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L'arthrose est la plus fréquente des maladies articulaires pour laquelle aucun traitement efficace n'est aujourd'hui disponible. Elle est caractérisée par une destruction du cartilage et de ses composants, dont font partie les protéoglycanes. Les principaux protéoglycanes cartilagineux sont les sulfates de chondroïtines, qui sont de longs polysaccharides linéaires hétérogènes composés d'unités disaccharidiques répétitives constituées d'un acide-D-glucuronique et d'une N-acétyl-D-galactosamine. Dans le but d'étudier la biosynthèse de ces composés et ainsi de mieux comprendre le mécanisme d'action des enzymes qui y sont impliquées, la synthèse chimique d'oligosaccharides de chondroïtines et de sulfates de chondroïtines biotinylés a été réalisée. Grâce à une méthodologie efficace et innovante basée sur une hydrolyse acide d'un polymère de sulfates de chondroïtines, des intermédiaires clés ont rapidement été obtenus. Une stratégie d'élongation les utilisant a ensuite été appliquée pour conduire à une première famille de sept oligosaccharides non sulfatés (du disaccharide à l'octasaccharide). Deux nouvelles familles d'oligosaccharides de sulfates de chondroïtines A et C, sulfatés de façon homogène ont été préparées, à partir d'un précurseur commun par stratégie divergente. Pour la première fois, deux oligosaccharides de sulfate de chondroïtine A, présentant une sulfatation hétérogène, ont également été synthétisés. Ces travaux ont mené à la préparation de treize oligosaccharides biotinylés finaux.

L'accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux, biologiquement actifs, nécessite la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse rapides et efficaces. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la réactivité des imidazo[1,2-x]azines. Dans la première partie, nous avons étudié la sélectivité des couplages de type Suzuki et Sonogashira au départ de 3,6-dihalogénoimidazo[1,2-a]pyridines. Par la suite, cette méthodologie a été appliquée aux imidazo[1,2-b]pyridazines pour l'obtention de divers composés di- et trisubstitués. Afin de réduire le nombre d'étapes, nous avons étudié les réactions d'(hétéro)arylation directes catalysées soit par le palladium soit par le cuivre sur les imidazo[1,2-b]pyridazines. Nous avons ensuite montré l'intérêt de ces réactions lors de la synthèse d'imidazo[1,2-b]pyridazines polysubstituées, via une procédure "one-pot" et ce, sous irradiation micro-ondes. Dans le dernier volet de ce travail, nous nous sommes concentrés sur le développement de nouvelles réactions multicomposant en vue de synthétiser divers azino[1',2':1,2]imidazo[5,4-b]indoles, pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c]isoquinoléin-5-ones et pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c] isoquinoléines.

L'objectif de ce mémoire de thèse est de présenter une nouvelle méthode de synthèse des polymères à empreintes moléculaires, permettant le contrôle de la formation de l'empreinte et la formation du réseau polymère au plus proche de la cible, dans le but d'améliorer leurs capacités. Pour atteindre cet objectif, nous avons choisi d'utiliser la polymérisation radicalaire contrôlée pour la formation du réseau, et le procédé de polymérisation par précipitation pour le contrôle de la morphologie des particules contenant les empreintes.

L'intérêt des composés organiques fluorés est de nos jours de plus en plus important en raison de leur large domaine d'application. Par exemple, dans le domaine de la chimie médicinale, la présence d'un atome de fluor altère sensiblement les propriétés physicochimiques des molécules et permet très souvent une amélioration de leur profil thérapeutique.Dans ce contexte, notre laboratoire s'intéresse au développement de nouveaux fluoropeptidomimétiques dans le but de pallier les différents problèmes associés aux peptides (pauvre biodisponibilité, flexibilité conformationnelle). Parmi les différents peptidomimétiques connus, le motif fluorooléfine (CF=CH) peut être considéré comme unisostère de la liaison peptidique du à ses similarités stériques et électroniques.Dans le but de proposer un mode d'accès général aux pseudopeptides fluorés comportant une fluorooléfine à la place du lien peptidique, nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur une étape d'addition nucléophile de réactifs organométalliques sur des N-(tertbutanesulfinyl)-a-fluoroénimines chirales. Cette méthodologie nous permet de contrôler le centre asymétrique du côté N-terminal du peptide.Nous avons ensuite appliqué cette stratégie à la synthèse de composés biologiquement actifs tels que le 26RFa, un neuropeptide impliqué dans le contrôle et la régulation de la prise alimentaire. Dans ce contexte, plusieurs dipeptides fluorés ont été synthétisés puis incorporés au sein de l'heptapeptide qui ont donné lieu à des études de relations structureactivité.

Les O-glycoconjugués et les dérivés glycosidiques sont des composés naturels impliqués dans de nombreux processus biologiques. Cependant, leurs propriétés sont grevées par la médiocre stabilité in vivo de la liaison osidique. Il est donc intéressant de développer des mimes non hydrolysables. Nous nous sommes intéressés au remplacement de l'oxygène intracyclique par un groupement gem-difluorométhylène.La synthèse d'analogues difluorocarbocycliques de 5-désoxypentofuranoses et de 1-amino-5-désoxypentofuranoses a été décrite. La synthèse comporte une addition dePhSeCF2TMS sur des aldéhydes dérivés de sucres ou sur les tert-butanesulfinylimines correspondantes, suivie d'une cyclisation radicalaire. La diastéréosélectivité de ces deux étapes-clés a été étudiée, puis cette stratégie de synthèse a été appliquée à la synthèse deCF2-carbasucres, notamment l'analogue CF2-carbocyclique du D-arabinose.

Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) is a disease caused by the Human Immunodeficiency Virus (HIV). Since its discovery in 1981, more than 25 million people died due to this disease. To date, an effective HIV-1 vaccine usable in prophylaxis or in the therapy of humans has not yet been identified. The failures and limited success of HIV vaccines have reinforced the role of chemotherapy and therefore research on the development of effective drugs. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) were the early agents introduced in the therapy and currently they are the most used, based on their concurrent high activity against the virus and low toxicity against human cells. In addition, the rapid development of virus resistance against these types of drugs, needs to find new molecules able to overcome this drawback. My thesis work started from the design of a small library of new molecules, with hybrid structures based on a template deriving from the natural product (+)-calanolide A and the synthetic molecule α-APA, both showing a potent and selective activity against reverse transcriptase. Docking calculation has allowed to select molecules having the best values of interaction energy with the viral enzyme. Chemical synthesis was carried out together with structural characterization by extensive spectroscopic analysis including NMR technique and mass spectrometry. In particular, the synthesis of the amide group present in the structure of some amino-pyrone compounds using the standard method, resulted in the expected N-acylation, but with a C-acyl byproduct. This result has suggested to look further into the study of N,C-acylation selectivity for the ambidentate amino-pyrone moiety, whose reactivity is poorly known. Regioselectivity was investigated under different conditions (organic bases, solvent, acylating agent), also for an enamino-ester taken as a model compound. Experimental procedures were optimized in order to synthesize selectively pure N- and C-acylated compounds. A preliminary enzymatic assay indicated a good activity in the early prepared compounds of the series, promising for the following in vitro tests on HIV infected cells of each molecule in the whole series. In addition, these compounds were tested against other common viruses for human infective pathologies. With the aim of identifying molecules with potential therapeutic applications, the antiviral activity must be related to cytostatic effect, in order to select the ones with a favored selectivity index. Unfortunately, the molecules showed paragonable values in antiviral and cytostatic effects, the latter one not easily predictable neither by the chemical structure, nor by a computational approach. If the drug design by molecular docking has failed in selecting a new scaffold for NNRTIs, the study has driven the interest towards new potential antitumoral molecules showing activity at sub-micromolar concentration against leukemic cell lines. Due to the structural similarity with recently studied antibacterial natural pyrones, the synthetic molecules showing the lowest values of cytotoxicity were investigated in the inhibition of bacterial strains. Some tested compounds have shown a good activity and selectivity against Gram(+) bacteria.

Resveratrol is a polyphenolic compound produced by various plants and present in dietary sources such as red wine. In recent years, its beneficial effects for human health, including protection from heart diseases and cancer prevention, have attracted increasing interest. Resveratrol acts both as an antioxidant and a prooxidant agent when works in vivo with Cu(II) ions occurring naturally in living organisms. The aim of this work is to study the gas phase reactivity of resveratrol in presence of copper and iron ions, in order to more insights on the role of copper in the proposed biological mechanism. By electrospray ionization (ESI) mass spectrometry we have produced and detected some resveratrol-copper complexes by using a resveratrol/CuSO4 solution in acetonitrile/water, and their most stable structures have been calculated at the B3LYP/6-311G(d) level of theory. The formation of dehydrodimer product was also detected in ESI-MS/MS experiments and its structure assigned with evidences for isomeric compounds from copper and iron reactions with resveratrol. Density Functional Theory (DFT) calculations have been carried out to elucidate reaction mechanisms. Finally, the crucial role of the para-OH group in resveratrol structure has been demonstrated by investigating reactions with copper sulfate of synthetic analogues, bearing different number and position of OH groups.

The objective of this theses is to contribute to the wide discussion about the biological control level on the biomineralization operated by calcifying organisms. In particular the intra-crystalline organic matrix associated with different coral species was studied and its role in the process was investigated. The main goals obtained from the research on corals included: (i) the discovery of the species specific role of the intra-crystalline organic matrix molecules in the precipitation of calcium carbonate; (ii) the definition of the role of magnesium ions in the control of the macromolecules assembly/aggregation and in the consequent calcium carbonate polymorphic selectivity; (iii) the discovery that in corals the biomineralization process is not affected by the sea water acidity, as consequence corals are able to construct their skeletons independently from the environmental conditions as far they survive. At the same time, investigations on different kind of vaterite, biogenic and synthetic, were also carried out and confirm the importance of the organism control on the biomineralization process and in particular on the co-existence of different crystalline structures of vaterite for enabling optimization of specific functions, through the employment of OM and acidic macromolecules.

The temporospatial controlled delivery of growth factors is crucial to trigger the desired healing mechanisms in target tissues. The uncontrolled release of growth factors has been demonstrated to cause severe side effects in its surrounding tissues. Thus, the first working hypothesis was to tune and optimize a newly developed multiscale delivery platform based on a nanostructured silicon particle core (pSi) and a poly (dl-lactide-co-glycolide) acid (PLGA) outer shell. In a murine subcutaneous model, the platform was demonstrated to be fully tunable for the temporal and spatial control release of the payload. Secondly, a multiscale approach was followed in a multicompartment collagen scaffold, to selectively integrate different sets of PLGA-pSi loaded with different reporter proteins. The spatial confinement of the microspheres allowed the release of the reporter proteins in each of the layers of the scaffold. Finally, the staged and zero-order release kinetics enabled the temporal biochemical patterning of the scaffold. The last step of this PhD project was to test if by fully embedding PLGA microspheres in a highly structured and fibrous collagen-based scaffold (camouflaging), it was possible to prevent their early detection and clearance by macrophages. It was further studied whether such a camouflaging strategy was efficient in reducing the production of key inflammatory molecules, while preserving the release kinetics of the payload of the PLGA microspheres. Results demonstrated that the camouflaging allowed for a 10-fold decrease in the number of PLGA microspheres internalized by macrophages, suggesting that the 3D scaffold operated by cloaking the PLGA microspheres. When the production of key inflammatory cytokines induced by the scaffold was assessed, macrophages' response to the PLGA microspheres-integrated scaffolds resulted in a response similar to that observed in the control (not functionalized scaffold) and the release kinetic of a reporter protein was preserved.