soit dans les régions préfrontales, soit dans les régions temporales médianes, et soigneusement appariés un à un. Contrairement à ce que nous attendions, nous n'avons pas observé de propension plus élevée aux faux souvenirs chez les patients ayant subi une résection préfrontale pour les mesures associées à une difficulté potentielle de jugement de la source. Nous avons proposé que certaines caractéristiques du Test d'apprentissage verbal auditif puissent le rendre peu propice à de telles erreurs de la source ou encore, qu'elles favorisent de telles erreurs chez les patients ayant subi une résection temporale médiane. Par ailleurs, tel qu'attendu, nous avons observé une propension plus élevée aux faux souvenirs chez les patients ayant subi une résection temporale médiane pour les mesures associées à une confusion potentielle entre le matériel devant être récupéré et du matériel similaire. Ainsi, nous avons démontré que dans certaines conditions, notamment retrouvées dans un test fréquemment utilisé lors de l'évaluation clinique de la mémoire, les patients présentant une atteinte temporale médiane peuvent produire plus de faux souvenirs que les patients présentant une atteinte préfrontale. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Mémoire, Faux souvenirs, Lésions frontales, Lésions temporales.

Une exploration multimodale permettrait d'identifier les biomarqueurs précoces du CNV permettrait de déterminer leur caractère prédictif. Chapitre (3): Dans ce chapitre, les résultats présentés montrent que l'augmentation maximale de la température était plus élevée dans le cerveau néonatal que dans le cerveau adulte. Chapitres (4 et 5): Le but principal de cette thèse était de fournir une approche multimodale du CNV et de la régulation neurovasculaire dans le cerveau du nouveau-né prématuré. Chapitre (4): Les résultats montrent que le volume sanguin cérébral régional (rCBV) et le rCMRO2 (Cerebral metabolic rate of oxygen) exercent une influence prédominante sur le débit sanguin cérébral régional (rCBF) à l'état de repos chez le prématuré. Chapitre (5): Les bouffées d'activité électroencéphalographique caractéristiques chez les nouveau-nés au repos se sont révélés couplées à une réponse hémodynamique transitoire complexes avec différents types de réponses incluant: (a) des réponses hémodynamiques stéréotypées positives (augmentations de HbO, CBF et CMRO2, diminution de HbR), (b )des réponses hémodynamiques négatives (augmentations de HbR, diminutions de HbO avec des diminutions de CBF et CMRO2), (c) des augmentations et des diminutions à la fois de HbO -HbR et de CMRO2 sans modification du CBF. Malgré des profils de réponse hémodynamique différents qui reflètent l'immaturité et la complexité des systèmes vasculaires et des réseaux neuronaux, l'établissement d'un couplage neurovasculaire a été caractérisé avec une évolution en fonction de l'âge / Neurovascular coupling (NVC) has become the key aspect for understanding brain function. A multimodal exploration would aim to identify the early NVC biomarkers and determine their predictive character. Paper (1): In this chapter, the photothermal interaction of NIR laser on human tissues were modelled in silico. The results demonstrated the safety of the noninvasive optical evaluation of the brain function and the maximum temperature increase was higher in the neonatal brain than in the adult brain. Paper (2 & 3): The main purpose of this thesis was to provide a multimodal view of the NVC and cerebrovascular regulation in the neonatal premature brain. Paper (2): Key findings included that rCBV and rCMRO2 have a predominant driving influence on rCBF at the resting-state in the preterm neonatal brain. Paper (3): The bursts of electroencephalographic activity in neonates in resting state were found to be coupled to a transient hemodynamic response involving different types of hemodynamic response including: (a) positive stereotyped hemodynamic responses (increases in HbO, decreases in HbR together with increases in CBF and CMRO2), (b) negative hemodynamic responses (increases in HbR, decreases in HbO together with decreases in CBF and CMRO2), (c) Increases and decreases in both HbO-HbR and CMRO2 together with no changes in CBF. The establishment of neurovascular coupling system was observed as a function of age. High coherence was observed between the cerebral hemodynamic (vascular) and electrical (neuronal) oscillations which was less in the non-encephalopathic newborns than in the two pathological groups

Les récentes statistiques relèvent un nombre important d'enfants présentant des dysfonctions neurodéveloppementales mineures se manifestant par des difficultés d'apprentissage. Bien que ces difficultés soient notables à l'âge préscolaire, il ressort que l'identification formelle se fait souvent au cours de la scolarisation. Dans ce contexte, il importe d'explorer le concept de dépistage dans une perspective interdisciplinaire. Cette recherche a pour but d'identifier les concepts et les outils, menant à la compréhension et à l'identification précoce des difficultés d'apprentissage chez les enfants de 0 à 12 ans en lien avec des dysfonctions neurodéveloppementales mineures, avancés par les milieux de l'éducation et de la santé. À cette fin, une méthode reposant sur une meta analyse à contenu thématique a été utilisée pour répertorier et analyser les écrits. L'étude des outils recensés démontre la difficulté d'identification d'instruments répondant aux critères de détection précoce efficaces et étant accessibles à des intervenants de divers domaines. Toutefois, cette recherche met en évidence: 1) les stratégies de dépistage d'une problématique neurodéveloppementale mineure chez les enfants âgés de 0 à 12 ans; 2) les caractéristiques essentielles d'une intervention de dépistage efficace et efficiente; 3) une approche interdisciplinaire impliquant le ministère de la Santé et des Services sociaux, le ministère de l'Éducation, du Loisir et du Sport ainsi que celui de la Famille, des Aînés et de la Condition féminine; 4) des stratégies favorisant une meilleure harmonisation des services. Elle souligne également l'importance de l'inclusion des personnes intervenant dans les soins et l'éducation de l'enfant dans les activités de dépistage. / Evidence shows a significant number of children with soft neurodevelopmental dysfunctions whom presents learning disabilities. Even if those disabilities are noticeable at preschool age, it seems that the identification occurs mainly during the schooling period. In such a context, it is relevant to explore the concept of screening from an interdisciplinary perspective. This research intends to identify concepts and assessment tools available in the field of health and of education allowing for a comprehensive understanding and an early identification of learning disabilities among 0 to 12 year old children with soft neurodevelopmental dysfunctions. For this purpose, a method based on a meta-analysis with thematic content has been used to identify and analyse the relevant literature. The study of recorded assessment tools demonstrates the difficulty of tool identification meeting effective and efficient early screening criteria and available to professionals from various fields. Nevertheless, this research brings to light: 1) screening strategies of soft neurodevelopmental problems among 0 to 12 year old children; 2) essential characteristics of an efficacious and efficient screening intervention; 3) an interdisciplinary approach which implies the Ministère de la Santé et des Services sociaux, the Ministère de l'Education, du Loisir et du Sport together with the Ministère de la Famille, des Aînés et de la Condition féminine; 4) strategies fostered on better service harmonization. This research emphasizes including persons providing education or nurturing the child in screening activities.

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