La paralysie cérébrale (PC) est définie comme un trouble du mouvement secondaire à une lésion cérébrale précoce non progressive. C'est la première cause de handicap moteur de l'enfant. La médecine physique et de réadaptation a donc un intérêt particulier à l'étude du contrôle centrale de la motricité (motricité-cérébrale) aussi bien en termes d'organisation que de réorganisation après lésion, et ce, afin de proposer de nouvelles méthodes de rééducation motrice. Après avoir montré, chez le sujet sain, que la motricité-cérébrale pouvait être étudiée, en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), par l'observation du mouvement et le mouvement passif, nous démontrons que l'IRMf " de repos " peut étudier la connectivité fonctionnelle du réseau sensori-moteur chez l'enfant avec PC. D'autre part, dans cette population, l'observation d'une main parétique active le réseau sensori-moteur comme attendu chez le sujet sain, avec une prédominance d'activation dans le cortex moteur primaire lésé. Aussi, lorsque l'on combine cette tâche d'observation du mouvement à un mouvement passif congruent de la main parétique, on observe une activation plus importante des aires sensori-motrices, notamment des aires de " haut niveau ". Cette tâche de mouvement vidéo-guidé nous semble pouvoir constituer une tâche de rééducation motrice dont l'efficience sera à tester ultérieurement. Enfin, nous exposons l'accident vasculaire néonatal comme modèle d'étude de la plasticité postlésionnelle, notamment pour différencier la plasticité " mal-adaptative " de la plasticité efficiente.

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Contexte : Les hémorragies intracérébrales spontanées (HIC) sont grevées d’une mortalité élevée et d’un pronostic fonctionnel sombre. Les données concernant le pronostic à long terme des HIC sont rares. L’objectif principal de ce travail était d’étudier le pronostic au long cours des HIC en les abordant par le prisme de leur histoire naturelle.Méthodes : Nos populations d’étude sont issues de la cohorte prospective PITCH (Prognosis of IntraCerebral Haemorrhage) qui est une cohorte observationnelle ayant inclus de façon consécutive tous les patients admis au CHU de Lille pour une HIC spontanée entre 2004 et 2009. Nous avons étudié (i) l’incidence de la démence de novo post HIC ainsi que les facteurs prédictifs cliniques et neuroradiologiques associés à sa survenue ; (ii) la prévalence de la sidérose superficielle corticale (SSc) et les facteurs cliniques et radiologiques associés ; (iii) les facteurs prédictifs de récidive hémorragiques.Résultats : Nous avons mis en évidence qu’il existait un risque majeur de démence de novo chez les patients survivant à une HIC. Les facteurs prédictifs de démence identifiés tels que la localisation lobaire ou la SSc suggèrent une implication directe de l’angiopathie amyloïde cérébrale. Nous avons également montré qu’au sein de notre cohorte, un patient sur cinq avait de la SSc sur l’IRM cérébrale réalisée à l’admission. La SSc apparaissait être un facteur neuroradiologique prédictif majeur de récidive hémorragique.Conclusion : Les résultats de ce travail ont un impact important dans la prise en charge des patients ayant eu une HIC spontanée et permettront d’informer de façon adéquate les patients et leurs aidants. Ils apportent des informations nouvelles sur l’évaluation du risque de récidive hémorragique et sur d’éventuelles futures cibles thérapeutiques. / Background: The low frequency of spontaneous intracerebral haemorrhage (ICH) and its high mortality rate may explain the paucity of data in long term outcomes. The main objective was to study long term prognosis of ICH through the prism of their natural history.Methods: Our study populations were based on the PITCH (Prognosis of IntraCerebral Haemorrhage) cohort which is an observational study that included consecutively adults admitted at the Lille University Hospital for spontaneous ICH between 2004 and 2009. We aimed to determine (i) the incidence of new onset dementia and its clinical and radiological predictive factors; (ii) the prevalence of cortical superficial siderosis (cSS) and its associated factors; (iii) predictive factors of recurrent ICH.Results: We showed that the risk of new onset dementia is substantial after spontaneous ICH. Predictive factors of new onset dementia such as ICH lobar location and cSS suggest the implication of underlying cerebral amyloid angiopathy. We found that one out of five patients had cSS on baseline MRI. cSS was a strong predictive factor of recurrent ICH. Conclusion: These findings are of immediate clinical relevance in the management of ICH patients and will allow to adequately inform patients and caregivers. These results may provide additional information on ICH recurrence risk assessment and may contribute to the development of future therapeutic strategies.

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Les malformations artérioveineuses (MAV) cérébrales sont une pathologie rare et hétérogène dont l’imagerie est complexe du fait de leur caractère dynamique et la prise en charge controversée notamment du fait des risques liés aux traitements proposés.La première partie de cette thèse porte sur l’imagerie des MAVs, axée sur une nouvelle technique, l’angiographie en 4 dimensions. Initialement, nous avons étudié sa faisabilité et validé cette technique en la comparant à l’angiographie cérébrale conventionnelle. Puis nous l’avons comparé à une autre modalité dynamique, l’angiographie par résonance magnétique en 4 dimensions, dans l’analyse des caractéristiques angio-architecturales des MAVs. Enfin, nous avons utilisé cette technique comme aide au planning pré et peropératoire dans la chirurgie des micro-MAVs.La seconde partie de cette thèse porte sur la prise en charge des patients porteurs d’une MAV dans le cadre d’études cliniques. Face à l’absence de consensus et aux hétérogénéités des pratiques sur la prise en charge de cette pathologie, la réflexion de ce travail a été conduite en plusieurs temps : un état des lieux basé sur une revue systématique des critiques faites à un essai randomisé sur les MAVs non rompues ; puis la conception d’une nouvelle étude pragmatique en soins courant, randomisée et intégrant le jugement clinique du praticien et de l’équipe multidisciplinaire ; l’évaluation de l’applicabilité de cette conception aux différentes pratiques via l’interrogation des praticiens par questionnaires ; la mise en place de cette étude multicentrique internationale TOBAS (Treatment of Brain Arteriovenous Malformation) ; et enfin, l’analyse des résultats de la phase pilote montrant la faisabilité de l’étude. / Brain arteriovenous malformations (AVMs) are a rare and heterogeneous pathology. Imaging anAVM is complex because of their temporal dynamic feature. The management is controversial in particular due to the risks associated with the proposed treatments.The first part of this work is about imaging AVMs. We focused on a new technique, 4-Dimensional digital substraction angiography (4D DSA). Initially, we studied its feasibility and validated this technique in comparison with conventional cerebral angiography. Then we compared 4D DSA with another dynamic modality, 4-dimensional magnetic resonance angiography (4D MRA), in the analysis of angio-architectural characteristics of AVMs. Finally, we used this technique as a supplementary tool in the pre- and intraoperative planning of micro-AVM surgery.The second part deals with the management of AVMs patients in clinical studies. Given the lack of consensus, and the heterogeneity of practices in the management of this pathology, the conduct of this work was done in several stages: a systematic review and a critical analysis of a randomized trial recently published on unruptured brain AVMs; the design of a new pragmatic randomized trial incorporating the clinical judgment of the multidisciplinary team, the evaluation of the applicability of this design to the different practices using questionnaires; the implementation of this international multi-center study called TOBAS (Treatment of Brain Arteriovenous Malformation); and finally, the analysis of the pilot phase of the study.

Résumé (FR)Cette thèse s’articule autour de cinq études ayant pour objectif principal de tenter de mieux comprendre les processus de plasticité cérébrale prenant place après un apprentissage, ainsi que les modifications apparaissant au cours du vieillissement normal. La magnétoencéphalographie (MEG) et l’électroencéphalographie (EEG) ont été utilisées pour investiguer les mécanismes électrophysiologiques de la consolidation en mémoire procédurale et déclarative durant la veille et le sommeil, chez des personnes jeunes et âgées en bonne santé. L’ensemble de nos études indique un déclin de la plasticité cérébrale avec l’âge, ainsi qu’une réorganisation différenciée en fonction de l’âge des réseaux cérébraux impliqués dans les premières étapes de la consolidation en mémoire. L’acquisition de nouvelles habiletés motrices chez les personnes âgées dépend davantage de réseaux neuronaux sous-tendant des processus attentionnels et de contrôle cognitif. Le recrutement de ces réseaux plus diffus et non spécifiques à la tâche d’apprentissage chez les personnes âgées semble défavorable au développement d’une nouvelle habileté motrice. Cependant, le recrutement chez les personnes âgées d’un réseau cortico-striatal spécifique à l’apprentissage moteur pourrait être favorable à la consolidation en mémoire procédurale. Ces résultats soulignent l’existence d’une grande variabilité interindividuelle dans le vieillissement, qui ouvre des perspectives quant aux processus favorisant le maintien versus contribuant au déclin des capacités de consolidation en mémoire avec l’âge. / Abstract (EN)The 5 studies presented in this doctoral thesis aimed at better understanding post-learning cerebral plasticity process, and the cerebral changes that occur during normal ageing. Magnetoencephalography (MEG) and electroencephalography (EEG) techniques were used to investigate the electrophysiological mechanisms of procedural and declarative memory consolidation during awakening and sleep in young and old healthy adults. Altogether, our studies highlight reduced experience-dependent plasticity in the aging brain, and the age-dependent reorganization of large-scale functional networks involved in the early stages of memory consolidation. With aging, new motor skills acquisition depends more on neuronal networks subtending controlled and attentional processes. These networks are unspecific to the motor learning task, and their involvement in old adults is negative for the development of a new motor skill. However, the involvement of a learning-related cortico-striatal network in old adults promotes procedural memory consolidation. These results indicate high inter-subjects variability in ageing, and open new perspectives to understand the memory consolidation processes that contribute to the maintenance versus the decline of newly learned information. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La Tomographie par Émission de Positons (TEP) est une méthode d'imagerie médicale nucléaire permettant de mesurer l'activité métabolique d'un organe par la dégradation d'un radio-traceur injecté. Cette méthode d'imagerie peut être utilisée pour l'observation de l'activité métabolique cérébrale à l'aide d'un radio-traceur adéquat, tel que le 18F-Fluorodésoxyglucose. Dans le cadre d'une étude clinique, des patients cérébro-lésés ayant des troubles de la conscience ont eu une chirurgie d'implantation d'électrodes de Stimulation Cérébrale Profonde (SCP). Afin d'effectuer un suivi des patients avant et après la procédure de SCP, et parce qu'elle est compatible avec la présence d'électrode, l'imagerie TEP est utilisée. Nous nous posons la question suivante, comment caractériser les variations entre deux imageries TEP afin de mesurer précisément l'éffet d'un traitement ? Par construction les valeurs obtenues en imagerie TEP dépendent de nombreux facteurs. Si le poids du patient ainsi que la quantité injectée de radio-traceur marqué sont classiquement normalisés en utilisant la méthode des 'Standard Uptake Value' (SUV), la glycémie, entre autre ne l'est pas. Pour cette raison, calculer les variations d'activités entre deux imageries TEP est un problème délicat. Nous proposons une fonction pour calculer les cartes de variation métabolique de deux acquisitions TEP basée sur une approche voxel du ratio des imageries TEP. Nous l'appliquons à l'étude des patients stimulés (SCP) avec troubles de la conscience. Plus spéciffiquement, nous nous intéressons à la comparaison des imageries TEP intra-patient (avant versus après SCP), mais aussi à la comparaison interpatient (patient versus référence). Dans le processus de création des cartes intra-patient, les imageries TEP sont recalées rigidement avec une acquisition pondérée T1 d'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) structurelle. Du fait de déformations majeures liées aux lésions cérébrales, un masque cérébral précis est créé manuellement par un expert clinique. Dans le processus de création des cartes inter-patient, les imageries TEP des patients sont recalées de manière élastique à une imagerie de référence, un atlas (groupe témoin), que nous construisons. Dans ce cas, un masque semi-automatique de l'intérieur de la boîte crânienne est réalisé. Les résultats peuvent être affinés par l'application supplémentaire d'un masque manuel déformé. Un des points clefs de la méthode est de calculer une normalisation spécifique à chaque imagerie, les rendant comparables, afin de calculer une caractérisation quantitative des variations métaboliques cérébrales. Les cartes de variation métabolique cérébrale obtenues sont ensuite comparées aux évaluations et effets cliniques observés afin de juger de leur pertinence. / Positron Emission Tomography is a nuclear medicine imaging method, allowing measure of an organe metabolic activity through degradation of an injected radio-tracer. This methode can be used, with the appropriate radio-tracer, such as 18F-Fluorodeoxyglucose, for observation of cerebral metabolic activity. Through a clinical study, brain damaged patients with counciousness disorders had an implantation surgery of Deep Brain Stimulation (DBS) electrodes. To be able to do the follow up of the patient before and after the DBS procedure, and because it's compatible with electrodes, PET imaging is used. We ask ourself the following question, how to characterize variations between two PET images, to precisely mesure the impact of a treatment ? By construction, PET imaging obtained values depend of numerous factors. If patient weight and injected radio-tracer are classicaly normalized, using the `Standard Uptake Value' (SUV) method, glycemia for exemple is not. For this reason, compute activity variations between two PET images is a delicate problem. We propose a specific function to allow computation of metabolic variation maps for two PET acquisitions, based on a voxel approach of the PET imaging ratio. We apply it to the study of stimulated patients (DBS) with counciousness disorders. More specifically, we are interested in intra-patient PET imaging comparison (before versus after DBS), but also in inter-patient comparison (patient versus reference). During the intra-patient maps creation process, PET patient images are rigidly registered with a T1 weighted structural Magnetic Resonance Imaging (MRI) acquisition. Due to major deformation caused by cerebral injuries, a precise brain mask is created by a clinical expert. During the inter-patient maps creation process, PET patient imaging are non-rigidly registered to a reference imaging, an Atlas we build. In this case, a semi automatic mask of the inside skull is computed. Results can be further improved by the supplementary application of a deformed manual mask. One of the method key elements, is to estimate a specific normalization for each imaging, making them comparable, in order to calculate quantitative charaterisation of cerebral metabolic variations. Cerebral metabolic variation maps obtained are then compared to observed clinical assesments and effects to judge their relevance.

La stimulation transcrânienne par courant alternatif (tACS) est une technique de stimulation non invasive du cerveau qui est d’un intérêt croissant, entre autres pour ses effets sur les ondes cérébrales intrinsèques. Par opposition à la stimulation transcranienne par courant direct (tDCS), la tACS permet l’administration d’un courant sinusoïdal ajusté à la fréquence endogène individuelle d’un individu. Les oscillations cérébrales constituant la bande de fréquence alpha (8-12 Hz) sont parmi les plus étudiées en raison de leurs associations variées avec les fonctions et états cérébraux. Un nombre important d’études ont montré l’efficacité de la tACS de diverses façons pour augmenter la puissance de l’activité EEG dans la bande de fréquence alphal’onde alpha. Cependant, l’hétérogénéité des paramètres de stimulation, particulièrement l’intensité, rend l’implémentation de nouveaux protocoles ardue. En effet, il n’y a actuellement aucun consensus sur les paramètres optimaux de stimulation pour moduler l’activité EEG dans la bande de fréquence alphal’onde alpha. Ce projet a pour but de documenter l’impact différentiel de contrôler les caractéristiques de stimulation tACS, soit l’intensité, la fréquence et le site (antérieur ou postérieur) de stimulation. À cette fin, 20 participants en santé ont pris part à notre étude, chacun soumis à 4 conditions de stimulation tACS, échelonnées sur 2 jours (2 blocs par jour). Pour chaque condition expérimentale, la stimulation tACS a été administrée de façon continue via 2 électrodes pendant 20 minutes. Deux conditions actives de tACS ont été réalisées aux sites PO7-PO8 (Système International EEG 10-10), l’une à Fréquence Alpha Individuelle (IAF) et l’autre à Fréquence Theta Individuelle (ITF), qui ont été prédéterminées par une session EEG, au repos et les yeux ouverts, de 5 minutes a priori. Deux conditions de stimulation ont été effectuées avec les électrodes de stimulation positionnées aux sites F3F4 (Système International EEG 10-20), à IAF ou à intensité SHAM (montée de courant 15 secondes seulement). L’intensité de stimulation a été ajustée en respectant le degré de confort de chaque participant, selon une échelle standardisée de désagréabilité (≤ 40 sur 100), et ne pouvait excéder 6 mA. La seconde séance journalière était exécutée 180 minutes après la première séance de tACS. Afin d’évaluer les niveaux de fatigue, les participants ont eu à réaliser une tâche psychomotrice de vigilance (PVT) durant la tACS. Toutes les conditions ont été contrebalancées. Les résultats suggèrent que la tACS ajustée à IAF a été plus efficace que les conditions ITF et SHAM afin d’augmenter la puissance alpha. Pour les deux sites de stimulation IAF tACS, l’augmentation de puissance spectrale la plus importante a été obtenue en tACS antérieure; par contre cette augmentation est distale et spécifique aux générateurs alpha, en pariéto-occipital. Pour ce qui est du montage tACS postérieur, l’augmentation alpha est observée pour les deux régions cérébrales, frontale et postérieure, tout en démontrant un effet d’augmentation préférentiel sur la puissance alpha, versus les autres bandes de fréquence theta et beta. Cette étude propose une évidence préliminaire que la tACS ajustée à IAF à plus hautes intensités est bien tolérée et démontre que l’optimisation de la technique peut avoir un impact prometteur dans le domaine. / Transcranial alternating current stimulation (tACS) is a non-invasive brain stimulation technique increasingly used for its modulating effect on intrinsic brain oscillations. In comparison to transcranial direct current stimulation (tDCS), tACS allows the administration of a sinusoidal current adjusted to one’s endogenous measured frequency. Oscillations within the alpha band range (8-12 Hz) are among the most studied, given their various associations with brain functions and states. A number of studies have proven to be effective in increasing alpha power using tACS through diverse methods. However, the heterogeneity of stimulation parameters, notably the intensity, makes it difficult to implement new tACS protocol. Indeed, there is currently no consensus on optimal stimulation parameters to modulate the alpha rhythm. The current project aimed to document the differential impact of controlling for key tACS stimulation characteristics, namely the stimulation intensity, the stimulation frequency and the stimulation site (anterior or posterior). To this end, we conducted a study, in which 20 healthy participants underwent four different tACS conditions conducted over two non-consecutive days (2 blocks per day). In each experimental condition, tACS stimulation was continuously delivered via two electrodes for a total duration of 20 minutes. Two active tACS conditions were administered at electrode sites PO7-PO8 (10-10 International System) at either the Individual’s Alpha Frequency (IAF) or at the Individual’s Theta Frequency (ITF), which were a priori determined via a 5-minute pre-stimulation EEG recording with eyes open at rest. Two stimulation conditions were performed with stimulating electrodes positioned over F3-F4 electrode sites, at IAF or sham intensity (ramp-up of 15 seconds). The stimulation intensity was set according to the participant’s own rating of unpleasantness on a standardized unpleasantness scale (≤ 40 out of 100) and could not exceed 6 mA. The second tACS condition was administered 180 minutes after the first tACS condition. To assess for fatigue levels, participants were asked to perform a psychomotor vigilance task (PVT) during tACS. All conditions were counterbalanced. Results suggest that alpha tACS stimulation adjusted to IAF was effective in increasing alpha power. Of the two stimulating sites, anterior alpha tACS stimulation induced greatest increases in alpha power, maximal when set to IAF, although specific to alpha generators’ site. Posterior alpha tACS stimulation showed overall increase both over frontal and posterior brain areas. These effects persisted at the 60-minute recording for the anterior tACS only. The current pilot study provides preliminary evidence that posterior tACS stimulation adjusted to IAF at higher intensities is well tolerated and shows potential as an effective brain stimulation technique to increase posterior alpha power.

L'inflammation anténatale et l'hypoxie sont connues pour être les principaux phénomènes associés aux lésions cérébrales périnatales. La modulation de la cytokine pro-inflammatoire tumor necrosis factor-[alpha] (TNF-[alpha]), ses récepteurs (TNFR1 et TNFR2) et la TNF-[alpha] converting enzyme (TACE) pourrait être impliqués dans la genèse des lésions cérébrales périnatales entraînant la PC. Le stade de développement du système nerveux central (SNC) semble être un facteur déterminant dans le contrôle de la production intra-cérébrale du système du TNF-[alpha]. Afin d'étudier le rôle potentiel des membres du système du TNF dans la physiopathologie des lésions cérébrales périnatales, nous avons développé un modèle animal combinant l'inflammation anténatale, induite par le lipopolysaccharide (LPS), et l'hypoxie-ischémie (HI) post-natale chez le rat lewis. Les résultats démontrent que l'HI seule induit une augmentation significative de l'ARNm du TNF-[alpha] intra-cérébral pendant les huit premières heures suivant l'HI, mais le LPS seul ou combiné avec l'HI n'entraîne pas de modification comparativement aux animaux témoins. L'expression protéique cérébrale post-natale du TNF-[alpha] diminue significativement lors de l'exposition anténatale au LPS seul ou combinée à l'HI, comparativement à l'HI seule. De plus, aucune variation dans la synthèse protéique du TNF-[alpha] n'a été observée entre les cerveaux foetaux (pré-natal) exposés ou non anténatalement au LPS. Tout comme le TNF-[alpha], l'expression de l'ARNm de la TACE et de la protéine diminue de façon significative dans les quatre heures suivant l'exposition au LPS+HI comparativement au témoin et à l'HI seule. Parallèlement, les conditions expérimentales influencent l'expression cérébrale de l'ARNm et de la protéine du TNFR1, avec une augmentation significative (h8) dans tous les groupes expérimentaux comparativement aux témoins. In situ, le TNFR1 est régulé à la hausse dans le corps calleux, la substance blanche frontale et le cortex frontal, présentant un marquage principalement astrocytaire. En ce qui concerne le TNFR2, aucune variation dans son expression cérébrale n'a été observée. Nos résultats montrent une régulation serrée de la production des molécules du système TNF-[alpha] dans le système nerveux central en développement. Puisque la combinaison du LPS anténatal et de l'HI post-natale exacerbe l'étendue des lésions dans ce modèle animal, l'absence de régulation parallèle du système du TNF-[alpha] suggère que cette voie inflammatoire ne semble pas être impliquée dans la genèse des lésions cérébrales dans le contexte physiopathologique étudié.

La paralysie cérébrale (PC) affecte 3/1000 nouveau-nés. Les conditions pathologiques menant à la PC sont de natures infectieuse-inflammatoire et/ou hypoxique-ischémique (HI). Ce projet a eu comme objectif de caractériser un modèle animal de lésions cérébrales à un temps où la maturité cérébrale du raton est comparable à celle du nouveau-né humain à terme. L'hypothèse est que les cytokines pro-inflammatoires IL-1[bêta] et TNF-[alpha] jouent un rôle dans l'induction des lésions cérébrales. Matériel et Méthodes : Ce modèle animal est composé de cinq conditions expérimentales : CTL, sham , LPS, HI, et LPS+HI. Brièvement, une injection i.p de LPS à une dose de 200[micro]g/kg a été réalisée 4h avant une ligature permanente de la carotide commune droite suivie d'une hypoxie (8% O[indice inférieur 2]) pendant 2h30-3h30. Les ratons ont été sacrifiés à différents temps post-HI afin d'analyser l'expression d'IL-1[bêta], d'IL-1Ra et de TNF-[alpha] cérébrales. L'expression in situ des cellules CD68+, Iba-1+ et GFAP+ a été analysée par IF. L'IRM et l'histologie ont été utilisés afin de caractériser les dommages cérébraux. Des injections de bloquants de cytokines pro-inflammatoires ont été effectuées. Résultats : Des dommages cérébraux ont été induits dans les conditions HI«LPS, sélectivement dans l'hémisphère cérébral droit, et étaient maximaux lors de la combinaison des agression [sic]. Une surexpression des cytokines IL-1[bêta], IL-1Ra, et TNF-[alpha] a été induite dans l'hémisphère droit exposé à l'HI«LPS. Une gliose a été détectée au sein des lésions cérébrales. Certains déficits cognitifs et moteurs ont été observés dans la condition LPS+HI. L'administration systémique des bloquants de cytokines n'a pas réduit les dommages cérébraux aux doses utilisées. Conclusions : Dans ce modèle animal, l'HI«LPS a induit des dommages cérébraux similaires à ceux observés chez le nouveau-né humain à terme. Les déficits cognitifs et comportementaux induits sont caractéristiques de la PC. Bien qu'il y ait une forte induction intracérébrale d'IL-1[bêta] et de TNF-[alpha], les essais de neuroprotection ont suggérés que ces cytokines ne sont pas impliquées dans la genèse des lésions cérébrales à ce stade de développement.