Le lithium est le traitement de référence du trouble bipolaire. Cependant, il peut être responsable d’intoxications dont trois profils différents sont décrits chez l’homme, caractérisés par une expression variable encore inexpliquée de la neurotoxicité. Les objectifs de cette thèse étaient d’étudier la distribution cérébrale du lithium dans trois modèles de rats Sprague-Dawley reproduisant les modes d’intoxication au lithium chez l’homme et de déterminer son implication dans la survenue des complications neurologiques au moyen de tests comportementaux et d’une analyse électroencéphalographique. Dans ce contexte, une étude des relations effet/concentrations du lithium suivant le modèle d’intoxication a été conduite. Enfin, un protocole d’imagerie ex vivo permettant d’explorer la distribution intracérébrale du lithium a été mis en place chez le rat par résonance magnétique nucléaire du lithium-7. Ainsi, nous avons montré que les trois formes d’intoxication au lithium chez le rat diffèrent en termes de pharmacocinétique sanguine et cérébrale, mais aussi en termes d’intensité et de durée des effets neurocomportementaux. Nous avons mis en évidence une accumulation cérébrale de lithium significativement plus élevée suite à un prétraitement répété par lithium et majorée après induction d’une insuffisance rénale. Le surdosage de lithium était constamment à l’origine d’une hypolocomotion chez le rat, dont la profondeur et l’étendue apparaissaient être liées à la durée de l’exposition au lithium, et d’une encéphalopathie dont la sévérité apparaissait plutôt dépendre de la quantité de lithium cérébral accumulée. Ainsi, l’accumulation cérébrale de lithium pourrait engendrer des effets neurotoxiques directs et/ou indirects par modification de l’expression de cibles cérébrales spécifiques du lithium. Enfin, nous avons démontré la faisabilité et la fiabilité de notre technique d’imagerie ex vivo pour explorer la distribution cérébrale du lithium chez le rat, ouvrant dès lors des perspectives à son utilisation future chez l’homme / Lithium is the cornerstone treatment of bipolar disorder. However, lithium may be responsible for poisoning with three various profiles reported in humans and characterized by unexplained variable resulting neurotoxicity. Our objectives were to investigate brain lithium distribution in three Sprague-Dawley rat models mimicking the human intoxication patterns and define its involvement in the occurrence of neurological disorders using behavioral tests and electroencephalographic analysis. The effect/concentration relationships were studied according to the poisoning model. Finally, an ex vivo imaging protocol was established in the rat to investigate brain lithium distribution using the nuclear magnetic resonance of lithium-7. We showed significant differences between the three lithium poisoning patterns in the rat regarding the blood and brain lithium pharmacokinetics as well as the intensity and duration of lithium-induced neurobehavioural effects. We found significantly more marked brain lithium accumulation after an overdose following repeated lithium administration, enhanced after the induction of renal failure. In the rat, lithium overdose consistently induced hypolocomotion whose intensity was related to the duration of lithium exposure and encephalopathy whose severity rather depended on the lithium amount accumulated in the brain. Brain lithium accumulation seems thus able to generate direct and/or indirect neurotoxic effects mediated by the alteration of specific brain lithium target expression. Finally, we demonstrated the feasibility and reliability of our ex vivo imaging technique to investigate brain lithium distribution in the rat, supporting a possible future use in humans

La littérature scientifique a démontré une diminution des performances motrices chez les enfants ayant un TDAH. Toutefois, très peu d’études se sont intéressées à l’évolution de leur motricité après l’enfance. Le projet de recherche a pour but de documenter l’impact d’un TDAH sur la motricité globale des adolescents. Les performances motrices de vingt adolescents ayant un diagnostic de TDAH ont été comparées à celles de vingt adolescents de même âge sans diagnostic de TDAH. Les comparaisons montrent des différences significatives au niveau de la motricité globale entre les deux groupes. Les performances sont moindres chez les adolescents ayant un TDAH en ce qui a trait à l’agilité, la coordination, l’équilibre, la vitesse segmentaire et le temps de réaction simple. Toutefois, de futures recherches sont nécessaires pour affirmer que les difficultés motrices des enfants ayant un TDAH persistent à l’adolescence / Scientific literature has shown decreased motor performance in children with ADHD. However, very few studies had looked at the evolution of their motor skills after childhood. The purpose of the research project is to document the impact of ADHD on adolescents overall motor skills. The motor tests results of twenty adolescents with ADHD were compared with that of 20 adolescents of the same age without ADHD. The comparisons showed significant differences in gross motor skill between the two groups. Performance was lower in adolescents with ADHD for agility, coordination, balance, segmental velocity and simple reaction time compared to the non-ADHD adolescent group. However, future research is needed to assert that the motor difficulties of children with ADHD persist in adolescence.

Les recherches portant sur la schizophrénie mettent l'emphase depuis longtemps sur les troubles de la régulation de l'attention en tant que déficit fondamental. La présente étude visait d'abord à préciser le lien entre les troubles attentionnels observés chez les schizophrènes et un possible déséquilibre hémisphérique chez ces mêmes sujets. Mis à part un ralentissement constant, les sujets schizophrènes n'ont pas démontré de déficit sur l'un ou l'autre hémisphère par rapport à des sujets témoins à une tâche de temps de réaction simple avec des stimuli latéralisés dans chacun des hémichamps. Le Wisconsin Card Sorting Test (WCST) fut utilisé comme mesure de l'attention, et malgré les difficultés qu'ont éprouvé les schizophrènes à ce test, les résultats ne montrent pas de relation entre le WCST et la performance hémisphérique. Ces observations suggèrent que le déficit fondamental de la schizophrénie se situerait dans les sphères plus complexes de la cognition.

L'ischémie cérébrale induit une réponse inflammatoire aiguë et prolongée caractérisée par la production de cytokines, l'infiltration de leukocytes dans le cerveau, ainsi que l'activation des cellules gliales résidentes dont les microglies. Les microglies sont impliquées dans l'élimination des débris cellulaires, la production de cytokines proinflammatoires et de facteurs trophiques. Un rôle neuroprotecteur des microglies suite à une dégénérescence du SNC est proposé dans la littérature. Cependant, l'activation des cellules microgliales est aussi associée avec la sécrétion de molécules toxiques et l'atténuation de l'activation microgliale est bénéfique dans certaines maladies neurodegeneratives. Dans l'ischémie cérébrale, le rôle de la prolifération microgliale et de la dynamique de la réponse inflammatoire reste méconnu. L'analyse de la souris CDllb-TKmut³⁰ après l'ischémie cérébrale, a permis de montrer que l'élimination sélective des microglies en prolifération amplifie la réponse inflammatoire après l'ischémie cérébrale et augmente la taille de la lésion ischémique. La caractérisation de cette population a permis de déterminer que les premières cellules microgliales à proliférer sont les cellules résidentes exprimant le marqueur d'activation galectine-3. De plus, après l'ischémie cérébrale, cette population sert de source endogène d'IGF-1, une molécule neurotrophique. L'inactivation génétique de la galectine 3 chez la souris a permis de confirmer le rôle bénéfique de cette population microgliale ainsi que de lien potentiel entre la galectine 3 et l'induction de la réponse mitogénique d'IGF-1. De plus, l'étude longitudinale de l'activation des microglies à l'aide la souris transgénique TLR2-Fluc-GFP a permis de montrer que l'activation microgliale après l'ischémie cérébrale est biphasique et perdure plusieurs mois après l'attaque initiale. Deux sites majeurs d'activation ont pu aussi être détectés : la région ischémique et le bulbe olfactif. D'ailleurs, l'augmentation de signal au site de la lésion ischémique est toujours précédée par une augmentation significative du signal TLR2 dans le bulbe olfactif. Par leur position anatomique particulière, les cellules microgliales du bulbe olfactif sont plus sensibles aux signaux provenant autant de l'environnement que de l'intérieur du cerveau et pourraient servir de senseurs et/ou modulateurs de l'inflammation cérébrale. Les résultats obtenus par l'étude de différents modèles de souris transgéniques ont permis de montrer la dynamique de la réponse inflammatoire, le rôle neuroprotecteur des microglies en prolifération et le lien potentiel entre la galectine 3 et le facteur neuroprotecteur IGF-1

L'insomnie peut être considérée comme un trouble cérébral, à l'éveil comme pendant le sommeil. La neurobiologie soutient l'idée que l'insomnie présente des biomarqueurs compatibles avec le phénomène d'hyperactivation corticale. Au cours d'une première étude (article #1), il a d'ailleurs été démontré que le réseau fronto-pariétal des individus souffrant d'insomnie présente une diminution de sa connectivité pendant le sommeil paradoxal, en particulier dans les bandes de basse fréquence. Cette baisse de connectivité (ou hausse d'asymétrie) est associée à des symptômes cliniques tels que la sévérité de l'insomnie et la dépression. En passant en revue les études pertinentes dans le domaine de la neuromodulation et l'insomnie au cours d'une deuxième étude (article #2), le constat le plus notable est qu'il existe peu d'études ciblant spécifiquement l'insomnie, et que parmi celles-ci, une grande hétérogénéité peut être observée au sein des protocoles de recherche quant aux résultats obtenus. De surcroît, en raison de sa possible efficacité face au sommeil dans l'insomnie, la stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS) parait être une modalité de traitement prometteuse. Dans la troisième étude (article #3), six individus souffrant d'insomnie ont reçu de la tDCS (active, active-contrôle ou placébo) aux régions fronto-pariétales. Bien que l'utilisation de ce protocole démontre peu d'efficacité vis-à-vis la modulation de l'activité cérébrale de la nuit subséquente, la tDCS contribuerait à diminuer la proportion du sommeil paradoxal, augmenter la mésestimation du temps d'endormissement, optimiser la performance en mémoire de travail auditive, mais n'entraînerait aucun bénéfice sur la mémoire épisodique auditive-verbale. À la lumière des résultats de la présente thèse, ce protocole de tDCS fronto-pariétale apparait insuffisant pour améliorer le sommeil dans l'insomnie. Des études supplémentaires demeurent requises afin de tester les effets du protocole au sein d'un échantillon plus large, ou encore investiguer les effets d'une autre technique de neuromodulation sur ces mêmes régions. / Insomnia can be considered as a 24-hour brain disorder. Neurobiological evidence supports the idea that insomnia exhibits biomarkers compatible with the phenomenon of cortical hyperousal. Our first study (article # 1) thus revealed that the fronto-parietal network of insomnia sufferers presents a decrease in its connectivity during REM sleep, in particular in lower frequency bands. This decreased connectivity (or increased asymmetry) is associated with clinical symptoms such as the severity of insomnia and depression. When reviewing relevant studies in the field of neuromodulation and insomnia in our second study (article # 2), the most notable finding is that there are few studies specifically targeting insomnia, and that among these, a great heterogeneity can be observed between the research protocols as to the results obtained. Furthermore, in light of its possible efficacy against sleep in insomnia, transcranial direct current stimulation (tDCS) appears to be a promising treatment modality. In our third study (article # 3), six individuals with insomnia received tDCS (active, active-control or placebo) in the fronto-parietal regions. Although the use of this protocol demonstrates little effectiveness regarding the modulation of brain activity in the subsequent night, tDCS contributes to the reduction of REM sleep proportion, overestimation in sleep latency and optimization of auditory working memory manipulation processes, but does improve auditory-verbal episodic memory. In light of the results of this thesis, this fronto-parietal tDCS protocol appears insufficient to improve sleep in insomnia. Additional studies are still required in order to test the effects of the same protocol in a larger sample, or to investigate the effects of another neuromodulation technique on these same regions.

Étant donné les déficits moteurs, sensoriels, perceptuels et cognitifs que peuvent présenter les adolescents ayant une déficience motrice cérébrale (DMC), ils sont à risque de participation limitée dans les loisirs. L'objectif de ce mémoire est de déterminer s'il y a présence d'une différence entre la participation aux loisirs des adolescents présentant une DMC et celle de leurs pairs sans déficience. Afin de mesurer la participation aux loisirs, le Children's Assessment of Participation and Enjoyment et le Preferences for Activities (CAPE/PAC) ont été administrés à 41 adolescents avec DMC et 31 adolescents sans DMC. Les résultats indiquent une différence entre les deux groupes pour plusieurs dimensions de la participation aux loisirs et plus spécifiquement, pour les activités physiques. Également, des différences ont été observées entre les adolescents avec hémiplégie et ceux avec diplégie. Les résultats sont comparés à des études antérieures sur les loisirs des enfants avec DMC et les impacts cliniques sont discutés.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La neuroradiologie Interventionnelle est devenue une spécialité médicale à part entière en évolution permanente avec l'amélioration des technologies radiologiques et endovasculaires. Néanmoins, de trop nombreuses complications liées à la technique elle-même sont encore rapportées. Basés sur notre expérience clinico-radiologique, nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux complications thromboemboliques grâce à de nouvelles technologies biologiques permettant d'envisager une analyse des lésions vasculaires à l'échelle cellulaire (Cellsearch®). Ainsi au cours de différents examens diagnostiques et thérapeutiques nous avons analysé les taux artériels et veineux de cellules endothéliales circulantes à différents temps de la procédure. Nous avons démontré l'agression du matériel endovasculaire sur les parois artérielles induisant un relargage immédiat de CECs unitaires et en amas de taille variable, parfois géants (300 µm). Les amas présentant une taille supérieure aux diamètres des microcapillaires ne peuvent pas migrer dans le compartiment veineux et sont donc potentiellement à l'origine d'une occlusion artérielle très distale responsable de lésions microischémiques qualifiées de silencieuses car asymptomatique dans l'ensemble des cas observés. Les lésions pariétales artérielles induites sont ensuite probablement réparées par un mécanisme dynamique mettant en jeu une augmentation lente et progressive des CEPs jusqu'à l'obtention d'une réparation de l'endothélium. Au delà des facteurs mécaniques endovasculaires, l'analyse cellulaire de cette cinétique destruction-régénération des parois artérielles pourrait s'avérer intéressante dans l'évaluation de l'endothélialisation des endoprothèses intracrâniennes. / Permanents Improvements in radiological and endovascular devices made the Interventional Neuroradiology considered as a complete medical specialty. However, too many procedural complications due to the devices remain observed in all reported series. On the basis of our clinical center experience we decided to analyze thromboembolic complications by using new biological tests allowing to the detection of circulating endothelial cells. During cerebral diagnostic or therapeutic angiography, arterial and venous CECs rates were analyzed before, during, and after endovascular procedures. Thus, we demonstrated the potential arterial wall injury following catheterization that induced unit and cluster of CECs, some of them were giants (300 µm). Clusters presenting with a size up than those described from microcapillary lumen cannot go through venous compartment, and potentially block into a distal artery inducing microischemic stroke (silent embolism) as observed in this work. In addition, the induced arterial wall injury is probably regenerated by a dynamic mechanism involving a delayed increase of CEPs rates, until the new endothelialization. Over endovascular mechanism factor analysis, the CECs-CEPs investigations could be an interesting strategy in the monitoring of intracranial endoprothesis endothelialization.

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire du système nerveux central, ayant plusieurs phénotypes cliniques, caractérisée par la coexistence de phénomènes inflammatoires focaux et d’une neurodégénérescence diffuse, dont la physiopathologie est actuellement inconnue. L’apparition de troubles cognitifs marque un tournant évolutif pour les patients, est en lien avec la progression de la maladie, et notamment l’atrophie cérébrale. Néanmoins le statut cognitif de certains patients reste préservé malgré la progression de la maladie. Le concept de réserve cognitive rendrait compte de cette absence de corrélation entre statut cognitif et lésions cérébrales en lien de la maladie, mais ses bases physiologiques sont à l’heure actuelle inconnues. Trois techniques d’imagerie : L’étude de la perfusion cérébrale en arterial spin labelling, de la vasoréactivité cérébrale grâce à l’inhalation d’un gaz enrichi en CO2, et des anomalies de substance blanche cérébrale en tenseur de diffusion sont utilisées dans ce manuscrit pour répondre aux questions suivantes :- Existe-t-il des anomalies vasculaires pouvant expliquer la neurodégénérescence diffuse observée dans la sclérose en plaques, et notamment dans les formes progressives ?- Existe-t-il en tenseur de diffusion des anomalies de certains faisceaux de substance blanche qui serait corrélées au statut cognitif ou au phénotype clinique des patients? La réserve cognitive est-elle médiée par des phénomènes de plasticité de la substance blanche dans la sclérose en plaques? / Multiple sclerosis in an inflammatory and dysimmune condition of the central nervous system, with different clinical patterns. This disease involves patchy area of demyelination and of a diffuse axonal loss and neurodegeneration. The pathophysiology of this diffuse neurodegeneration remains currently unknown. The apparition of a cognitive impairment dramatically changes the clinical prognosis in patients. This cognitive impairment seems to be linked to a diffuse dysconnexion of normal appearing white matter, and to grey matter atrophy. Cognitive reserve could explains a lack of correlation between the cognitive status in patients and the cerebral lesion load due to the disease. Anatomical basis of cognitive reserve are unclear. Three methods of imaging : arterial spin labelling, measure of the cerebral vasoreactivity with the inhalation of a gas enriched in dioxid, and diffusion tensor imaging are employed to answer to these questions in multiple sclerosis : Are there vascular abnormalities related to neurodegeneration, in particular in progressive forms of multiple sclerosis? Could we find white matter differences in tracts related to cognitive impairment or clinical form in patients? Is Cognitive reserve linked to a cerebral white matter plasticity in this condition ?