L’α-casozépine (α-CZP) est un décapeptide porteur des propriétés anxiolytiques de l’hydrolysat trypsique de caséine αs1 bovine. Différentes propriétés ont pu rapprocher ce peptide de la famille des benzodiazépines, les anxiolytiques les plus prescrits. Cependant, certaines différences, dont notamment une absence d’effets secondaires, permettent aussi de distinguer l’α-CZP des benzodiazépines. Bien que de nombreux éléments laissent penser qu’une action centrale reste l’hypothèse principale du mécanisme d’action de l’α-CZP, aucune régulation de l’activité de zones cérébrales n’avait été montrée jusqu’à présent. Ce travail de thèse aura donc pu montrer que les propriétés anxiolytiques de l’α-CZP sont associées à une modification de l’activité cérébrale chez la souris, après une unique injection intrapéritonéale, dans différentes régions impliquées dans la régulation de l’anxiété, notamment l’amygdale, la formation hippocampale, le noyau accumbens et certains noyaux de l’hypothalamus et du raphé. De plus, ces modifications de l’activité cérébrale ne sont pas exactement les mêmes que celles observées avec le diazépam, une benzodiazépine de référence, ni de celles obtenues avec YLGYL, un peptide dérivé de l’α-CZP, bien qu’il existe des similitudes dans le comportement de l’animal suite aux différents traitements effectués. Enfin, il a été démontré qu’une situation anxiogène est indispensable pour révéler cet effet central. L’ensemble de ce travail aura permis d’avancer dans la compréhension du mode d’action d’un peptide alimentaire ayant des effets positifs sur le comportement et les émotions de son consommateur / Α-casozepine (α-CZP) is a decapeptide that mediates the anxiolytic-like properties of the tryptic hydrolysate of bovine αs1-casein. Different properties of α-CZP leads to consider this peptide close to the benzodiazepine family, the most commonly used anxiolytic molecules. In contrast, other results suggest a distinct mode of action between α-CZP and benzodiazepines, especially the fact that the peptide does not have side effects. Although a central action remains the main hypothesis of the mode of action of α-CZP, no regulation of the brain activity has been shown before. The work achieved in this thesis displayed the fact that the anxiolytic-like properties of α-CZP, after a single intraperitoneal injection of the peptide, are associated with a modulation of cerebral activity in several regions linked to anxiety regulation in mice brains, such as the amygdala, the hippocampal formation, the accumbens nucleus and some nuclei of the hypothalamus or raphe. Besides, these modulations of neural activity are not exactly the same as those obtained after an injection of diazepam, a reference benzodiazepine, or YLGYL, a derivative of α-CZP, even though observed behaviours are similar. Eventually, it has been demonstrated that an anxiety-inducing situation is needed to trigger the central effects of α-CZP. This work allowed a better understanding of the mode of action of a bioactive peptide from alimentary origin that has a positive action on its consumer’s mood and behaviour

La Tomographie par Émission de Positons (TEP) est une méthode d'imagerie médicale nucléaire permettant de mesurer l'activité métabolique d'un organe par la dégradation d'un radio-traceur injecté. Cette méthode d'imagerie peut être utilisée pour l'observation de l'activité métabolique cérébrale à l'aide d'un radio-traceur adéquat, tel que le 18F-Fluorodésoxyglucose. Dans le cadre d'une étude clinique, des patients cérébro-lésés ayant des troubles de la conscience ont eu une chirurgie d'implantation d'électrodes de Stimulation Cérébrale Profonde (SCP). Afin d'effectuer un suivi des patients avant et après la procédure de SCP, et parce qu'elle est compatible avec la présence d'électrode, l'imagerie TEP est utilisée. Nous nous posons la question suivante, comment caractériser les variations entre deux imageries TEP afin de mesurer précisément l'éffet d'un traitement ? Par construction les valeurs obtenues en imagerie TEP dépendent de nombreux facteurs. Si le poids du patient ainsi que la quantité injectée de radio-traceur marqué sont classiquement normalisés en utilisant la méthode des 'Standard Uptake Value' (SUV), la glycémie, entre autre ne l'est pas. Pour cette raison, calculer les variations d'activités entre deux imageries TEP est un problème délicat. Nous proposons une fonction pour calculer les cartes de variation métabolique de deux acquisitions TEP basée sur une approche voxel du ratio des imageries TEP. Nous l'appliquons à l'étude des patients stimulés (SCP) avec troubles de la conscience. Plus spéciffiquement, nous nous intéressons à la comparaison des imageries TEP intra-patient (avant versus après SCP), mais aussi à la comparaison interpatient (patient versus référence). Dans le processus de création des cartes intra-patient, les imageries TEP sont recalées rigidement avec une acquisition pondérée T1 d'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) structurelle. Du fait de déformations majeures liées aux lésions cérébrales, un masque cérébral précis est créé manuellement par un expert clinique. Dans le processus de création des cartes inter-patient, les imageries TEP des patients sont recalées de manière élastique à une imagerie de référence, un atlas (groupe témoin), que nous construisons. Dans ce cas, un masque semi-automatique de l'intérieur de la boîte crânienne est réalisé. Les résultats peuvent être affinés par l'application supplémentaire d'un masque manuel déformé. Un des points clefs de la méthode est de calculer une normalisation spécifique à chaque imagerie, les rendant comparables, afin de calculer une caractérisation quantitative des variations métaboliques cérébrales. Les cartes de variation métabolique cérébrale obtenues sont ensuite comparées aux évaluations et effets cliniques observés afin de juger de leur pertinence. / Positron Emission Tomography is a nuclear medicine imaging method, allowing measure of an organe metabolic activity through degradation of an injected radio-tracer. This methode can be used, with the appropriate radio-tracer, such as 18F-Fluorodeoxyglucose, for observation of cerebral metabolic activity. Through a clinical study, brain damaged patients with counciousness disorders had an implantation surgery of Deep Brain Stimulation (DBS) electrodes. To be able to do the follow up of the patient before and after the DBS procedure, and because it's compatible with electrodes, PET imaging is used. We ask ourself the following question, how to characterize variations between two PET images, to precisely mesure the impact of a treatment ? By construction, PET imaging obtained values depend of numerous factors. If patient weight and injected radio-tracer are classicaly normalized, using the `Standard Uptake Value' (SUV) method, glycemia for exemple is not. For this reason, compute activity variations between two PET images is a delicate problem. We propose a specific function to allow computation of metabolic variation maps for two PET acquisitions, based on a voxel approach of the PET imaging ratio. We apply it to the study of stimulated patients (DBS) with counciousness disorders. More specifically, we are interested in intra-patient PET imaging comparison (before versus after DBS), but also in inter-patient comparison (patient versus reference). During the intra-patient maps creation process, PET patient images are rigidly registered with a T1 weighted structural Magnetic Resonance Imaging (MRI) acquisition. Due to major deformation caused by cerebral injuries, a precise brain mask is created by a clinical expert. During the inter-patient maps creation process, PET patient imaging are non-rigidly registered to a reference imaging, an Atlas we build. In this case, a semi automatic mask of the inside skull is computed. Results can be further improved by the supplementary application of a deformed manual mask. One of the method key elements, is to estimate a specific normalization for each imaging, making them comparable, in order to calculate quantitative charaterisation of cerebral metabolic variations. Cerebral metabolic variation maps obtained are then compared to observed clinical assesments and effects to judge their relevance.

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Contexte théorique : L’encéphalopathie hypoxique ischémique (EHI) est une condition du nouveau-né dans laquelle les mécanismes des variables métaboliques ne sont pas totalement compris. Cette population est particulièrement à risque d’hypo- ou d’hyperglycémie néonatales (HHN). Devant le manque de données sur le fonctionnement métabolique à la suite d’une EHI, cette étude vise à déterminer l’association entre une HHN et l’activité cérébrale mesurée par électroencéphalographie (EEG). Méthodologie : 49 participants avec EHI ont été recrutés au CHU Sainte-Justine peu après leur naissance. Ils ont été monitorés en continu à l’aide de l’EEG et des segments d’intérêt se retrouvant dans les 48 premières heures de vie ont été analysés. L’anormalité de l’activité cérébrale est déterminée selon une analyse quantitative du niveau de discontinuité caractérisée par une proportion de faibles amplitudes (seuils de 25, 15, 12,5, 10 et 7,5 uV) dans le tracé EEG. Les données de glycémie ont été recueillies de façon intermittente par le biais de prises de sang et de glucomètres de chevet. Les participants ont été répartis en 4 groupes : normoglycémie, hyperglycémie, hypoglycémie et glycémie variable (hypo- et hyper-). Résultats : L’analyse de covariation non -paramétrique a relevé une différence significative entre les ratios de discontinuité pour le seuil de 15 uV (F = 3,070 p = 0,037). Les analyses de comparaisons appariées ont montré une différence positive entre le groupe VARIABLE et le groupe contrôle (NORMO-) pour tous les seuils ainsi qu’une différence positive entre le groupe HYPER- et le groupe contrôle pour 4 des 5 seuils (25, 15, 12,5 et 7,5 uV). Aucune différence n’a été relevé entre le groupe HYPO- et le groupe contrôle pour tous les seuils. Conclusions : La variabilité glycémique et l’hyperglycémie seule ont été montrées comme étant associées à une activité cérébrale altérée caractérisée par un tracé de plus faible amplitude mesurée avec l’EEG. / Background: Hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) is a newborn condition in which the underlying mechanisms still require further understanding. This clinical population is particularly prone to neonatal hypo- and hyperglycemia (NHH). Given the need to improve our understanding of metabolic functioning following HIE, this study aims to determine the association of NHH on the brain’s background electrophysiological activity measured by electroencephalography (EEG). Methodology: Forty-nine newborns with HIE were recruited at Sainte-Justine University Hospital Center. Continuous EEG monitoring was started as soon as possible and segments of interest in the first 48h of life were analyzed. Brain activity was quantitatively assessed according to an index of discontinuity characterized by the proportion of low EEG amplitudes per segment (< 25, 15, 12.5, 10 and 7.5 uV cutoffs). Glucose measurements were intermittently collected using blood samples and bedside glucometers and were retrospectively retrieved from medical charts. Participants were separated in 4 groups : normoglycemia, hyperglycemia, hypoglycemia and both (hyper- and hypo-). Results: The non-parametric covariance analyses revealed a significant difference between the discontinuity index for the 15 uV threshold (F = 3.070 p = 0.037). The pairwise comparisons showed a positive difference between the group BOTH and the control group (NORMO-) for every thresholds, the labile glucose group having a higher discontinuity index. A similar difference was found between the HYPERGLYCEMIA group and the control group for 4 out 5 thresholds (25, 15, 12.5 and 7.5 uV). No difference was found between the HYPOGLYCEMIA group and the control group. Conclusion: An abnormal glycemic profile, particularly glucose lability and hyperglycemia alone, were shown to be associated with abnormal brain activity characterized by a higher discontinuity index on the EEG.

Les douleurs vertébrales sont fréquentes et incapacitantes. La manipulation vertébrale peut soulager certaines de ces douleurs. Cependant, les mécanismes neurophysiologiques sous-jacents à ces effets hypoalgésiques restent à élucider. La littérature scientifique actuelle suggère que la manipulation inhibe des processus nociceptifs relatifs aux fibres C (sommation temporelle), alors que les processus nociceptifs liés aux fibres Aδ demeurent inchangés. Toutefois, cela n’a jamais été démontré à l’aide de mesures neurophysiologiques. L’objectif de ce mémoire était donc de clarifier comment la douleur et l’activité des fibres nociceptives sont modulées par une manipulation vertébrale. Pour ce faire, un laser infrarouge a été utilisé afin d’activer les fibres nociceptives et d’induire une douleur au dos chez des participants sains. Ceux-ci étaient aléatoirement distribués en quatre groupes : manipulation vertébrale appliquée sur la zone douloureuse, manipulation vertébrale appliquée distalement à la zone douloureuse, intervention placébo appliquée sur la zone douloureuse et aucune intervention. L’activité cérébrale liée à l’activation des fibres nociceptives et les évaluations de douleur des participants ont été mesurées puis comparées dans le temps entre les groupes. Les résultats démontrent qu’une manipulation vertébrale appliquée au site douloureux diminue significativement la douleur au dos induite par le laser. De plus, cette hypoalgésie est indépendante de processus nociceptifs relatifs aux fibres Aδ. Il est possible que la diminution de douleur observée soit due à une inhibition de l’activité des fibres nociceptives C, toutefois cela n’a pas pu être confirmé dans ce mémoire. Ces connaissances pourraient éventuellement servir à mieux guider l’utilisation du traitement. / Spine pain is a common and debilitating condition. The management of back pain by spinal manipulative therapy is recommended by several clinical practice guidelines. However, the neurophysiological mechanisms underlying the hypoalgesic effects of spinal manipulation are still unclear. The current literature suggests that spinal manipulation inhibits nociceptive processes related to C-fiber activation (temporal summation) while nociceptive processing related to Aδ- fiber activation is unaffected. Yet, this has never been examined with neurophysiological measurements. Therefore, the aim of this thesis was to determine how nociceptive fiber activity is modulated by spinal manipulation. In healthy participants, an infrared laser was used to activate nociceptive fibers and induce back pain. Participants were randomized into four groups: spinal manipulation applied to the painful area, spinal manipulation applied remotely to the painful area, placebo intervention applied to the painful area, and no intervention. Brain activity related to the activation of nociceptive fibers as well as pain ratings were compared over time between groups. The results indicate that spinal manipulation applied to the painful area significantly reduced laser-evoked back pain. This hypoalgesia occurred independently of nociceptive processes related to Aδ fibers, as indicated by the lack of significant change in laser evoked- potential amplitude. It may be caused by the inhibition of the C fiber activity, but this remains to be clarified in future studies. These results could provide scientific bases for the management of back pain with spinal manipulative therapy.

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