Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The aim of this work was the development of nanostructured formulations containing clobetasol propionate. Initially, it was validated a chromatographic method to assay clobetasol propionate in nanocapsule suspensions. Clobetasol propionate-loaded nanocapsules and nanospheres of poly(ε-caprolactone) (PCL) and nanoemulsion (0.5 mg mL-1) were prepared by the interfacial deposition of preformed polymer method, nanoprecipitation and spontaneous emulsification, respectively. Formulations were characterized by means of drug content, encapsulation efficiency, pH, mean size, polydispersity index, zeta potential, morphology analysis, and stability under storage. The PCL nanocapsules showed the highest physicochemical stability, followed by the nanoemulsions and nanospheres. In the evaluation of in vitro release of clobetasol propionate, the nanocapsules showed a better control of drug release, according to the biexponential model. The photodegradation study of clobetasol propionate against UVA light showed the importance of the polymer and the oil in the nanoparticles to protect the drug from light. From these results, the nanocapsules were chosen for the study of the influence of the polymerid material on the physicochemical stability umder storage, photostability, release profile of the drug and its release mechanism. The nanocapsules prepared with poly(lactide) (PLA) showed a higher stability in comparison to the nanocapsules prepared with poly(lactide-co-glycolide) 50:50 and 85:15, although its stability was lower than nanocapsules prepared with PCL. Photodegradation studies demonstrated the pretection of the nanoencapsulated drug, regardless of the polymeric material of the nanocapsule s wall. The in vitro release study demonstrated the controlled release of the drug according to an anomalous transport. Due to these results, the nanocapsules prepared with PCL were selected for the development and preparation of hydrogels. Similar formulations containing nanospheres and nanoemulsion were used to evaluate the influence of polymer and oil on different properties of the hydrogels. These dosage forms were evaluated for drug content, pH, spreadability, rheology and in vitro drug release. All hydrogels presented properties compatible to the topical application. The presence of the drug-loaded nanoparticles in hydrogels led a slower drug release, especially for the formulation containing nanocapsules. The drug release profile was according to the Higuchi model. / Este trabalho teve como principal objetivo o desenvolvimento de formulações nanoestruturadas contendo propionato de clobetasol. Inicialmente, foi validado um método cromatográfico para análise do propionato de clobetasol em suspensões de nanocápsulas poliméricas. As nanocápsulas e nanoesferas de poli(ε-caprolactona) (PCL) e nanoemulsões contendo propionato de clobetasol (0,5 mg/mL) foram preparadas pelo método da deposição interfacial do polímero pré-formado, nanoprecipitação e emulsificação espontânea, respectivamente. Foram avaliados teores de fármaco, eficiências de incorporação, pHs, diâmetros de partícula, índices de polidispersão, potenciais zeta, características morfológicas e estabilidade frente ao armazenamento das diferentes formulações. As nanocápsulas apresentaram maior estabilidade físico-química, seguida pelas nanoemulsões e nanoesferas. Na avaliação da liberação in vitro do propionato de clobetasol, as nanocápsulas apresentaram o maior controle na liberação do fármaco, seguindo um modelo biexponencial. O estudo da fotodegradação do propionato de clobetasol frente à luz UVA demonstrou a importância da presença do polímero e do óleo para o aumento da fotoestabilidade. Diante destes resultados, as nanocápsulas foram selecionadas para o estudo da influência do material polimérico sobre as características físico-químicas, estabilidade frente ao armazenamento, fotoestabilidade, perfil de liberação do fármaco e seu mecanismo de liberação. As nanocápsulas preparadas com poli(ácido lactídeo) (PLA) apresentaram uma maior estabilidade frente ao armazenamento em comparação com as nanocápsulas preparadas com poli(ácido lactídeo-coglicolídeo) 50:50 e 85:15, embora sua estabilidade tenha sido inferior às nanocápsulas preparadas com PCL. O estudo da fotodegradação demonstrou a proteção do fármaco quando nanoencapsulado, independente do tipo de polímero empregado na sua preparação. A liberação in vitro demonstrou a liberação controlada do fármaco com transporte anômalo. Diante de todos esses resultados, as nanocápsulas preparadas com PCL foram selecionadas para o desenvolvimento de formas farmacêuticas semissólidas (hidrogéis). Formulações similares contendo nanoesferas e a nanoemulsão foram utilizadas para se avaliar a influência do polímero e do óleo sobre diferentes propriedades dos hidrogéis. Estas formas farmacêuticas foram avaliadas quanto ao teor de fármaco, pH, espalhabilidade, reologia e liberação in vitro do fármaco. Os hidrogéis apresentaram propriedades compatíveis com a aplicação tópica. A presença do fármaco nanoencapsulado nos hidrogéis proporcionou sua liberação controlada, principalmente para as formulações contendo as nanocápsulas. O perfil de liberação do fármaco a partir dos hidrogéis seguiu o modelo de Higuchi.

Diss. (sammanfattning) Linköping : Linköpings universitet, 2007. / Härtill 5 uppsatser.

Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2014-09-04T17:22:48Z No. of bitstreams: 2 Luis Antonio - Dissertação mestrado - versão biblioteca.pdf: 706561 bytes, checksum: ba004353ceb320d9ea4f9c0ef0b105bd (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-04T17:22:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Luis Antonio - Dissertação mestrado - versão biblioteca.pdf: 706561 bytes, checksum: ba004353ceb320d9ea4f9c0ef0b105bd (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2013-03-18 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Clobetasol propionate is one of the most potent topical corticosteroids usually available and has been established the use in treatment of various skin pathology. However its systemic absorption may cause serious side effects. The use of lipids nanocarriers and application of iontophoretic current shown potential to further controlled release of clobetasol propionate and increase their retention in the stratum corneum, thus making its management more effective and safe. In this study an analytical method was developed and validated for quantification of clobetasol propionate in nanocarriers and pig skin, used as model membranes in vitro permeation studies. Nanostructured lipid carriers (NLC) were obtained by dilution of microemulsion and chitosan-coated NLC (NLC-Ch) by the dripping of NLC in chitosan solution. The developed nanocarriers were characterized to mean diameter, polydispersity index, zeta potential, drug loading, recovery and encapsulation efficiency. The in vitro release and permeation profile of clobetasol free and nanoencapsulated was evaluated using Franz cells. The nanocariers obtained of 125 nm and uniform size distribution, whit PdI 0,25. The increase in size of NLC-Ch and the inverting the value of zeta potential, suggest that there was a coating of the CLN by chitosan, though interaction of charges. The NLC and NLC-Ch showed recovery values greater than 80% and encapsulation efficiency than 90%. The release profile of clobetasol from the developed formulations showed a controlled release with 35% in 24 hours of study. The nanoenapsulation of clobetasol in the NLC-Ch and NLC resulted in retention increased in the stratum corneum of 9.2 an 7.8 fold, respectively, compared to free drug. The retention of the clobetasol in the stratum corneum was 4 and 2 times higher when electric current was applied to the formulation CLNQ, compared to the free drug and encapsulated in NLC, respectively. The accumulation of the drug in the stratum corneum, promoted by lipid carriers, shows that these systems are effective for potential topical delivery to minimize the permeation of the drug into the bloodstream and reduces the side effects. / O propionato de clobetasol é um dos mais potentes corticosteroides tópicos disponíveis atualmente e tem uso consagrado no tratamento de diferentes patologias cutâneas. Contudo, a sua absorção sistêmica pode causar graves efeitos adversos. O uso de nanocarreadores lipídicos e a aplicação de corrente iontoforética apresentam potencial para promover liberação controlada do propionato de clobetasol e aumentar a sua retenção no estrato córneo, tornando assim sua administração mais segura e efetiva. No presente trabalho, um método cromatográfico foi desenvolvido e validado para quantificação do propionato de clobetasol nos nanocarreadores e na pele de porco, utilizada como modelo de membrana nos estudos de permeação in vitro. Carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) foram obtidos pelo método da diluição de microemulsão e CLN revestidos com quitosana (CLN-Q) foram obtidos pelo gotejamento dos CLN em solução de quitosana. Os nanocarreadores desenvolvidos foram caracterizados quanto ao diâmetro médio, índice de polidispersividade, potencial zeta, carga de fármaco, recuperação e eficiência de encapsulação. O perfil de liberação e de permeação in vitro do clobetasol livre e nanoencapsulado foi avaliado utilizando células de Franz. Os CLN obtidos apresentaram tamanho de 125 nm e distribuição de tamanho uniforme, com PdI de 0,25. O aumento no tamanho médio dos CLN-Q, para 257 nm, e a inversão no valor de potencial zeta sugerem que houve revestimento dos CLN pela quitosana, por meio de interação de cargas. Os CLN e CLN-Q apresentaram valores de recuperação maiores que 80% e de eficiência de encapsulação superiores a 90%. O perfil de liberação do clobetasol a partir das formulações desenvolvidas mostrou uma liberação controlada, com cerca de 35% em 24 horas de estudo. A nanoencapsulação do clobetasol nos CLN-Q e CLN resultou em retenção aumentada do fármaco no estrato córneo de 9,2 e 7,8 vezes, respectivamente, comparado ao fármaco livre. A retenção do clobetasol no estrato córneo foi de 4 e 2 vezes maior quando corrente elétrica foi aplicada na formulação CLNQ, comparado ao fármaco livre e encapsulado nos CLN, respectivamente. O acúmulo do fármaco no estrato córneo, promovido pelos carreadores lipídicos, mostrou que esses sistemas são efetivos para entrega tópica deste fármaco com potencial para minimizar sua absorção percutânea, e dessa forma, diminuir os seus efeitos adversos.

Neste trabalho foi avaliada a permeação/penetração cutânea in vitro (pele suína) de propionato de clobetasol nanoencapsulado incorporado em um semissólido, empregando células de difusão de Franz. A nanoencapsulação foi capaz de reduzir a quantidade de fármaco que penetra nas camadas da pele (estrato córneo, epiderme e derme) sem alterar a forma (distribuição percentual) como o propionato de clobetasol se distribui. A adequabilidade de diferentes membranas sintéticas (acetato de celulose, policarbonato e membrana de diálise) para a avaliação da liberação in vitro, empregando células de difusão de Franz, a partir desta formulação foi também estudada. A partir da combinação de diferentes técnicas analíticas (espalhamento de luz dinâmica, microscopias eletrônicas de transmissão e varredura) foi observado que a membrana de menor tamanho de poro (membrana de diálise, 12 kDa de cut off) é a mais adequada para a condução deste tipo de avaliação, pois é a única capaz de evitar a passagem de nanocápsulas íntegras da formulação para o meio receptor das células de difusão, em detrimento das membranas de policarbonato e acetato de celulose (0,05 μm e 0,45 μm de tamanho de poro, respectivamente). Além disso, uma nova estratégia para a avaliação da liberação in vitro de fármacos associados a nanocápsulas de núcleo lipídico, combinando fluxo contínuo de meio de liberação e sacos de diálise foi proposta neste trabalho. A técnica mostrou-se adequada para a obtenção do perfil de liberação in vitro a partir de suspensões de nanocápsulas contendo diferentes fármacos modelo (prednisolona e propionato de clobetasol), possibilitando a diferenciação destes sistemas de soluções contendo os fármacos livres, graficamente e pelos valores de fluxo calculados. Adicionalmente, esta estratégia mostrou-se apropriada para a manutenção da concentração de fármaco no meio de liberação afastada da saturação, contribuindo para o atendimento da condição sink. Ainda, classificamos o sistema como um protótipo semi-automatizado para a avaliação da liberação in vitro de fármacos, capaz de gerar resultados com maior precisão em relação à diálise convencional. / The in vitro cutaneous permeation/penetration (porcine skin) of clobetasol propionate-loaded lipid-core nanocapsules incorporated into a semisolid dosage form was evaluated, using the Franz diffusion cells technique. It was shown that the nanoencapsulation was able to reduce the drug amount penetration into skin layers (stratum corneum, epidermis and dermis) without changing the way (percentual distribution) that it was distributed. The suitability of different synthetic membranes (cellulose acetate, polycarbonate, and dialysis membrane) to assess the in vitro drug release using Franz diffusion cells from this formulation was also studied. It was ascertained by combining different analytical techniques (dynamic light scattering, scanning and transmition electron microscopy) that the membrane with smaller pore size (dialysis membrane, 12 kDa cut off) is the most appropriate for conducting this kind of study, because it is the only one able of preventing the passage of intact nanocapsules from formulation to Franz diffusion cells receptor media, instead of polycarbonate and cellulose acetate membranes (0.05 and 0.45 pore size, respectively). In addition, a new strategy to assess in vitro drug release drug-loaded lipid-core nanocapsules was proposed, associating continuous flow of release media and dialysis sac. The proposed system was adequate to assess the in vitro drug release profiles from nanocapsule suspensions containing different model drugs (prednisolone and clobetasol propionate), enabling the differentiation of these systems from drug solutions, graphically and by the calculated flux values. Furthermore, this strategy was suitable to maintain the drug concentration into release media far away from saturation, contributing to the sink condition. Also, the proposed system was described as a semi-automated prototype for in vitro drug release evaluation, able to produce results with greater accuracy than conventional dialysis technique.

Neste trabalho foi avaliada a permeação/penetração cutânea in vitro (pele suína) de propionato de clobetasol nanoencapsulado incorporado em um semissólido, empregando células de difusão de Franz. A nanoencapsulação foi capaz de reduzir a quantidade de fármaco que penetra nas camadas da pele (estrato córneo, epiderme e derme) sem alterar a forma (distribuição percentual) como o propionato de clobetasol se distribui. A adequabilidade de diferentes membranas sintéticas (acetato de celulose, policarbonato e membrana de diálise) para a avaliação da liberação in vitro, empregando células de difusão de Franz, a partir desta formulação foi também estudada. A partir da combinação de diferentes técnicas analíticas (espalhamento de luz dinâmica, microscopias eletrônicas de transmissão e varredura) foi observado que a membrana de menor tamanho de poro (membrana de diálise, 12 kDa de cut off) é a mais adequada para a condução deste tipo de avaliação, pois é a única capaz de evitar a passagem de nanocápsulas íntegras da formulação para o meio receptor das células de difusão, em detrimento das membranas de policarbonato e acetato de celulose (0,05 μm e 0,45 μm de tamanho de poro, respectivamente). Além disso, uma nova estratégia para a avaliação da liberação in vitro de fármacos associados a nanocápsulas de núcleo lipídico, combinando fluxo contínuo de meio de liberação e sacos de diálise foi proposta neste trabalho. A técnica mostrou-se adequada para a obtenção do perfil de liberação in vitro a partir de suspensões de nanocápsulas contendo diferentes fármacos modelo (prednisolona e propionato de clobetasol), possibilitando a diferenciação destes sistemas de soluções contendo os fármacos livres, graficamente e pelos valores de fluxo calculados. Adicionalmente, esta estratégia mostrou-se apropriada para a manutenção da concentração de fármaco no meio de liberação afastada da saturação, contribuindo para o atendimento da condição sink. Ainda, classificamos o sistema como um protótipo semi-automatizado para a avaliação da liberação in vitro de fármacos, capaz de gerar resultados com maior precisão em relação à diálise convencional. / The in vitro cutaneous permeation/penetration (porcine skin) of clobetasol propionate-loaded lipid-core nanocapsules incorporated into a semisolid dosage form was evaluated, using the Franz diffusion cells technique. It was shown that the nanoencapsulation was able to reduce the drug amount penetration into skin layers (stratum corneum, epidermis and dermis) without changing the way (percentual distribution) that it was distributed. The suitability of different synthetic membranes (cellulose acetate, polycarbonate, and dialysis membrane) to assess the in vitro drug release using Franz diffusion cells from this formulation was also studied. It was ascertained by combining different analytical techniques (dynamic light scattering, scanning and transmition electron microscopy) that the membrane with smaller pore size (dialysis membrane, 12 kDa cut off) is the most appropriate for conducting this kind of study, because it is the only one able of preventing the passage of intact nanocapsules from formulation to Franz diffusion cells receptor media, instead of polycarbonate and cellulose acetate membranes (0.05 and 0.45 pore size, respectively). In addition, a new strategy to assess in vitro drug release drug-loaded lipid-core nanocapsules was proposed, associating continuous flow of release media and dialysis sac. The proposed system was adequate to assess the in vitro drug release profiles from nanocapsule suspensions containing different model drugs (prednisolone and clobetasol propionate), enabling the differentiation of these systems from drug solutions, graphically and by the calculated flux values. Furthermore, this strategy was suitable to maintain the drug concentration into release media far away from saturation, contributing to the sink condition. Also, the proposed system was described as a semi-automated prototype for in vitro drug release evaluation, able to produce results with greater accuracy than conventional dialysis technique.

Neste trabalho foi avaliada a permeação/penetração cutânea in vitro (pele suína) de propionato de clobetasol nanoencapsulado incorporado em um semissólido, empregando células de difusão de Franz. A nanoencapsulação foi capaz de reduzir a quantidade de fármaco que penetra nas camadas da pele (estrato córneo, epiderme e derme) sem alterar a forma (distribuição percentual) como o propionato de clobetasol se distribui. A adequabilidade de diferentes membranas sintéticas (acetato de celulose, policarbonato e membrana de diálise) para a avaliação da liberação in vitro, empregando células de difusão de Franz, a partir desta formulação foi também estudada. A partir da combinação de diferentes técnicas analíticas (espalhamento de luz dinâmica, microscopias eletrônicas de transmissão e varredura) foi observado que a membrana de menor tamanho de poro (membrana de diálise, 12 kDa de cut off) é a mais adequada para a condução deste tipo de avaliação, pois é a única capaz de evitar a passagem de nanocápsulas íntegras da formulação para o meio receptor das células de difusão, em detrimento das membranas de policarbonato e acetato de celulose (0,05 μm e 0,45 μm de tamanho de poro, respectivamente). Além disso, uma nova estratégia para a avaliação da liberação in vitro de fármacos associados a nanocápsulas de núcleo lipídico, combinando fluxo contínuo de meio de liberação e sacos de diálise foi proposta neste trabalho. A técnica mostrou-se adequada para a obtenção do perfil de liberação in vitro a partir de suspensões de nanocápsulas contendo diferentes fármacos modelo (prednisolona e propionato de clobetasol), possibilitando a diferenciação destes sistemas de soluções contendo os fármacos livres, graficamente e pelos valores de fluxo calculados. Adicionalmente, esta estratégia mostrou-se apropriada para a manutenção da concentração de fármaco no meio de liberação afastada da saturação, contribuindo para o atendimento da condição sink. Ainda, classificamos o sistema como um protótipo semi-automatizado para a avaliação da liberação in vitro de fármacos, capaz de gerar resultados com maior precisão em relação à diálise convencional. / The in vitro cutaneous permeation/penetration (porcine skin) of clobetasol propionate-loaded lipid-core nanocapsules incorporated into a semisolid dosage form was evaluated, using the Franz diffusion cells technique. It was shown that the nanoencapsulation was able to reduce the drug amount penetration into skin layers (stratum corneum, epidermis and dermis) without changing the way (percentual distribution) that it was distributed. The suitability of different synthetic membranes (cellulose acetate, polycarbonate, and dialysis membrane) to assess the in vitro drug release using Franz diffusion cells from this formulation was also studied. It was ascertained by combining different analytical techniques (dynamic light scattering, scanning and transmition electron microscopy) that the membrane with smaller pore size (dialysis membrane, 12 kDa cut off) is the most appropriate for conducting this kind of study, because it is the only one able of preventing the passage of intact nanocapsules from formulation to Franz diffusion cells receptor media, instead of polycarbonate and cellulose acetate membranes (0.05 and 0.45 pore size, respectively). In addition, a new strategy to assess in vitro drug release drug-loaded lipid-core nanocapsules was proposed, associating continuous flow of release media and dialysis sac. The proposed system was adequate to assess the in vitro drug release profiles from nanocapsule suspensions containing different model drugs (prednisolone and clobetasol propionate), enabling the differentiation of these systems from drug solutions, graphically and by the calculated flux values. Furthermore, this strategy was suitable to maintain the drug concentration into release media far away from saturation, contributing to the sink condition. Also, the proposed system was described as a semi-automated prototype for in vitro drug release evaluation, able to produce results with greater accuracy than conventional dialysis technique.

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2017-06-28T18:31:50Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lígia Marquez Andrade - 2014.pdf: 2192489 bytes, checksum: 4e087a9c020f51aff171c3730746c30d (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Cláudia Bueno (claudiamoura18@gmail.com) on 2017-07-07T18:14:31Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lígia Marquez Andrade - 2014.pdf: 2192489 bytes, checksum: 4e087a9c020f51aff171c3730746c30d (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-07T18:14:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Lígia Marquez Andrade - 2014.pdf: 2192489 bytes, checksum: 4e087a9c020f51aff171c3730746c30d (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2014-02-26 / The use of topical medications, such as clobetasol propionate (CLO) and tacrolimus (TAC) is the main treatment for inflammatory skin diseases including discoid lupus erythematosus (DLE). The DLE is a chronic disease that affects the skin and its treatment can be improved with the simultaneous use of these drugs. However, this condition is difficult to treat topically because of the thickening of the stratum corneum (SC). New formulations such as lipid nanoparticles and the use of permeation enhancers can improve drug penetration in the skin and improve the topical treatment of different pathologies. Therefore, the aim of this study was to develop and characterize nanostructured lipid carriers (NLC) containing TAC and CLO and NLC coated or not with chitosan oligosaccharide (CO), in order to increase the skin permeation and retention of drugs. NLCs were prepared by the dilution of the microemulsion and were subsequently coated with OQ. The carriers obtained contained both drugs or TAC or CLO separately. The formulations obtained were evaluated for average diameter and polydispersity index (PDI), zeta potential, drug recovery (DR), encapsulation efficiency (EE) and drug loading (DL). The drug penetration from the NLC was assessed in pig ear skin in Franz cells. Co-encapsulated NLCs showed an average diameter of 143.3 nm and PdI of 0.264. The particles showed negative zeta potential of about -40 mV. After coating with OQ, NLCs showed a significant increase in diameter (311.9 nm) (p <0.05) and positive zeta potential (24,4mV) due to the adsorption of CO on the surface of the NLC. Co-encapsulation of the drug was effective, EE was greater than 90% for both TAC and CLO. In studies of electron paramagnetic resonance (EPR) it was observed that the drugs slightly modified the dynamics of lipids in NLC on the surface of the matrix (5-DSA). There was a significant increase in the 2A// parameter, the TAC+CLO-NLC (47,1G) compared to NLCs with no drug (45,6G). When the samples were coated with CO, the lipid dynamic modified considerably. The 2A// values increased from 45.5 to 50.1 in the NLC and 46.5 to 50.7 in the TAC+CLO-NLC. The CO probably forms a frame around the nanocarriers which significantly reduces the lipids mobility. The encapsulation of the drugs increased penetration of both TAC and CLO to the skin layers when compared to non-encapsulated drugs. The NLC coated increased the amount of TAC retained in the deeper layers of the skin (approximately 1.8 times more drug). For the CLO, the coating favored retention in the EC (1.7 fold) and on the remaining skin (3 times more drug) as compared to uncoated particles. When co-encapsulated with TAC and CLO, TAC’s penetration was superior compared with the particle containing only TAC. Thus, this strategy has shown to be promising to increase TAC’s skin penetration , which is a drug that hardly passes through the SC and promote greater retention of CLO in the upper layers of the skin. The results suggest that the co-encapsulated system is a potential formulation for skin drug delivery of the drugs. / O uso de medicamentos tópicos, como o propionato de clobetasol (CLO) e o tacrolimus (TAC), são o principal tratamento para doenças inflamatórias da pele incluindo o lúpus eritematoso discóide (LED). O LED é uma doença crônica que acomete a pele e pode ter seu tratamento melhorado com o uso simultâneo desses fármacos. Entretanto, essa condição é difícil de ser tratada topicamente devido ao espessamento do estrato córneo (EC). Novas formulações como nanopartículas lipídicas e a utilização de promotores da permeação, podem melhorar a penetração de fármacos na pele e aprimorar o tratamento de diferentes patologias tópicas. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi desenvolver e caracterizar carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) contendo TAC e CLO revestidos ou não com oligossacarídeo de quitosana (OQ), visando aumentar a permeação e retenção cutânea dos fármacos. Os CLN foram preparados pelo método de diluição da microemulsão e posteriormente foram revestidos com OQ. Foram obtidos carreadores contendo ambos os fármacos e carreadores contendo TAC ou CLO separadamente. As formulações obtidas foram avaliadas quanto ao diâmetro médio, índice de polidispersão (PdI), potencial zeta, recuperação do fármaco (REC%), eficiência de encapsulação (EE%) e carga de fármaco (CF%). A penetração dos fármacos a partir dos CLN foi avaliada em pele de orelha de porco em células de Franz. Os CLN com dupla encapsulação apresentaram diâmetro médio e PdI de 143,3 nm e 0,264, respectivamente. As partículas apresentaram potencial zeta negativo de aproximadamente -40 mV. Após o revestimento com OQ, os CLN apresentaram aumento significativo de diâmetro (311,9 nm) (p<0,05) e potencial zeta positivo (24,4mV), devido a adsorção de OQ na superfície dos CLN. A co-encapsulação dos fármacos mostrou-se eficiente, sendo que a EE% foi maior que 90% tanto para o TAC quanto para o CLO nas formulações obtidas. Nos estudos de Ressonância paramagnética eletrônica (RPE) foi possível observar que os fármacos modificaram um pouco a dinâmica dos lipídios do CLN na superfície da matriz (5-DSA). Observou-se um aumento significativo do parâmetro 2A//, das CLN-TAC+CLO (47,1G) em comparação com os CLN sem fármaco (45,6G). Quando as amostras foram revestidas com OQ a dinâmica dos lipídios modificou consideravelmente. Os valores de 2A// aumentaram de 45,5 para 50,1 nos CLN e de 46,5 para 50,7 nos CLN-TAC+CLO. Ou seja, o OQ provavelmente forma uma estrutura em torno dos nanocarreadores que reduz significativamente a mobilidade dos lipídios. A encapsulação dos fármacos nas partículas aumentou tanto a penetração do TAC quanto do CLO nas camadas da pele quando comparado com os fármacos não encapsulados. O revestimento do CLN com OQ aumentou a quantidade de TAC retido nas camadas mais profundas da pele (aproximadamente 1,8 vezes mais fármaco). Para o CLO, o revestimento dos CLN favoreceu tanto a retenção no EC (1,7 vezes mais) quanto na pele remanescente (3 vezes mais fármaco) em comparação com as partículas sem revestimento. Ainda, quando os dois fármacos estavam combinados nos CLN, a penetração do TAC foi superior quando comparado com a partícula contendo apenas TAC. Sendo assim, esta estratégia mostrou-se promissora para aumentar a penetração cutânea de TAC, que é um fármaco que dificilmente atravessa o EC e promover maior retenção de CLO nas camadas superficiais da pele. Os resultados sugerem que estes sistemas com dupla encapsulação podem apresentar potenciais benefícios para o tratamento de patologias cutâneas como o LED.

PILEGGI, F.O. Análise do nível do cortisol salivar em crianças portadoras de fimose e tratadas com corticóide tópico. 2008. 60 f. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. O tratamento da fimose, apesar de muita controvérsia, tem como primeira escolha o uso de corticóide, topicamente e se realiza a postectomia apenas se existe falha do tratamento clínico. Os bons resultados relatados em diversos trabalhos publicados na literatura médica, desencadeou o uso indiscriminadamente, em vários ciclos, por prolongados períodos, sem orientação correta da higiene prepucial. O uso prolongado do corticóide ocasiona efeitos adversos tanto locais como sistêmicos, e a absorção desse corticóide, utilizado em pequenas dosagens, aplicado topicamente, ainda não foi bem esclarecida. Alguns trabalhos citam a ausência de efeitos adversos locais, alguns estudos mostram a absorção, mas sem estudar a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (H-H-A) (Kelly, Cains et al., 1991; Golubovic, Milanovic et al., 1996; Yanagisawa, Baba et al., 2000). Para analisar a absorção do corticóide, no tratamento tópico do anel fimótico, 31 crianças foram submetidas à coleta do cortisol salivar basal, às 9h, e em 10 destas crianças realizaram-se coletas às 9h e 23h, a fim de observar o ritmo circadiano e, também, para distinguir cortisol endógeno do exógeno. As dosagens do cortisol salivar variaram de 60 a 3790 ng/dl e não houve diferença (p=0,85), entre o período antes e após o tratamento, porém, apesar do teste estatístico não mostrar diferença, 2 crianças apresentaram supressão do eixo H-H-A, sugerindo que este tratamento não é inócuo. Pode-se então, concluir que o tratamento clínico da fimose, com aplicação de corticóide duas vezes ao dia, durante oito semanas é seguro, desde que a dosagem do cortisol salivar basal seja feito, para se obter um valor de referência, quando o tratamento for repetido ou prolongado por mais que duas semanas e necessitar de um controle. Palavras-chave: fimose, cortisol salivar, corticóide tópico, tratamento conservador, proprionato de clobetasol. / PILEGGI, F.O. Analysis of the level of salivary cortisol in children carryng of phimosis and treated with corticosteroid topical. 2008. 60 f. Thesis (Doctoral) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. Phimosis has always been the reason of much discussion. Currently, the use of topical steroid is a well established alternative that is indicated in great number of cases. Since good results has been showed in the literature an indiscriminate use of topical steroid has been observed with long and repeated cycles. The local absorption of low doses of topical steroid is still not well understood. Reports in the medical literature show that prolonged use of topical steroid can cause local and/or systemic adverse effects. (Kelly, Cains et al., 1991; Golubovic, Milanovic et al., 1996; Yanagisawa, Baba et al., 2000) Concerned with this, we analysed the absorption of clobetasol in the topical treatment of the phimotic ring. Thirty-one children were submitted to the dosage of salivary cortisol was done prior and after treatment at 9 oclock AM, and in 10 of these children at 9 AM and 11 PM, in order to observe the circadian rhythm and also differentiate endogenous from exogenous cortisol. Salivary cortisol values varied from 60 to 3790 ng/dl no statistical test of Wilcoxon (p=0,82). Although the values of prior and after treatment were similar we cannot state that the treatment is completely harmless due 2 children that presented dosages showing the suppression of axle hypothalamic- hypophysis- adrenal (H-H-A). In conclusion, the clinical treatment of phimosis with topical clobetasol, twice a day during 8 weeks is safe, however we suggest that dosage of cortisol should be done before and during the treatment when a prolonged treatment is proposed. Keywords: phimosis, salivary cortisol, topical corticosteroid, conservative treatment, clobetasol proprionate.

PILEGGI, F.O. Análise do nível do cortisol salivar em crianças portadoras de fimose e tratadas com corticóide tópico. 2008. 60 f. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. O tratamento da fimose, apesar de muita controvérsia, tem como primeira escolha o uso de corticóide, topicamente e se realiza a postectomia apenas se existe falha do tratamento clínico. Os bons resultados relatados em diversos trabalhos publicados na literatura médica, desencadeou o uso indiscriminadamente, em vários ciclos, por prolongados períodos, sem orientação correta da higiene prepucial. O uso prolongado do corticóide ocasiona efeitos adversos tanto locais como sistêmicos, e a absorção desse corticóide, utilizado em pequenas dosagens, aplicado topicamente, ainda não foi bem esclarecida. Alguns trabalhos citam a ausência de efeitos adversos locais, alguns estudos mostram a absorção, mas sem estudar a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (H-H-A) (Kelly, Cains et al., 1991; Golubovic, Milanovic et al., 1996; Yanagisawa, Baba et al., 2000). Para analisar a absorção do corticóide, no tratamento tópico do anel fimótico, 31 crianças foram submetidas à coleta do cortisol salivar basal, às 9h, e em 10 destas crianças realizaram-se coletas às 9h e 23h, a fim de observar o ritmo circadiano e, também, para distinguir cortisol endógeno do exógeno. As dosagens do cortisol salivar variaram de 60 a 3790 ng/dl e não houve diferença (p=0,85), entre o período antes e após o tratamento, porém, apesar do teste estatístico não mostrar diferença, 2 crianças apresentaram supressão do eixo H-H-A, sugerindo que este tratamento não é inócuo. Pode-se então, concluir que o tratamento clínico da fimose, com aplicação de corticóide duas vezes ao dia, durante oito semanas é seguro, desde que a dosagem do cortisol salivar basal seja feito, para se obter um valor de referência, quando o tratamento for repetido ou prolongado por mais que duas semanas e necessitar de um controle. Palavras-chave: fimose, cortisol salivar, corticóide tópico, tratamento conservador, proprionato de clobetasol. / PILEGGI, F.O. Analysis of the level of salivary cortisol in children carryng of phimosis and treated with corticosteroid topical. 2008. 60 f. Thesis (Doctoral) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2008. Phimosis has always been the reason of much discussion. Currently, the use of topical steroid is a well established alternative that is indicated in great number of cases. Since good results has been showed in the literature an indiscriminate use of topical steroid has been observed with long and repeated cycles. The local absorption of low doses of topical steroid is still not well understood. Reports in the medical literature show that prolonged use of topical steroid can cause local and/or systemic adverse effects. (Kelly, Cains et al., 1991; Golubovic, Milanovic et al., 1996; Yanagisawa, Baba et al., 2000) Concerned with this, we analysed the absorption of clobetasol in the topical treatment of the phimotic ring. Thirty-one children were submitted to the dosage of salivary cortisol was done prior and after treatment at 9 oclock AM, and in 10 of these children at 9 AM and 11 PM, in order to observe the circadian rhythm and also differentiate endogenous from exogenous cortisol. Salivary cortisol values varied from 60 to 3790 ng/dl no statistical test of Wilcoxon (p=0,82). Although the values of prior and after treatment were similar we cannot state that the treatment is completely harmless due 2 children that presented dosages showing the suppression of axle hypothalamic- hypophysis- adrenal (H-H-A). In conclusion, the clinical treatment of phimosis with topical clobetasol, twice a day during 8 weeks is safe, however we suggest that dosage of cortisol should be done before and during the treatment when a prolonged treatment is proposed. Keywords: phimosis, salivary cortisol, topical corticosteroid, conservative treatment, clobetasol proprionate.

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