Le rayonnement ultraviolet (UV) est un cancérigène pour lequel peu d’informations sur l’exposition des populations est disponible. L’intensité et les variations de l’exposition au rayonnement UV solaire, principale source d’exposition, a un impact sur la santé mais il est difficile de les surveiller. Le travail de cette thèse a permis de développer un outil pour une estimation quantitative de l’exposition individuelle à l’UV solaire pour l’épidémiologie. Nous avons créé un atlas des moyennes mensuelles d’irradiation journalière en Europe. Certaines données manquantes au niveau des pays nordiques en hiver ont dû être extrapolées. Nous avons vu que la saisonnalité est forte et que la répartition spatiale ne suit pas seulement le gradient de latitude. Par exemple, l’irradiation UV est plus élevée au sud des pays nordiques qu’au centre de l’Europe. Une enquête a été menée dans huit populations européennes afin d’estimer l’exposition individuelle. Ces populations ont des comportements différents vis-à-vis de l’exposition au soleil. Après une étape de modélisation pour estimer les données d’irradiation UV manquantes au nord de la Norvège sur l’ensemble de l’année, nous avons pu quantifier l’exposition chronique et l’exposition pendant les vacances dans trois populations (française, italienne et norvégienne). L’outil développé au cours de cette thèse pourra être utilisé pour de futures études épidémiologiques qui permettront de connaître l’exposition au rayonnement ultraviolet solaire de populations et de mieux comprendre son rôle dans l’étiologie de diverses maladies, telles que les cancers cutanés. / Ultraviolet radiation (UV) is a carcinogenic agent for which little information on human exposure is available. The intensity and the changes of solar UV exposure, which is the main source of exposure, have an impact on health but are difficult to monitor. The work of this thesis led to the creation of a tool for quantitative estimation of individual exposure to solar UV that can be used in epidemiological studies. We created an atlas of monthly average daily radiation across Europe. Some missing values from the Nordic countries during winter had to be extrapolated. We observed a strong seasonality and characteristics in the spatial distribution which does not always follow the gradient of latitude. For instance, UV radiation is higher in the southern area of the Nordic countries than in central Europe. A survey was conducted in eight European populations to estimate individual exposure. These populations have different behaviours regarding sun exposure. After a step of modeling to estimate missing values in northern Norway throughout the year, we quantified chronic and holiday exposure in three populations (France, Italy and Norway). The tool developed during this thesis will be used for future epidemiological studies that will contribute to improving the knowledge about UV exposure in populations and better understanding its role in the aetiology of various diseases, such as skin cancers.

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Le rayonnement ultraviolet (UV) est un cancérigène pour lequel peu d'informations sur l'exposition des populations est disponible. L'intensité et les variations de l'exposition au rayonnement UV solaire, principale source d'exposition, a un impact sur la santé mais il est difficile de les surveiller. Le travail de cette thèse a permis de développer un outil pour une estimation quantitative de l'exposition individuelle à l'UV solaire pour l'épidémiologie. Nous avons créé un atlas des moyennes mensuelles d'irradiation journalière en Europe. Certaines données manquantes au niveau des pays nordiques en hiver ont dû être extrapolées. Nous avons vu que la saisonnalité est forte et que la répartition spatiale ne suit pas seulement le gradient de latitude. Par exemple, l'irradiation UV est plus élevée au sud des pays nordiques qu'au centre de l'Europe. Une enquête a été menée dans huit populations européennes afin d'estimer l'exposition individuelle. Ces populations ont des comportements différents vis-à-vis de l'exposition au soleil. Après une étape de modélisation pour estimer les données d'irradiation UV manquantes au nord de la Norvège sur l'ensemble de l'année, nous avons pu quantifier l'exposition chronique et l'exposition pendant les vacances dans trois populations (française, italienne et norvégienne). L'outil développé au cours de cette thèse pourra être utilisé pour de futures études épidémiologiques qui permettront de connaître l'exposition au rayonnement ultraviolet solaire de populations et de mieux comprendre son rôle dans l'étiologie de diverses maladies, telles que les cancers cutanés.

L'objectif de ce travail de recherche est d'évaluer la capacité des spectroscopies optiques d'autofluorescence et de réflectance diffuse à caractériser les différents stades de la transformation néoplasique de la peau et ainsi d'aider au diagnostic des deux lésions de peau les plus létales : le mélanome malin et le carcinome épidermoïde. Dans l'étude portant sur le mélanome, un objet-test (« fantôme ») a été développé pour modéliser différentes épaisseurs de mélanome (indice de Breslow). La spectroscopie de réflectance diffuse résolue spatialement (grâce à l'utilisation de cinq fibres optiques réceptrices situées à cinq distances différentes de la fibre optique excitatrice) a montré sa capacité à discriminer (p<0,05) des indices de Breslow simulés grâce à des fantômes d'épaisseur variant par pas d'1 mm. D'autre part, des mesures de spectroscopie bimodale (combinant autofluorescence en multi-excitation et réflectance diffuse) ont été réalisées sur peau murine tout au long des sept mois de photocarcinogenèse. Des prélèvements cutanés ont permis d'établir trois classes histologiques (en plus de la classe saine du groupe contrôle) : hyperplasie compensatoire, hyperplasie atypique et dysplasie. Puis la précision diagnostique a été évaluée par analyse statistique multivariée. Nos principaux résultats montrent que la bimodalité associant autofluorescence (excitation à 410 nm) et réflectance diffuse permet une amélioration de la spécificité de 9 points de pourcentage comparées aux performances de chacune des modalités utilisée seule lors de la discrimination des trois types d'hyperplasie. Des études cliniques doivent maintenant confirmer l'intérêt de ces résultats.

Les infections virales sont responsables de 15 à 20 % des cancers humains. L étude des mécanismes moléculaires avec lesquels les virus oncogènes induisent la transformation cellulaire est essentielle pour la compréhension des cancers qui en résultent. Cela permettra également la découverte de nouveaux mécanismes pouvant être impliqués dans le développement de cancers, qui peuvent être ciblés par des approches thérapeutiques. Les virus du papillome humain (HPV) sont des petit virus à ADN qui futs isolés de la peau de patients souffrants de Epidermodysplasia Verruciformis (EV) qui cause un risque élevé d'infection par les HPV et le développement de cancer de la peau non mélanique (NMSC). Certains HPV cutanés, tels que HPV5, 8 et 38, sont suspectés de jouer un rôle dans de développement du cancer de la peau. Cependant, le lien direct entre les HPV cutanés et l'étiologie du cancer n'est pas encore clairement établi. Des études de notre laboratoire ont montré que les oncoprotéines HPV38 E6 et E7 sont capables d'immortaliser des kératinocytes primaires humains in vitro et in vivo. Pour immortaliser des cellules, d'importantes voies de signalisations, telles que les voies de p53 et celle de NF-KB, doivent être affectées. Dans cette étude, nous avons cherché à mettre en évidence les mécanismes moléculaires menant à la dérégulation de p53 et de NF-KB par E6 et E7 de HPV38, dans des kératinocytes humains. Nous avons montré que HPV38 E6 et E7 induisent la formation d'un complexe protéique incluant IKKβ, ΔNp73α, EZH2 et DNMT1. La formation de ce groupement protéique corrèle avec l'inhibition de la transcription de certains gènes cibles de p53, tel que PIG3. Nous avons également mis en évidence l'activation de la voie NF-KB par les oncoprotéins E6 et E7 de HPV38. Cette activation est importante par le rôle joué par NF-KB dans la protection des cellules de l apoptose induite par TNF-α et par l'exposition aux rayonnements UVB. De plus nous avons observé que E7 est la principale oncoprotéine de HPV38 responsable de la dérégulation des voies p53 et NF-KB. Nos études mettent en évidence de nouveaux mécanismes moléculaires qui peuvent être essentiels dans le processus de transformation cellulaire par HPV38 / Viral infections contribute to 15–20% of all human cancers. Studying the mechanisms employed by the oncogenic viruses to induce cellular transformation is essential for a better understanding of the resulting cancers and the discovery of new mechanisms involved in cancer development which can be targeted in therapeutic approaches. Human papillomaviruses (HPVs) are small dsDNA viruses which have been clearly associated with certain cancers. They were first isolated from the skin of patients suffering from Epidermodysplasia Verruciformis (EV) having an increased susceptibility to infection by specific HPV types and to the development of non-melanoma skin cancer (NMSC). Certain cutaneous HPV types, such as 5, 8, and 38, are suspected to play a role in skin cancer development. However the direct role of cutaneous HPV in the etiology of cancer is still under debate. Previous studies from our laboratory have reported that HPV38 E6 and E7 proteins are able to immortalize human primary keratinocytes in vitro and in vivo. Cellular immortalization can be achieved through the deregulation of important signaling pathways including p53 and NF-KB. In the present work, we have investigated the molecular mechanisms of p53 and NF-KB pathways deregulation by E6 and E7 oncoproteins from HPV38 in human keratinocytes. We show here that HPV38 E6E7 induce the formation of a transcription repressor complex including IKKβ, ΔNp73α, and polycomb group members EZH2 and DNMT1. The formation of this protein complex correlates with the inhibition of several p53-target genes, such as PIG3. We also report in these studies that HPV38 E6E7 activate NF KB pathway, which plays an important role in the survival of HPV38 E6E7-immortalized human keratinocytes upon TNF-α– and UVB-mediated apoptosis. In addition our data highlight E7 being the main HPV38 protein mediating p53 and NF-KB deregulation. Our studies shed light on novel molecular mechanisms that could be important for HPV38-mediated cellular transformation

La combrétastatine A-4 est un produit naturel isolé d'un arbuste africain Combretum caffrum et qui possède de très intéressantes propriétés biologiques: inhibition de la polymérisation de la tubuline et propriétés antiprolifératives auprès de nombreuses cellules tumorales. Malheureusement, ce produit possède de propriétés pharmacocinétiques non optimales qui limitent son application clinique. Par conséquent de nombreux dérivés synthétiques ont été testés et parmi ceux-ci, l'isocombrétastatine A-4 (isoCA-4). Dans notre travail de thèse, nous avons donc synthétisé des analogues de l'isoCA-4 dont un des cycles aromatiques a été remplacé par des hétérocycles thiophènes et benzothiophènes diversement substitués. Certains de ces produits ont montré des activités du même ordre que la colchicine, substance de référence sur la polymérisation de la tubuline, et sur la prolifération de cellules mélanocytaires IC8. Les composés présentant une structure benzo[b]thiophène montrent une meilleure activité que ceux ayant une simple structure thiophène. De plus, les composés portant une chaine latérale en position 2 montrent une activité supérieure à ceux substitués en position 3.D'autre part, les stuctures indénoindoles sont connues comme étant de puissants inhibiteurs de la caséine kinase 2 (CK2), celle-ci joue un rôle important dans de nombreux processus cellulaires. A partir de cette structure indénoindole et, en utilisant une stratégie proche de celle utilisée pour la série précédente (par introduction d'un atome d'iode en position ortho et cyclisation pallado-catalysée), nous avons synthétisé des analogues indénohétérocycliquesen remplaçant le noyau indolepar des noyauxthiophèneetbenzo[b]thiophène. L'activité inhibitrice de ces dérivés vis-à-vis de la CK2 a été évaluée et l'un de ces composés a montré une forte activité / Isocombretastatin A-4 (isoCA-4), a modified combretastatin A-4 (CA-4), was recently discovered known as a strong activity compound to inhibit tubulin polymerization. The vinyl derivatives opened a new series which is hardly exploited. Based on the structure of isoCA-4, we synthesized isoheterocycles series by replacing the B-ring of isoCA-4 by thiophene and benzo[b]thiophene derivatives. These two series were evaluated in their ability to inhibit tubulin assembly. The benzo[b]thiophene derivativesshowed better activity than thiophene derivatives, the binding position 2 of benzo[b]thiophene showed higher activity than position 3. Indenoindoles was known as a potent series to inhibit casein kinase 2 which plays important role in many processes in cell. Based on the structure of indenoindole, we synthesized indenoheterocycles by replacing indole by thiophene and benzo[b]thiophene derivatives. These two series were evaluated in their ability to inhibit CK2. One of the compoundsshowed high activity