Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Encore aujourd’hui, l’électroencéphalogramme (EEG) reste la seule modalité permettant d’étudier facilement l’activité neuronale. Toutefois, l’interprétation de l’enregistrement EEG est un processus essentiellement qualitatif, ce qui limite grandement son utilisation clinique. Bien que certaines mesures aient été conçues pour évaluer quantitativement les modulations d’amplitude du signal EEG, leur grande variabilité empêche l’établissement de critères qui en permettraient une utilisation clinique. Par exemple, la désynchronisation liée à un évènement (DLE), une mesure reflétant l’activation corticale lors d’une tâche, pourrait être utilisée pour investiguer de nombreuses pathologies neuropsychiatriques et être intégrée au développement d’interface neuronale directe. Toutefois, pour une même tâche dans les mêmes conditions certains individus génèrent une forte DLE alors qu’elle est très faible pour d’autres. Curieusement, lors d’un mouvement de la main droite, la DLE est retrouvée au niveau des électrodes situées au centre de l’hémisphère gauche, mais aussi au niveau de celles situées au centre de l’hémisphère droit. Cette symétrie s’accorde avec une théorie de plus en plus répandue proposant une organisation bilatérale du système moteur. Ainsi, l’interaction interhémisphérique serait essentielle à la réalisation de mouvements mêmes unimanuels. Le corps calleux (CC), étant la principale structure responsable de cette interaction, revêt donc un intérêt particulier et cette étude vise à évaluer sa contribution à la variabilité interindividuelle de la puissance de la DLE élicitée par un mouvement des doigts. L’imagerie par résonnance magnétique a été utilisée afin de mesurer non seulement l’aire du CC sur la coupe mi-sagittale, mais aussi d’autres mesures reflétant son organisation et qui proviennent des techniques d’imagerie par résonnance magnétique de diffusion. Ces mesures sont la diffusivité moyenne, l’anisotropie fractionnelle et la longueur moyenne des fibres transcalleuses reconstruites par tractographie. Bien que nos résultats ne démontrent pas la présence d’une relation statistiquement significative entre la puissance de la DLE et aucune de ces mesures, deux tendances intéressantes émergent. En effet, la puissance de la DLE au niveau des électrodes centrales semble présenter une relation positive avec la diffusivité moyenne et une relation négative avec l’anisotropie fractionnelle. Ces deux mesures pourraient être particulièrement prometteuses pour de prochaines études visant à expliquer la variabilité de la puissance du signal EEG.

La perte auditive est le trouble sensoriel le plus commun avec 40 % des personnes de plus de 65 ans affectées, entraînant, chez ces patients une dégradation de leur qualité de vie et un isolement sociale. Les principales causes sont le vieillissement ou l'exposition au bruit, mais les mutations génétiques sont aussi à l'origine de déficits auditifs. Parmi ces surdités, le Syndrome de Chudley McCullough (CMCS) est une maladie rare caractérisée par une surdité sévère et précoce associée à des anomalies cérébrales (Chudley et al., 1997). Récemment, des mutations du gène GPSM2 (G protein signaling modulator 2) ont été décrites comme étant responsables de cette pathologie sans que l'on en connaisse les mécanismes (Walsh et al., 2010). A l'aide d'un modèle d'étude murin de cette pathologie, nous avons identifié les bases moléculaires de la pathologie ainsi qu’une nouvelle fonction moléculaire pour Gpsm2 sur la modulation du cytosquelette d’actine. La perturbation de cette fonction affect à la fois la maturation des cellules auditives et la croissance des jeunes neurones, pouvant expliquer les surdités et l’hypoplasie du corps calleux décrits chez ces patients (Mauriac et al., 2017). De plus, nous avons identifié les partenaires de Gpsm2, les protéines Gαi, comme indispensables à la fonction auditive (Beer-Hammer et al., 2018). Au niveau moléculaire, nous avons découvert une nouvelle interaction de Gpsm2 avec une protéine essentielle à la maturation des cellules auditives et impliquées dans les surdités de type Usher, la Whirlin.Par conséquent, notre étude a permis de clarifier l’étiologie du CMCS et de montrer que sa complexité et son aspect multisyndromique sont dus au rôle multifonctionnel du complexe Gpsm2/G⍺i non seulement sur la dynamique de la tubuline dans des cellules en prolifération et en post-mitotiques (Ezan et al., 2013), mais aussi sur la dynamique d’actine (Mauriac et al., 2017). / Hearing loss is the most common sensory disorder, affecting 40% of people over 65 years old, leading for these patients, to the deterioration of their quality of life and to their social isolation. The main causes are aging or exposure to noise. However, many genes can also cause deafness. Among these deafnesses, the Chudley McCullough Syndrome (CMCS) is a rare disease characterized by severe and early deafness associated with brain abnormalities (Chudley et al., 1997). Recently, mutations in the GPSM2 (G protein signaling modulator 2) gene were found to be causative of this pathology, but the molecular basis were unknown (Walsh et al., 2010). Using a murine model of this pathology, we identified the molecular basis of this pathology as well as a new molecular function for Gpsm2 on the modulation of actin cytoskeleton. The disruption of this function leads to defect of the maturation of auditory hair cells and the reduction of the outgrowth of young neurons which may explain the deafness and the hypoplasia of the corpus callosum described in these patients (Mauriac et al., 2017). In addition, we identified partners of Gpsm2, Gαi proteins, as essential for auditory function (Beer-Hammer et al., 2018). At the molecular level, we have discovered a new interaction of Gpsm2 with a protein essential for the maturation of auditory cells and involved in Usher type deafness, Whirlin.Therefore, our study clarified the etiology of CMCS and show that the complexity and multisyndromic aspect of this pathology is due to the multifunctional role of the complex Gpsm2/G⍺i not only on tubulin dynamics in proliferating cells and post-mitotic cells (Ezan et al., 2013), but also on actin dynamics (Mauriac et al., 2017).

Plusieurs fonctions cognitives sont latéralisées dans le cerveau humain adulte. Nous avons étudié l’origine des asymétries fonctionnelles chez les nourrissons, en évaluant les substrats neuronaux de reconnaissance des visages et des traitements du langage imbriqués dans les réseaux visuels et auditifs, grâce à la neuroimagerie non invasive (EEG et l’IRM de diffusion). Pour cela, nous avons étudié le développement fonctionnel et structurel de ces deux systèmes cérébraux au cours des six premiers mois postnataux. Nous avons observé que la vitesse des réponses visuelles était liée à la maturation des faisceaux de fibres de la matière blanche conduisant ces réponses, plus que l’âge des bébés, alors que la vitesse des réponses auditives doit dépendre d’un réseau de faisceaux de fibres et de régions corticales plus vaste. Parallèlement, nous avons étudié la latéralisation de la reconnaissance des visages grâce à un paradigme de discrimination des visages présentés dans chaque hémichamp. Nous avons observé que seul l'hémisphère droit pouvait discriminer les visages et que les informations pertinentes étaient transférées entre les deux hémisphères. Pour cibler la latéralisation du traitement du langage, nous avons étudié les réponses à des stimuli de la parole présentés de manière monaurale. Une comparaison entre un groupe de nourrissons avec une agénésie du corps calleux et un groupe contrôle a montré que les réponses à ces stimuli étaient transférées de façon asymétrique via le corps calleux. Cette asymétrie, facilitée vers l’hémisphère gauche, intervient probablement dans la latéralisation précoce du réseau du langage. L’ensemble de ces études mettent bien en évidence le potentiel de la neuroimagerie pour étudier le développement du cerveau et ces asymétries précoces. / Several cognitive functions such as face and speech processing are lateralized in the adult human brain. The ontogeny of these functional asymmetries is yet poorly understood. We aimed to evaluate the neural substrates of face and speech processing, nested in the visual and auditory networks using non-invasive neuroimaging techniques in infants. First, we studied how the functional and structural characteristics of these two brain systems change over the first postnatal semester. With EEG, we showed age-related decreases in the latency of brain responses and demonstrated that the speed of early visual responses is related to the maturation of underlying white matter tracts conducting them, as assessed with diffusion MRI. For the auditory system, our results suggested that the speed of responses may rely on maturation of more pathways and cortical regions. In parallel, we studied face processing lateralization using a discrimination paradigm of faces presented in each hemifield and observed that only the right hemisphere was able to discriminate between faces. Further evidence also suggested a transfer of face-relevant information across hemispheres. To study speech processing lateralization, we used a paradigm with monaural presentation of speech stimuli. A comparison between typical infants and infants with callosal agenesis, suggested an asymmetric transfer of auditory information across hemispheres, facilitated toward the left hemisphere, that might contribute to the lateralization of language early on. This thesis highlights the potential of neuroimaging techniques for the study of brain’s structural and functional development and of hemispheric asymmetries early on.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les objectifs de ce programme de recherche étaient, d’une part, d’apporter une compréhension critique des techniques non-invasives utilisées dans la localisation et/ou la latéralisation des aires langagières et mnésiques en tenant compte de leurs avantages, de leurs limites propres ainsi que de leur pertinence dans un contexte clinique. D’autre part, d’approfondir notre compréhension de l’organisation cérébrale langagière auprès d’une population de sujets ayant une agénésie du corps calleux en utilisant un protocole de neuroimagerie. Afin de répondre à notre premier objectif, une revue critique de la littérature des méthodes de neuroimagerie utilisées pour la latéralisation et la localisation des aires cérébrales sous-tendant le traitement langagier et mnésique dans le contexte du bilan préchirurgical des patients épileptiques a été effectuée. Ce travail a permis d’identifier que certaines de ces nouvelles techniques et plus spécialement leur combinaison, montrent un potentiel réel dans ce contexte clinique. Cette recherche a également permis de mettre en lumière que ces méthodes ont encore un grand besoin d’être raffinées et standardisées avant d’être utilisées comme remplacement au test à l’amobarbital intracarotidien dans un contexte clinique sécuritaire. Afin de répondre à notre deuxième objectif, nous avons exploré les patrons de latéralisation du langage auprès de six sujets acalleux en utilisant un protocle d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Les résultats indiquent que les individus ayant une agénésie du corps calleux montrent un patron d’activation cérébrale tout aussi latéralisé que nos deux groupes contrôles (QI apparié et QI élevé) lors du traitement du langage réceptif. Les sujets ayant une agénésie du corps calleux montrent également un patron de latéralisation comparable à leur groupe contrôle apparié pour le QI pour la tâche de langage expressif. Lorsque l’on compare les sujets ayant une agénésie du corps calleux au groupe contrôle de QI élevé, ces derniers montrent une latéralisation moins marquée uniquement pour la région frontale lors de la tâche de langage expressif. En conclusion, les résultats de cette étude ne supportent pas l’affirmation que le corps calleux jouerait un rôle inhibiteur essentiel afin de permettre un développement normal de la latéralisation hémisphérique pour le langage. / The goals of this research program were, on the one end, to bring a critical understanding of the non invasive techniques used for the localisation and lateralisation of language and memory functions taking into account their respective advantages, limits and relevance in a patient care context. On the other end, we wanted to deepen our understanding of cerebral language organization in the context of the study of acallosal subjects. To meet our first objective, we performed a comprehensive review of the litterature of neuroimaging methods used in language and memory lateralisation and localisation in the context of presurgical assessment of epileptic patients. In this work, we pointed out that some of these new methodologies and moreover their combinations show an interesting potential for the use in a clinical context. We also pointed out that these methods still need to be refined and standardised before replacing the intracarotid amobarbital test in a safe clinical setting. To meet our second objective, we explored patterns of language lateralization in six individuals with callosal agenesis using a functional magnetic resonance imaging (fMRI) protocol. No differences were found between language lateralization of subjects with agenesis of the corpus callosum and the control groups (High-IQ and IQ-matched) in the receptive speech task. However, for expressive speech, the groups differed with respect to frontal activations, with the acallosal participants showing a more bilateral pattern of activation than the high-IQ participants only. No differences were found in themporal regions. Overall, these results indicate that the corpus callosum is not essential for the establishment of lateralized language functions.

Les membres de la famille de facteur de transcription RFX sont extrêment conservés au cours de l'évolution et sont retrouvés de la levure aux mammifères. Au sein de notre laboratoire, nous disposons d'un modèle murin Rfx3. Au cours de mon doctorat, j'ai entrepris d'analyser le phénotype cérébral de ce mutant. Il est ressorti de cette étude que les souris Rfx3 présentent de multiples atteintes cérébrales au niveau de l'Organe Sous Commissural, de la Glande Pinéale, des Plexus Choroïdes et de la Commissure Postérieure. L'analyse de la formation du cerveau, chez ces mutants, a révélé qu'une mauvaise spécification de la ligne médiane dorsale du prosencéphale peut en être à l'origine. Comme RFX3, est un régulateur de la ciliogenèse, ces travaux supposent l'existence d'un nouveau rôle des cils dans la genèse cérébrale. Appuyant cette hypothèse, une des atteintes cérébrales classiquement rencontrées chez les patients souffrant de ciliopathies, qu'est l'agénésie callosale, est également retrouvée chez les mutants murins Rfx3. Et l'analyse de la région de formation du Corps Calleux, en contexte mutant, a mis en évidence des défauts cellulaires pouvant expliquer cette atteinte cérébrale majeure. L'ensemble des travaux réalisés sur ce modèle murin de ciliopathie permettent progressivement d'apporter des réponses essentielles quant aux mécanismes physiopathologiques des ciliopathies.

Le cerveau des mammifères est composé de deux hémisphères. Bien qu'anatomiquement séparés, ceux-ci coopèrent l'un avec l'autre par l'intermédiaire de faisceaux de fibres qui constituent les commissures cérébrales. Parmi ces commissures, le corps calleux est la plus importante, tout au moins par le nombre de fibres qui la constitue (200 à 800 millions suivant les espèces). Bien que le rôle de cette commissure soit resté longtemps inconnu, il est maintenant bien établi qu'elle transporte des messages aussi divers que des messages visuels, limbiques, auditifs, somesthésiques et moteurs d'un hémisphère à l'autre. En conséquence, le corps calleux s'est révélé être impliqué dans des fonctions cognitives supérieures telles la perception sensorielle, l'apprentissage, la mémoire et la motricité. En dépit de l'établissement de ces concepts importants, la connaissance du corps calleux et de son rôle dans les fonctions cognitives supérieures restent encore extrêmement incomplètes que ce soit au cours du développement ou chez l'adulte. Or, ces questions sont essentielles puisqu'elles posent directement le problème du rôle de l'intégration interhémisphérique dans l'élaboration des fonctions cognitives dans les conditions normales; elles touchent également le problème du rôle de cette même intégration dans les processus de réorganisation et de compensation qui peuvent se développer dans les conditions pathologiques, conduisant à une restructuration des fonctions cognitives. Ce travail de thèse a été réalisé dans le contexte expérimental de C. Milleret et de ses collaborateurs qui étudient les caractéristiques anatomo-fonctionnelles et topographiques des cartes corticales calleuses localisées au niveau des aires visuelles corticales primaires 17 et 18 de chaque hémisphère chez le mammifère et qui sont associées au traitement de la région médiane verticale centrale du champ visuel. Cette région centrale du champ visuel est des plus stratégiques d'un point de vue perceptif puisqu'elle participe à la fusion des deux hémichamps visuels. En utilisant les techniques d'électrophysiologies in vivo et anatomiques (reconstructions 3D d'axones marqués à la biocytine), il a déjà été montré que ces connexions interhémisphériques sont presque exclusivement limitées à la bordure de transition entre les aires visuelle primaires A17 et A18. De plus, les neurones des aires visuels primaires qui sont activés par les axones interhémisphériques présentent des caractéristiques fonctionnelles bien précises. Certaines caractéristiques anatomo-fonctionnelles et topographiques des cartes corticales calleuses sont déjà bien identifiées mais elle se révèlent encore insuffisantes pour préciser le rôle du corps calleux dans les processus d'intégration visuelle interhémisphérique, en particulier en l'absence de données précises des caractéristiques dans les domaines temporels et spatiaux et la façon dont elles sont modifiées dans des conditions de développent visuel asymétriques. Ceci résulte aussi du faible nombre de travaux faisant appel à une approche computationnelle et la modélisation pour aborder ces questions. En particulier, les relations entre les caractéristiques morphologiques des axones calleux et les propriétés spatiales (cartes fonctionnelles) et temporelles (latences de transfert et propriétés spectrales) des populations neurales qu'elle mettent en relation sont encore très imprécises. Caractérisation quantitative des distributions des terminaisons d'axones calleux. Dans sa première partie, notre étude propose de préciser les extensions spatiales et les caractéristiques morphologiques des arborisations d'axones calleux obtenus dans les conditions de développement visuel normal (NR) et dans les conditions de déprivation monoculaire précoces (MD) afin de les différentier quantitativement. Dans cet objectif, deux groupes d'axones reconstruits en 3D sont tout d'abord décrits qualitativement par les méthodes conventionnelles d'anatomie. Cette méthode rencontre néanmoins des difficultés pour caractériser précisément les morphologies des axones, en particulier l'extension de leur terminaisons sur la surface du cortex, leur orientation et leur degré de fragmentation. Pour répondre à ces questions, deux méthodes computationnelles complémentaires et de complexité croissante ont été développées pour caractériser les distributions de terminaison axonales calleuses et mettre en évidences les différences entre les deux groupes. Celles-ci nous ont permis de montrer les plus grandes extensions spatiales ainsi que le plus grand degré de fragmentation des distributions des terminaisons des axones calleux du groupe MD. Dans un dernier chapitre, la simulation de propagation de potentiel d'action dans les structures axonales a permis de montrer que les différences morphologiques constatées dans le groupe MD, ne semblent pas se répercuter sur la dispersion temporelle du signal entre les terminaisons. Ainsi, la distribution temporelle du signal controlatéral demeure pour la grande majorité confinée dans un intervalle inférieur à 2ms, dispersion compatible avec des hypothèses de synchronisation. Développement de la technique d'imagerie optique par colorant sensibles au potentiels Avec la perspective d'explorer expérimentalement les propriétés spatio-temporelles de l'intégration visuelle interhémisphérique et afin de corroborer les résultats présenté dans la première partie de la thèse, la mise en place d'un poste expérimental d'imagerie optique au sein de notre laboratoire est présentée dans la deuxième partie. Cette méthode permet de visualiser in vivo les domaines d'activation spécifique à différents attributs au sein des cartes corticales calleuses et d'approcher certaines caractéristiques temporelles de l'activité neuronale. Réalisé en parallèle avec les travaux de modélisation des axones calleux, le montage complet du poste a montré d'abord permis de cerner les limitations du système initial. Dans un deuxième temps l'adaptation du système à la problématique interhémisphérique, réalisée au fils des mois, a montré d'importants progrès après plusieurs modifications spécifiques. La mise en place du poste expérimental a pu bénéficier de l'expertise en imagerie optique de l'équipe de recherche du Dr. S. Tanaka au RIKEN Brain Science Institute au Japon, où l'auteur a effectué plusieurs séjours au cours desquelles ont pu être initiées un certain nombres d'adaptation importantes comme le développement du protocole d'enregistrement en Voltage Sensitive Dye (VSD), permettant l'enregistrement de l'activité neurale avec un grande précision temporelle, ainsi que le développement de techniques de traitement des signaux appropriées. La mise en place du poste expérimental dans les locaux parisiens a pu être achevée fin 2006 avec l'obtention de données prometteuses pour la poursuite du programme expérimental, comme l'enregistrement à 3 ms/image de l'activation corticale bilatérale et ainsi que celle du transfert interhémisphérique. Ces résultats ouvrent les perspectives de recherche visant la combinaison des données anatomiques morphologiques avec les données d'enregistrement d'activations spatio-temporelles in vivo de l'intégration visuelle hémisphérique au sein des cortex visuels primaires.

Les objectifs de ce programme de recherche étaient, d’une part, d’apporter une compréhension critique des techniques non-invasives utilisées dans la localisation et/ou la latéralisation des aires langagières et mnésiques en tenant compte de leurs avantages, de leurs limites propres ainsi que de leur pertinence dans un contexte clinique. D’autre part, d’approfondir notre compréhension de l’organisation cérébrale langagière auprès d’une population de sujets ayant une agénésie du corps calleux en utilisant un protocole de neuroimagerie. Afin de répondre à notre premier objectif, une revue critique de la littérature des méthodes de neuroimagerie utilisées pour la latéralisation et la localisation des aires cérébrales sous-tendant le traitement langagier et mnésique dans le contexte du bilan préchirurgical des patients épileptiques a été effectuée. Ce travail a permis d’identifier que certaines de ces nouvelles techniques et plus spécialement leur combinaison, montrent un potentiel réel dans ce contexte clinique. Cette recherche a également permis de mettre en lumière que ces méthodes ont encore un grand besoin d’être raffinées et standardisées avant d’être utilisées comme remplacement au test à l’amobarbital intracarotidien dans un contexte clinique sécuritaire. Afin de répondre à notre deuxième objectif, nous avons exploré les patrons de latéralisation du langage auprès de six sujets acalleux en utilisant un protocle d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Les résultats indiquent que les individus ayant une agénésie du corps calleux montrent un patron d’activation cérébrale tout aussi latéralisé que nos deux groupes contrôles (QI apparié et QI élevé) lors du traitement du langage réceptif. Les sujets ayant une agénésie du corps calleux montrent également un patron de latéralisation comparable à leur groupe contrôle apparié pour le QI pour la tâche de langage expressif. Lorsque l’on compare les sujets ayant une agénésie du corps calleux au groupe contrôle de QI élevé, ces derniers montrent une latéralisation moins marquée uniquement pour la région frontale lors de la tâche de langage expressif. En conclusion, les résultats de cette étude ne supportent pas l’affirmation que le corps calleux jouerait un rôle inhibiteur essentiel afin de permettre un développement normal de la latéralisation hémisphérique pour le langage. / The goals of this research program were, on the one end, to bring a critical understanding of the non invasive techniques used for the localisation and lateralisation of language and memory functions taking into account their respective advantages, limits and relevance in a patient care context. On the other end, we wanted to deepen our understanding of cerebral language organization in the context of the study of acallosal subjects. To meet our first objective, we performed a comprehensive review of the litterature of neuroimaging methods used in language and memory lateralisation and localisation in the context of presurgical assessment of epileptic patients. In this work, we pointed out that some of these new methodologies and moreover their combinations show an interesting potential for the use in a clinical context. We also pointed out that these methods still need to be refined and standardised before replacing the intracarotid amobarbital test in a safe clinical setting. To meet our second objective, we explored patterns of language lateralization in six individuals with callosal agenesis using a functional magnetic resonance imaging (fMRI) protocol. No differences were found between language lateralization of subjects with agenesis of the corpus callosum and the control groups (High-IQ and IQ-matched) in the receptive speech task. However, for expressive speech, the groups differed with respect to frontal activations, with the acallosal participants showing a more bilateral pattern of activation than the high-IQ participants only. No differences were found in themporal regions. Overall, these results indicate that the corpus callosum is not essential for the establishment of lateralized language functions.