Les traumatismes cranio-cérébraux (TCC) sont la première cause de décès chez les <40 ans en Amérique du Nord. Au Canada, leur prise en charge à travers les systèmes de traumatologie provinciaux a significativement évolué durant la dernière décennie. Cependant, le devenir de ces patients a encore été peu documenté. L'objectif de cette étude est d'évaluer les tendances nationales et provinciales de mortalité, réadmissions et durées de séjour hospitaliers et aux soins intensifs des TCC entre 2006 et 2012. Nous avons conduit une étude de cohorte rétrospective basée sur les hospitalisations pour TCC dans les centres de traumatologie canadiens de niveau I et II, chez les traumatisés sévères (score de sévérité (ISS)>12) de plus de 16 ans. Les données ont été extraites du Registre National des Traumatismes et ont été jumelées avec des données hospitalo-administratives. Les tendances annuelles des issues cliniques ont été modélisées avec des modèles linéaires généralisés et ajustées pour les variables physiologiques. Entre 2006 et 2012, nous avons observé une baisse de la mortalité au Canada (OR=0,95 IC95%=0,92-0,98), principalement influencée par l'Ontario (OR=0,95 IC95%=0,93-0,98). Nous avons aussi observé une diminution de la durée de séjour hospitalier au Canada (HR modélisant la probabilité d'un départ vivant de l'hôpital=1,02 IC95%=1,01-1,02), incluant une diminution au Québec (HR=1,03 IC95%=1,01-1,04). Concernant la durée de séjour aux soins intensifs, nous avons observé une diminution uniquement en Alberta (HR= 1,05 IC95%=1,01-1,09). Aucune tendance statistiquement significative n'a été observée pour les réadmissions. Des réductions significatives dans la mortalité et la durée de séjour (hospitalier et aux soins intensifs) ont été observées entre 2006 et 2012 au Canada, et dans certaines provinces. Ces résultats permettront de mieux comprendre le rôle des systèmes de traumatologie dans la réduction du fardeau des blessures au Canada. / Traumatic brain injuries (TBI) are the leading cause of death for people <40 years old. In Canada, the structure of trauma care has evolved independently across provinces during the last decade. However, little is known about the evolution of clinical outcomes. We aimed to assess national and provincial trends in mortality, hospital and intensive care unit (ICU) lengths of stay, and hospital readmissions following a TBI between 2006 and 2012. We conducted a retrospective multicentre cohort study based on TBI admissions across Canadian level I and II trauma centres. Data were extracted from the National Trauma Registry linked to hospital discharge databases. All adults (>16 years old) with an injury severity score (ISS)>12 were included. Generalized linear models were used to evaluate the annual trends of clinical outcomes. Trends were adjusted for physiological variables. Between 2006 and 2012, we observed a global decrease of mortality in Canada (OR=0.95 IC95%=0.92-0.98) mostly driven by Ontario (OR=0.95 IC95%=0.93-0.98). We observed a significant decrease in hospital length of stay in Canada (HR: hazard of being discharged alive from hospital= 1.02 IC95%=1.01-1.02) including a decrease in Quebec (HR=1.03 IC95%=1.01-1.04). Concerning ICU length of stay, we observed a decrease only in Alberta (HR= 1.05 IC95%=1.01-1.09). No statistically significant trend was observed for hospital readmissions. We observed significant decreases in mortality and hospital or ICU length of stay for TBI between 2006 and 2012 in Canada and some provinces. This study could lead to a better understanding of the role of trauma systems on the burden of injuries in Canada.

The general purpose of this national study was to document career services director use of the CAS professional standards by institutional size, career services experience level, director experience level, director degree level, CAS standards awareness, CAS standards possession, and barriers to use. Also considered were the types of CAS standards use and satisfaction from use. There were significant differences in CAS standards awareness by years of experience in career services and by years of experience as career services director. No differences were found with regard to perceived barriers to CAS standards use. Significant differences were discovered by institutional size, as well as by director degree level, regarding the extent of use and satisfaction from use of the CAS standards. Finally, key factors identified with regard to predicting CAS standards use included level of awareness, and the degree to which both previous CAS standards use had not been helpful and fear of finding non-compliance were perceived as barriers. This study suggests that future research should concentrate on the reasons why practitioners are either satisfied or dissatisfied with use of the CAS standards and how the self-assessment guide is perceived and used. Additionally, an examination of how the different types of use influence perceived barriers merits consideration. / Ph. D.

Le but de l’étude est l’examen des facteurs potentiels de développement et de maintien du Trouble Obsessionnel Compulsif en comparant un groupe à Tendance Obsessionnelle Modérée (TOM) avec un groupe à Tendance Obsessionnelle Élevée (TOE). La formation des groupes s’effectue à partir des scores des participants à l’Inventaire de Padova. Ils sont ensuite reclassés selon leurs scores aux sous-échelles du Yale-Brown. Les résultats indiquent que les participants du groupe TOE ont rapporté un plus grand nombre de facteurs expliquant le développement et le maintien de leur pensée ou de leur comportement que les participants du groupe TOM. De façon générale, les résultats suggèrent que les participants du groupe TOE anticipent davantage de conséquences négatives et évaluent plus sévèrement la conséquence négative ultime pouvant résulter de leur pensée ou de leur comportement comparativement au groupe TOM. De plus, ils perçoivent que leur pensée ou leur comportement est plus raisonnable que les participants du groupe TOM. Les résultats sont discutés en fonction des implications diagnostiques et cliniques.

L'étude du cas du projet de CLSC du Futur, au Centre de santé Orléans à Québec, visait à explorer des facteurs d'adoption et de résistance à l'implantation d'un système informatisé d'information clinique et des pistes de solutions pour soutenir un réseau de services intégrés. L'étude met en évidence que des facteurs tels que ceux liés aux « conditions sociologiques d'acceptation » et aux questions juridiques, influencent l'adoption et la résistance à l'implantation d'un tel système. Les « conditions sociologiques d'acceptation » sont définies comme le fait de lier la démarche d'implantation à un dialogue large et soutenu avec les utilisateurs (patient, professionnel de la santé, administration) qui devront être convaincus que le système est utile et efficace. Quant au deuxième facteur concerné par l'étude. Il réfère aux questions juridiques qui devront être clairement Identifiées et analysées à toutes les étapes de l'implantation, particulièrement celles concernant le respect de la vie privée et des principes de protection des renseignements personnels. Le cas du CLSC du Futur démontre donc toute l'ampleur et la complexité d'une démarche d'Implantation d'un système informatisé d'information clinique et l'Importance de tenir compte des particularités de la pratique et de l'organisation des services et de devoir suivre l'évolution et la transformation du réseau. De plus, il apparaissait pertinent d'associer la démarche d'implantation d'une NTIC avec la réalisation d'un réseau de services intégrés. Ce serait l'occasion de pouvoir innover encore plus par les opportunités que peut permettre l'Informatisation pour développer des pratiques encore plus performantes pour les patients et le système de santé. Les deux démarches pourraient donc être conjointes, ou du moins étroitement reliées, et se faire dans un processus évolutif dans le temps, pouvant répondre à la réalité des milieux de soins avec des règles présentant une certaine souplesse et permettant une capacité d'adaptation.

L'école n'échappe pas au mouvement social actuel qui exige des institutions qu'elles soient performantes et efficaces. Les recherches identifient plusieurs facteurs qui sont considérés comme ayant une influence sur l'efficacité des écoles. Dans cette recherche de type ethnographique, nous en avons retenu trois : le leadership du directeur d'école, ses compétences et l'existence au sein de l'école d'une communauté d'apprentissage. En se basant sur le concept d'écoles efficaces, deux écoles secondaires de la province de Québec ont été sélectionnées pour cette étude de cas. Dans le cadre de cette enquête, les personnes suivantes, rattachées aux écoles concernées, ont répondu à une grille d'entrevue semi-structurée : deux directeurs généraux, quatre directions d'école, dix-huit enseignants, deux conseillers d'orientation, une psychologue et trois parents membres du conseil d'établissement. Ce corpus de données a été enrichi d'observations sur le terrain, de documentations internes à l'école et des dissertations produites par cent soixante-douze élèves de cinquième secondaire. L'analyse des données et les observations sur le terrain ont permis de décrire et de comparer le vécu des communautés d'apprentissage des deux écoles et d'identifier la compétence et les styles de leadership utilisés par les directions d'école.

Adoptant une posture dialectique ancrée dans la 3e génération de la théorie de l'activité, nous documentons la façon dont deux enseignants de Science et technologie au Québec ont identifié et résolu les tensions auxquelles ils ont été confrontés lorsqu’ils ont mis en œuvre une séquence d’enseignement autour d’une question socialement vive en environnement. Dans le cadre du Renouveau pédagogique québécois, nous verrons, sur une période de deux ans, les actions qu’ils ont entreprises pour mettre en œuvre une séquence d’enseignement se voulant innovante. Travaillant à partir de deux principes épistémologiques celui de la double stimulation et du mouvement ascendant de l’abstrait au concret ancrés dans la 3e génération de la théorie de l’activité, nous documentons des résistances au changement rencontrées par ces enseignants, des conditions favorables à la transformation de leur environnement d’apprentissage ainsi que des actions expansives entreprises alors qu’ils abordent la question des changements climatiques en 4e secondaire. / Adopting a dialectical stance rooted in the 3rd generation of activity theory, we document how two Science and Technology teachers in Quebec have identified and resolved the tensions they faced when they implemented an educational sequence around an environmental socioscientific issue. In the context of Quebec’s educational renewal, we will document, over a period of two years, the actions they have taken to implement an educational sequence they qualified as innovative. Working from two epistemological principles of the 3rd generation of activity theory, double stimulation and ascending from the abstract to the concrete, we document the resistance to change encountered by these teachers, favorable conditions for the transformation of their learning environment and expansive actions taken when addressing climate change in Secondary 4.

Among the defense strategies developed in microbes over millions of years, the innate adaptive CRISPR-Cas immune systems have spread across most of bacteria and archaea. The flexibility, simplicity, and specificity of CRISPR-Cas systems have laid the foundation for CRISPR-based genetic tools. Yet, the efficient administration of CRISPR-based tools demands rational designs to maximize the on-target efficiency and off-target specificity. Specifically, the selection of guide RNAs (gRNAs), which play a crucial role in the target recognition of CRISPR-Cas systems, is non-trivial. Despite the fact that the emerging machine learning techniques provide a solution to aid in gRNA design with prediction algorithms, design rules for many CRISPR-Cas systems are ill-defined, hindering their broader applications. CRISPR interference (CRISPRi), an alternative gene silencing technique using a catalytically dead Cas protein to interfere with transcription, is a leading technique in bacteria for functional interrogation, pathway manipulation, and genome-wide screens. Although the application is promising, it also is hindered by under-investigated design rules. Therefore, in this work, I develop a state-of-art predictive machine learning model for guide silencing efficiency in bacteria leveraging the advantages of feature engineering, data integration, interpretable AI, and automated machine learning. I first systematically investigate the influential factors that attribute to the extent of depletion in multiple CRISPRi genome-wide essentiality screens in Escherichia coli and demonstrate the surprising dominant contribution of gene-specific effects, such as gene expression level. These observations allowed me to segregate the confounding gene-specific effects using a mixed-effect random forest (MERF) model to provide a better estimate of guide efficiency, together with the improvement led by integrating multiple screens. The MERF model outperformed existing tools in an independent high-throughput saturating screen. I next interpret the predictive model to extract the design rules for robust gene silencing, such as the preference for cytosine and disfavoring for guanine and thymine within and around the protospacer adjacent motif (PAM) sequence. I further incorporated the MERF model in a web-based tool that is freely accessible at www.ciao.helmholtz-hiri.de. When comparing the MERF model with existing tools, the performance of the alternative gRNA design tool optimized for CRISPRi in eukaryotes when applied to bacteria was far from satisfying, questioning the robustness of prediction algorithms across organisms. In addition, the CRISPR-Cas systems exhibit diverse mechanisms albeit with some similarities. The captured predictive patterns from one dataset thereby are at risk of poor generalization when applied across organisms and CRISPR-Cas techniques. To fill the gap, the machine learning approach I present here for CRISPRi could serve as a blueprint for the effective development of prediction algorithms for specific organisms or CRISPR-Cas systems of interest. The explicit workflow includes three principle steps: 1) accommodating the feature set for the CRISPR-Cas system or technique; 2) optimizing a machine learning model using automated machine learning; 3) explaining the model using interpretable AI. To illustrate the applicability of the workflow and diversity of results when applied across different bacteria and CRISPR-Cas systems, I have applied this workflow to analyze three distinct CRISPR-Cas genome-wide screens. From the CRISPR base editor essentiality screen in E. coli, I have determined the PAM preference and sequence context in the editing window for efficient editing, such as A at the 2nd position of PAM, A/TT/TG downstream of PAM, and TC at the 4th to 5th position of gRNAs. From the CRISPR-Cas13a screen in E. coli, in addition to the strong correlation with the guide depletion, the target expression level is the strongest predictor in the model, supporting it as a main determinant of the activation of Cas13-induced immunity and better characterizing the CRISPR-Cas13 system. From the CRISPR-Cas12a screen in Klebsiella pneumoniae, I have extracted the design rules for robust antimicrobial activity across K. pneumoniae strains and provided a predictive algorithm for gRNA design, facilitating CRISPR-Cas12a as an alternative technique to tackle antibiotic resistance. Overall, this thesis presents an accurate prediction algorithm for CRISPRi guide efficiency in bacteria, providing insights into the determinants of efficient silencing and guide designs. The systematic exploration has led to a robust machine learning approach for effective model development in other bacteria and CRISPR-Cas systems. Applying the approach in the analysis of independent CRISPR-Cas screens not only sheds light on the design rules but also the mechanisms of the CRISPR-Cas systems. Together, I demonstrate that applied machine learning paves the way to a deeper understanding and a broader application of CRISPR-Cas systems. / Unter den Verteidigungsstrategien, welche sich über Millionen von Jahren in Mikroben entwickelt haben, hat sich das angeborene adaptive CRISPR-Cas Immunsystem in vielen Bakterien und den meisten Archaeen verbreitet. Flexibilität, Einfachheit und Spezifizität von CRISPR-Cas Systemen bilden die Grundlage für CRISPR-basierten genetischen Werkzeugen. Dennoch verlangt die effiziente Anwendung CRISPR-basierter genetischer Werkzeuge ein rationales Design, um die Effektivität zu maximieren und Spezifizität zu gewährleisten. Speziell die Auswahl an Leit-RNAs, oder auch „guide“ RNAs (gRNAs), welche eine essentielle Rolle in der Ziel-Erkennung des CRISPR-Cas Systems spielen, ist nicht trivial. Trotz aufkommender Techniken des maschinellen Lernens, die mit Hilfe von Vorhersage-Algorithmen eine Unterstützung im gRNA-Design darstellen, sind die Design-Regeln für viele CRISPR-Cas Systeme schlecht definiert und die breite Anwendung dadurch bisher gehindert. CRISPR Interferenz (CRISPRi), eine Methode der Genrepression, nutzt ein katalytisch inaktives Cas-Protein, um die Gen-Transkription zu verhindern und ist eine führende Technik für Gen-Funktionsstudien, der Manipulation von Stoffwechselwegen und genomweiter Screens in Bakterien. Auch wenn viele der Anwendungen vielversprechend sind, ist die Umsetzung aufgrund der wenig untersuchten Design-Regeln schwierig. Daher entwickele ich in dieser Arbeit ein hochmodernes auf maschinellem Lernen basierendes Modell für die Vorhersage der gRNA Genrepressions-Effizienz in Bakterien, wobei die Merkmalskonstruktion, Datenintegration, interpretierbare künstliche Intelligenz (KI) und automatisiertes maschinelles Lernen genutzt wurden. Zuerst untersuche ich systematisch die Einflussfaktoren, welche zum Ausmaß der Depletion in genomweiten CRISPRi-Screens zur Gen-Essentialität in Escherichia coli beitragen und demonstriere den überraschend dominanten Beitrag genspezifischer Effekte, wie z. B. dem Genexpressionslevel. Diese Beobachtungen erlaubten mir die genspezifischen Störvariablen mit einem sogenannten mixed-effect random forest (MERF) Modell zu segregieren, um eine bessere Einschätzung der gRNA Effizienz zu erreichen und durch die Integration zusätzlicher Screen-Daten noch weiter zu verbessern. Das MERF Modell übertraf dabei bereits existierende Werkzeuge in einem unabhängigen Hochdurchsatz Sättigungs-Screen. Als nächstes interpretiere ich die Modell Vorhersage, um Design-Regeln für eine solide Genrepression zu extrahieren, wie z. B. eine Präferenz für Cytosin und eine Abneigung gegenüber Guanin und Thymin innerhalb und der „protospacer adjacent motif“ (PAM) direkt umgebenden Sequenz. Weiterhin integrierte ich das MERF Modell in einem Web-basierten Werkzeug, welches unter www.ciao.helmholtz-hiri.de frei zugänglich ist. Ein Vergleich von existierenden Werkzeugen mit dem MERF Modell zeigt, dass alternative, für CRISPRi in Eukaryoten optimierte, gRNA Design-Werkzeuge schlecht abschneiden, sobald sie in Bakterien angewandt werden. Dies lässt Zweifel an einer robusten Übertragbarkeit dieser Vorhersage-Algorithmen zwischen verschiedenen Organismen. Zusätzlich haben CRISPR-Cas Systeme, trotz einiger genereller Gemeinsamkeiten, höchst diverse Wirkungsmechanismen. Die Vorhersagemuster eines Datensets sind daher schlecht generalisierbar, sobald sie auf andere Organismen oder CRISPR-Cas Techniken angewandt werden. Diese Lücke kann mit dem hier präsentierten Ansatz des maschinellen Lernens für CRISPRi geschlossen werden und als eine Vorlage für die Entwicklung effektiver Vorhersage-Algorithmen für spezifische Organismen oder CRISPR-Cas Systeme dienen. Der explizite Arbeitsablauf beinhaltet drei Hauptschritte: 1) Aufnehmen des Merkmalsets des jeweiligen CRISPR-Cas Systems bzw. der CRISPR-Cas Technik; 2) Optimierung des maschinellen Lernen Modells durch automatisiertes maschinelles Lernen; 3) Erklärung des Modells mit interpretierbarer KI. Um die Anwendbarkeit des Arbeitsablaufs und die Diversität der Ergebnisse, im Zusammenhang mit unterschiedlichen Organismen und CRISPR-Cas Systemen, zu demonstrieren, habe ich diese Arbeitsschritte zur Analyse drei unterschiedlicher genomweiter Screens angewandt. Von dem CRISPR „base editor“ Essentialitäts-Screen in E. coli, konnten die PAM Präferenzen und der Sequenzkontext innerhalb des Editierungsfensters für eine effiziente Editierung abgeleitet werden. Beispielsweise tragen ein A an der zweiten PAM Position, ein A/TT/TG an der PAM direkt nachgeschalten Position und ein TC an der vierten oder fünften gRNA Position zur effizienten Editierung bei. Im CRISPR-Cas13a Screen in E. coli, stellten wir eine starke Korrelation zwischen dem Genexpressionslevel und der gRNA-Depletion fest. Zusätzlich ist das Expressionslevel des Ziel-Gens der stärkste Vorhersagefaktor des Modells, was das Expressionslevel als Hauptdeterminante für die Cas13-induzierte Immunität hervorhebt und die bessere Charakterisierung von CRISPR-Cas13 Systemen ermöglicht. Aus dem CRISPR-Cas12a Screen in Klebsiella pneumoniae, habe ich gRNA Design Regeln für die robuste antimikrobielle Aktivität über unterschiedliche K. pneumoniae Stämme hinweg extrahiert und einen Vorhersage-Algorithmus für das gRNA Design bereitgestellt. Dies ermöglicht die Nutzung von Cas12a als eine alternative Lösung, um Antibiotikaresistenzen zu bekämpfen. Zusammengefasst präsentiert diese Thesis einen akkuraten Vorhersage-Algorithmus für die CRISPRi gRNA Effizienz in Bakterien und gibt Einblicke in die Determinanten für eine effiziente Genrepression und optimales gRNA Design. Die systematische Exploration führte zu einem robusten Ansatz des maschinellen Lernens für effektive Modell Entwicklungen in unterschiedlichen bakteriellen Spezies und CRISPR-Cas Systemen. Durch die Anwendung dieses Ansatzes auf unabhängige CRISPR-Cas Screens, konnte ich nicht nur wichtige Design Regeln ableiten, sondern auch die Mechanismen der jeweiligen CRISPR-Cas Systeme besser erleuchten. Zu guter Letzt demonstriere ich hier, dass angewandtes maschinelles Lernen den Weg zu einem tieferen Verständnis und einer breiteren Anwendung von CRISPR-Cas Systemen ebnen kann.

In 2020, cancer was the leading cause of death worldwide, accounting for nearly 10 million deaths. Lung cancer was the most common cancer, with 2.21 million cases per year in both sexes. This non-homogeneous disease is further subdivided into small cell lung cancer (SCLC, 15%) and non-small cell lung cancer (NSCLC, 85%). By 2023, the American Cancer Society estimates that NSCLC will account for 13% of all new cancer cases and 21% of all estimated cancer deaths. In recent years, the treatment of patients with NSCLC has improved with the development of new therapeutic interventions and the advent of targeted and personalised therapies. However, these advances have only marginally improved the five-year survival rate, which remains alarmingly low for patients with NSCLC. This observation highlights the importance of having more appropriate experimental and preclinical models to recapitulate, identify and test novel susceptibilities in NSCLC. In recent years, the Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt mouse model developed by Tuveson, Jacks and Berns has been the main in vivo model used to study NSCLC. This model mimics ADC and SCC to a certain extent. However, it is limited in its ability to reflect the genetic complexity of NSCLC. In this work, we use CRISPR/Cas9 genome editing with targeted mutagenesis and gene deletions to recapitulate the conditional model. By comparing the Trp53fl/fl KRaslsl- G12D/wt with the CRISPR-mediated Trp53mut KRasG12D, we demonstrated that both showed no differences in histopathological features, morphology, and marker expression. Furthermore, next-generation sequencing revealed a very high similarity in their transcriptional profile. Adeno-associated virus-mediated tumour induction and the modular design of the viral vector allow us to introduce additional mutations in a timely manner. CRISPR-mediated mutation of commonly mutated tumour suppressors in NSCLC reliably recapitulated the phenotypes described in patients in the animal model. Lastly, the dual viral approach could induce the formation of lung tumours not only in constitutive Cas9 expressing animals, but also in wildtype animals. Thus, the implementation of CRISPR genome editing can rapidly advance the repertoire of in vivo models for NSCLC research. Furthermore, it can reduce the necessity of extensive breeding. / Krebs war mit fast 10 Millionen Todesfällen weltweit die häufigste Todesursache in 2020. Mit 2,21 Millionen Fällen pro Jahr in beiden Geschlechtern kombiniert war Lungenkrebs die häufigste Unterart. Auszeichnend für dieses Krankheit ist die hohe Komplexität und Heterogenität. Daher wird diese weiter in kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC, 15 %) und nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC, 85 %) unterteilt. Die American Cancer Society schätzt, dass bis 2023 13 % aller neuen Krebsfälle und 21 % aller geschätzten Krebstodesfälle auf das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom entfallen werden. In den letzten Jahren hat sich die Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom durch die Entwicklung neuer therapeutischer Maßnahmen und das Anwenden personalisierter Therapien verbessert. Allerdings haben diese Fortschritte die Fünfjahresüberlebensrate nur geringfügig verbessert, die für Patienten mit NSCLC nach wie vor alarmierend niedrig ist. Diese macht deutlich, wie wichtig es ist, über geeignetere experimentelle und präklinische Modelle zu verfügen, um neue Therapieansätze beim NSCLC zu rekapitulieren, zu identifizieren und zu testen. In der letzten Dekade war das von Tuveson, Jacks und Berns entwickelte Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt-Mausmodell das wichtigste In-vivo-Modell zur Untersuchung von NSCLC. Dieses kann grundlegend das Krankheitsbild von NSCLC wiederspiegeln. Es ist jedoch nur begrenzt in der Lage, die genetische Komplexität von NSCLC im vollen Umfang zu refelktieren. In dieser Arbeit verwenden wir CRISPR/Cas9 Genome Editing mit gezielter Mutagenese und Gendeletionen, um das konditionale Modell zu rekapitulieren. Durch den Vergleich des Trp53fl/fl KRaslsl-G12D/wt mit dem CRISPR-vermittelten Trp53mut KRasG12D konnten wir zeigen, dass beide keine Unterschiede in Bezug auf histopathologische Merkmale, Morphologie und Markerexpression aufweisen. Darüber hinaus ergab die Analyse mittels Next Generation Sequencing 8Hochdruchsatz.Sequenzierung) eine sehr große Ähnlichkeit in ihrem Transkriptionsprofil. Die Adeno-assoziierte Virus-vermittelte Tumorinduktion und der modulare Aufbau des viralen Vektors ermöglichen es uns, zusätzliche Mutationen zeitnah einzuführen. Die CRISPR-vermittelte Mutation von häufig mutierten Tumorsuppressoren bei NSCLC rekapitulierte zuverlässig die bei Patienten beschriebenen Phänotypen im Tiermodell. Schließlich konnte der duale virale Ansatz die Bildung von Lungentumoren nicht nur in konstitutiv Cas9 exprimierenden Tieren, sondern auch in Wildtyp-Tieren induzieren. Somit kann die Anwendung von CRISPR-Genome Editing das Repertoire an In-vivo- Modellen für die NSCLC-Forschung rasch erweitern. Darüber hinaus kann es die Notwendigkeit umfangreicher Züchtungen verringern.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(農学) / 甲第25339号 / 農博第2605号 / 京都大学大学院農学研究科応用生物科学専攻 / (主査)教授 大門 高明, 教授 松浦 健二, 教授 吉田 健太郎 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DFAM

Cette étude s’inscrit dans le champ de recherche portant sur la gestion de la santé et de la sécurité du travail. En particulier, ce présent mémoire examine les associations entre les facteurs de l’environnement de travail, l’apparition du syndrome de l’épuisement professionnel et l’intention de l’employé de quitter son travail. Afin de mieux comprendre l’interaction entre les différents facteurs organisationnels et l’épuisement professionnel, un cadre conceptuel est proposé. Ce cadre comporte sept variables, notamment trois dimensions de l’épuisement professionnel (l’épuisement émotionnel, la dépersonnalisation et l’accomplissement personnel), trois facteurs organisationnels (la demande psychologique, la latitude décisionnelle et le soutien social) et l’intention de quitter le travail. Le cadre conceptuel est testé à partir des données collectées, du 12 au 30 avril 2010, dans le cadre d’une enquête réalisée par la Chaire en gestion de la santé et de la sécurité du travail (CGSST). La population visée est celle des agents et conseillers de gestion des études (utilisateurs du logiciel Banner) à l’emploi d’une université canadienne. L’échantillon final est composé de 112 répondants. Onze hypothèses de recherche sont testées avec la méthode des équations structurelles à l’aide du logiciel EQS (6.1). Les résultats montrent que les facteurs organisationnels ont un effet pathogène sur la santé mentale, notamment sur l’apparition du burnout. En sus, le syndrome de l’épuisement professionnel (la dépersonnalisation et l’épuisement émotionnel) a un impact sur l’intention de quitter l’emploi. Mots clés : Facteurs organisationnels; Épuisement professionnel (burnout); Intention de quitter l’emploi; Agents et conseillers de gestion des études; Logiciel Banner; Méthodes des équations structurelles.