Doctor en Ciencias Farmacéuticas / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / En el área farmacéutica, la investigación en nanotecnología ha tenido un progreso sostenido en la última década. El desarrollo de este tipo de sistema, ha permitido incrementar la solubilidad, la biodisponibilidad, la estabilidad y la llegada al blanco farmacológico de moléculas convencionales, mejorando su perfil terapéutico. Por lo tanto, se presenta como una alternativa al tratamiento común de patologías crónicas, donde existen medicamentos con limitada efectividad. Este es el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), cuya remisión se logra con el uso de fármacos anti-inflamatorios como corticoides, a menudo con indeseables efectos sistémicos. Así, el objetivo de este trabajo, fue preparar nanopartículas (NPs) para encapsular Prednisolona (Prd) e Inulina (Inu), destinadas a la entrega local en el colon. El procedimiento de pulverización y congelamiento sobre nitrógeno líquido (PCN), usando Quitosano (nQPCN) o Alginato (nAPCN), fue propuesto como una alternativa a la clásica plataforma Quitosano-Tripolifosfato (nQTPP). Las NPs fueron completamente caracterizadas y evaluadas de acuerdo a la carga (CA), rendimiento de partículas (RP), eficiencia de encapsulación (EE) y liberación de activos en buffer fosfato y Krebs. Además, su sensibilidad a la degradación por bacterias, enzimas y en un ensayo de fermentación anaeróbica con una suspensión fecal humana. En todas las formulaciones, Prd estuvo dispersa en estado molecular en la matriz del vehículo, de acuerdo a la difracción de rayos X, espectrocopía Raman y análisis térmico. No se detectaron por espectroscopía IR, uniones covalentes entre los activos y los polímeros, pero si interacciones débiles como formación de puentes de hidrógeno y de tipo hidrofóbicas. Adicionalmente, enlaces iónicos entre los grupos aminos protonados de Quitosano y aniones tripolifosfatos, explicarían la estructura más condensada del producto nQTPP. En relación a la CA de las formulaciones, esta superó el 5,0%, con valores entre el 12,8% al 14,5% para Prd, que son adecuados para la fabricación de un producto farmacéutico conteniendo la dosis recomendada de este corticoide. Para Inu la CA estuvo entre el 6,6% al 13,9%. Otras propiedades de las NPs de Quitosano, como carga, tamaño, estructura y comportamiento viscoelástico fueron similares, pero nQPCN mostró una mayor liberación promedio de los agentes activos en los buffer. Al mismo tiempo, fue menos degradada que nQTPP en la presencia de Lisozima y E.coli, sin embargo, fue lábil a β-glucosidasa y B.thetaiotaomicron, pero no a la suspensión fecal. Por otro lado, los resultados obtenidos con nAPCN fueron promisorios, debido a que sus NPs mostraron buenos parámetros de encapsulación para ambos activos (Ingredientes hidrofóbico e hidrofílico) y degradabilidad biológica por E.coli y la suspensión fecal, no obstante, será necesario usar derivados de Alginato de menor solubilidad para mejorar el comportamiento mecánico. De acuerdo a los resultados obtenidos, la formulación nQTPP fue elegida para el escalamiento y la forma farmacéutica final. En consecuencia, la geometría del proceso fue mantenida e incrementada de 100 mL a 400 mL (Factor = 4), utilizando dos bombas de infusión. El producto obtenido (tres lotes) fue cualitativamente similar al inicial, medido mediante espectroscopía infrarroja, carga y análisis de tamaño, no obstante, la magnitud del potencial zeta fue significativamente mayor. Con respecto al promedio de CA, esta fue menor para Prd (12,7% versus 14,5%) e Inu (6,1% versus 9,7%), pero no inferior al valor recomendado (5,0%). Además, la liberación de los activos desde el vehículo inicial y escalados, fueron similares con valores de F2 (factor de similitud) mayores a 50. Finalmente, el producto solido fue introducido en cápsulas de gelatina dura que fueron recubiertas con Eudragit® S100 (Polimero entérico). No hubo desintegración de los vehículos en fluido gástrico simulado y en buffer fosfato pH 6,8, demostrando la consistencia de la película con una concentración del polímero mayor que la recomendada por el proveedor. En el buffer colónico simulado (fosfato pH 7,4), no hubo diferencias en la liberación de los activos de las cápsulas con y sin recubrimiento. En conclusión, las NPs de nQTPP son adecuadas para la entrega de Prd e Inu en el colon y nuevos estudios son necesarios para mejorar el producto nAPCN / In the pharmaceutical field, research in nanotechnology has had a sustained progress in the past decade. The development of this type of system has permitted to enhance solubility, bioavailability, stability and pharmacological targeting of conventional molecules improving their therapeutic profile. Therefore, is presented as alternative to regular treatment of chronic diseases where there are medicines with limited effectivity. This is the case of inflammatory bowel disease (IBD), which remission is achieved using anti-inflammatory drugs such as corticoids, often with undesirable systemic effects. Thus, the objective of this work was to prepare nanoparticles (NPs) for encapsulating Prednisolone (Prd) and Inulin (Inu), intended for local colonic delivery. Spray freezing over liquid nitrogen (SFL), using chitosan (nSFLC) or alginate (nSFLA) was proposed as an alternative to classic chitosan-tripolyphosphate platform (nCTPP). NPs were fully characterized and assessed for loading capacity (LC), yield of particles (YP), efficiency of encapsulation (EE), and release of actives in phosphate and Krebs buffers. Moreover, its sensitivity to degradation by bacteria, enzyme and in anaerobic fermentation assay with human faecal slurry. In all formulations, Prd was dispersed in the carrier matrix at molecular level, according to X ray diffraction, Raman spectroscopy and Thermal analysis. Were not detected covalent linkages by infrared spectroscopy between actives and polymers, instead of it, weak interactions like hydrogen bridges and hydrophobic. Furthermore, ionic bonds between protonated amine groups of chitosan and tripolyphosphate anions could to explain more condense particles present in nCTPP product. In relation to LC of the formulations, it was over 5,0%, with values from 12,8% to 14,5% for Prd, that are suitable for manufacturing of pharmaceutical product containing recommended dose of this corticoid. For Inu CA were from 6,6% to 13,9% Another property of chitosan NPs such as charge, size, structure and viscoelastic behavior were similar, but nSFDC showed higher mean release of both active ingredients in buffers. At the same time, this was lesser degraded than nCTPP in the presence of lysozyme and E.coli, however, it was labile to β-glucosidase and B.thetaiotaomicron, but not for faecal slurry. On the other hand, the results obtained with nSFDA were promising because its NPs shows good encapsulation parameters for both actives (hydrophobic and hydrophilic ingredients) and biological degradability by E.coli and faecal slurry, but it will be necessary to use alginate derivatives with lesser solubility for improving its mechanical behavior. In according to performance obtained, nCTPP formulation was chosen for scale up and final pharmaceutical dosage. Accordingly, the geometry of the process was maintained and it was increasing from 100 mL to 400 mL (Factor = 4), utilizing two delivery pumps. The product obtained (three batch) was qualitatively similar to Initial measured by infrared spectroscopy, charge and size analysis, but the magnitude of zeta potential was significantly higher. Regarding the mean LC, it was inferior for Prd (12,7% versus 14,5%) and Inu (6,1% versus 9,7%), but no lower than recommended value (5,0%). Moreover, the release of the actives from initial carrier and scale up were similar, with F2 (similarity factor) values over 50. Finally, the solid product was introducing in gelatin capsules that were coating with Eudragit® S100 (Enteric polymer). There weren’t disintegration of the carriers in simulated gastric fluid and phosphate buffer pH 6,8, demonstrating the suitability of the film with a higher concentration of polymer than recommended by the supplier. In simulated colonic buffer (phosphate pH 7,4), there weren’t difference in the release of actives from coated and uncoated capsules. In conclusion, NPs of nCTPP are adequate for delivery of Prd and Inu to the colon and new studies are necessary to improve nSFDA product / Fondecyt

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa Multicêntrico de Pós-graduação em Ciências Fisiológicas, Florianópolis, 2017 / Made available in DSpace on 2017-09-19T04:11:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 347989.pdf: 2474605 bytes, checksum: 554f2ba97e799af4c055bb40e5b5e0fb (MD5) Previous issue date: 2017 / A ingestão regular de bebidas adoçadas e o tratamento baseado em glicocorticoides (GCs), separadamente, podem promover alterações metabólicas como hipertriacilgliceridemia e redução da sensibilidade à insulina, respectivamente. Contudo, não há informações a respeito do efeito combinado de ambos nem se as alterações persistem após a retirada destes fatores diabetogênicos. Assim, buscamos avaliar o impacto da administração combinada de frutose e prednisolona sobre parâmetros metabólicos e morfológicos relacionados à homeostase glicêmica e lipídica, e fizemos uso da suplementação com óleo de peixe e da retirada dos insultos para avaliar uma possível eficácia atenuadora sobre os parâmetros que se mostrarem alterados. Para tal, ratos Wistar machos foram divididos nos seguintes grupos: controle (CTL), tratados com frutose (20% na água de beber) (FRU), tratados com prednisolona (12,5 ug/ml na água de beber) (PRED), tratados com a combinação de frutose + prednisolona (FP) por 90 dias consecutivos. Também ouve o grupo suplementado com óleo de peixe apenas (1 g/Kg p.c., i.g) (OP) nos últimos 45 dias experimentais e o grupo tratado nos moldes dos grupos FP e OP gerando o grupo (FPO). Um grupo paralelo de animais FP foi mantido por mais 3 meses após o término do tratamento para o acompanhamento das variáveis analisadas (REV). Os ratos do grupo FP apresentaram redução do peso corpóreo mesmo mantendo um consumo energético similar a dos demais grupos. O grupo FP também desenvolveu hipertriacilgliceridemia sem alterações na glicemia ao longo do tratamento. Hiperinsulinemia, redução da sensibilidade à insulina, aumento da adiposidade visceral e hiperurecemia, aumento do conteúdo de lipídeo hepático, além de maior massa relativa de células beta pancreáticas também foram observados no grupo FP. A suplementação com óleo de peixe não foi eficaz em atenuar a maioria dos efeitos adversos, exceto pela redução da triacilgliceridemia e urecemia plasmática. Por outro lado, o grupo REV normalizou grande parte das alterações desenvolvidas pela combinação dos tratamentos. Concluímos que a combinação da ingestão de frutose com o tratamento concomitante de corticosteroide compromete o crescimento corpóreo e induz um quadro característico de síndrome metabólica enquanto a suplementação com óleo de peixe parece atenuar principalmente a dislipidemia. Também concluímos que o organismo é capaz de se recompor da maioria dos efeitos adversos com a interrupção dos desafios metabólicos presente na água de beber. Esses achados alertam para os riscos da associação de uma terapia baseada em GC e o consumo regular de bebidas adoçadas e acrescentam informações alentadoras acerca da plasticidade do organismo e dos benefícios da interrupção dos fatores causais dos efeitos adversos.<br> / Abstract: Regular intake of sweetened beverages and glucocorticoid-based therapy (GCs), separately, may promote metabolic changes such as hypertriglyceridemia and reduced insulin sensitivity, respectively. However, there is no information regarding the combined effect of the two nor whether the changes persist after the withdrawal of these diabetogenic factors. Thus, we sought to evaluate the impact of the combined administration of fructose and prednisolone on metabolic and morphological parameters related to glycemic and lipid homeostasis, and used fish oil supplementation and insult with drawal to evaluate a possible attenuating efficacy on the parameters that have been altered. For this, male Wistar rats were divided into the following groups: control (CTL), treated with fructose (20% in drinking water) (FRU), treated with prednisolone (12.5 µg / ml in drinking water) (PRED), treated with the combination of fructose + prednisolone (FP) for 90 consecutive days. It also hears the group supplemented with fish oil only (1 g / kg p.c., g) (OP) in the last 45 experimental days and the group treated in the FP and OP groups generating the (FPO) group. A parallel group of FP animals was maintained for a further 3 months after the end of treatment to monitor the variables analyzed (REV). The rats of the FP group presented a reduction in body weight even while maintaining an energy consumption similar to that of the other groups. The FP group also developed hypertriglyceridemia without changes in glycemia throughout the treatment. Hyperinsulinemia, reduced insulin sensitivity, increased visceral adiposity and hyperurecemia, increased hepatic lipid content, and a higher relative mass of pancreatic beta cells were also observed in the FP group. Fish oil supplementation was not effective in alleviating most of the adverse effects, except for reduction of triacylglyceridemia and plasma urecemia. On the other hand, the REV group normalized much of the changes developed by the combination of treatments. We conclude that the combination of fructose intake and concomitant corticosteroid treatment compromises body growth and induces a characteristic metabolic syndrome, whereas supplementation with fish oil seems to attenuate mainly dyslipidemia. We also conclude that the body is able to recover from most adverse effects by disrupting the metabolic challenges present in drinking water. These findings point to the risks of associating a GC-based therapy with regular consumption of sweetened beverages and add encouraging information about the organism's plasticity and the benefits of stopping the causative factors of adverse effects.

Submitted by Mario BC (mario@bc.ufrpe.br) on 2018-02-27T13:38:00Z No. of bitstreams: 1 Nathalia Ianatoni Camargo Rodrigues Magalhães.pdf: 1372162 bytes, checksum: c50d2ba054279db5b9f4a4852797ac43 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-27T13:38:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Nathalia Ianatoni Camargo Rodrigues Magalhães.pdf: 1372162 bytes, checksum: c50d2ba054279db5b9f4a4852797ac43 (MD5) Previous issue date: 2016-02-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Despite the beneficial effects of prednisolone little literature addresses the side effects of steroid therapy in cats. Computed tomography (CT) is a radiological method that has applicability in the diagnosis of changes in attenuation of hepatic parenchyma in Hounsfield units (HU). In humans it is considered important to the attenuation values in HU for the diagnosis and monitoring of patients with diseases that alter the density of the hepatic parenchyma, such as steatosis and glycogen storage. However, the lack and the divergence of previous studies limit their clinical application in cats. The objective of this study was to establish normal values of liver x-ray attenuation in healthy cats and verify possible changes in the liver by CT cats submitted to prednisolone. Therefore a study was initially performed to obtain average values of attenuation of the liver and spleen of adult-20 young healthy cats, and also establish a relationship between these organs of the radiodensity (L / S), as described in humans. The average attenuation value of the hepatic parenchyma in the experimental group was 52.81 ± 3.37 Hu, being discretely hyperattenuating liver compared to spleen. The ratio F / B was 1.03 ± 0.04 HU. Then a clinical trial was performed in four healthy cats which received prednisolone per orally at a dose of 3mg / kg for 60 consecutive days. In addition to CT, laboratory tests and histopathology were performed before starting prednisolone and end of the experiment. Laboratory tests found a statistically significant difference (p <0.05) between days 0 and 60 for alanine aminotransferase variables (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and glucose. Histopathological findings of the final phase of the experiment was observed vacuolar degeneration, disarrangement of cords of hepatocytes, and hepatocytes necrosis signals. The CT data show increasing degree of attenuation of hepatic parenchyma from the thirtieth day of the corticosteroid prednisolone, a fact which persisted until the end of the experiment. This emphasizes the importance of monitoring cats that make use of prednisolone, even for a short period of time because it was possible to verify the existence of liver disease steroid in cats treated with corticosteroids in therapeutic dose lasting 60 days, observing increased liver x-ray attenuation, increased serum activity of ALT and AST, hyperglycemia, and histopathological changes as vacuolar degeneration and necrosis of hepatocytes. / Apesar dos efeitos benéficos da prednisolona a literatura pouco aborda os efeitos colaterais da corticoterapia em gatos. A tomografia computadorizada (TC) é um método radiológico que apresenta aplicabilidade no diagnóstico de alterações da atenuação do parênquima hepático em unidades Hounsfield (HU). Em humanos é considerado importante os valores da atenuação em HU para o diagnóstico e monitoramento de pacientes com enfermidades que alteram a densidade do parênquima hepático, tais como esteatose e glicogenose. No entanto, a carência e a divergência de estudos prévios limitam sua aplicação clínica em gatos. O objetivo deste estudo foi estabelecer valores de normalidade da atenuação radiográfica hepática em gatos hígidos e verificar possíveis alterações do fígado através da TC de gatos submetidos à prednisolona. Para isso foi realizado inicialmente um estudo para obter valores médios de atenuação do fígado e baço de 20 gatos adultos-jovens saudáveis, e também estabelecer uma relação da radiodensidade entre esses órgãos (F/B), como descrito em humanos. O valor médio de atenuação do parênquima hepático no grupo experimental foi 52,81 ± 3,37 HU, estando o fígado discretamente hiperatenuante quando comparado com o baço. A relação F/B foi de 1,03 ± 0,04 HU. Em seguida um ensaio clínico foi realizado em quatro gatos hígidos, os quais receberam prednisolona por via oral na dose de 3mg/kg pelo período de 60 dias consecutivos. Além da TC, foram realizados exames laboratoriais e histopatológico antes de iniciar a prednisolona e no final do experimento. Nos exames laboratoriais verificou-se diferença estatística significativa (p < 0,05) entre os dias 0 e 60 para as variáveis alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e glicose. Nos achados histopatológicos da fase final do experimento, observou-se degeneração vacuolar, desorganização dos cordões de hepatócitos, além de sinais de necrose de hepatócitos. Os dados da TC demonstram aumento do grau de atenuação do parênquima hepático a partir do trigésimo dia da corticoterapia com prednisolona, fato que persistiu até o final do experimento. Ressalta-se a importância do monitoramento de gatos que fazem uso da prednisolona, mesmo por curto período de tempo, pois foi possível constatar a existência de hepatopatia esteroidal em gatos tratados com corticoide em dose terapêutica com duração de 60 dias, observando-se aumento da atenuação radiográfica hepática, aumento da atividade sérica da ALT e AST, hiperglicemia, além de alterações histopatológicas como degeneração vacuolar e necrose de hepatócitos.

INTRODUÇÃO: Hemangioma Infantil (HI) é o tumor vascular mais comum da infância. Em 1992 a International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) definiu o hemangioma infantil como tumor benigno de células endoteliais, com características clínicas, radiológicas e imuno-histoquímicas específicas. A origem do HI ainda é desconhecida. É sabido que apresentam potencial involutivo espontâneo e que o tratamento é indicado em 10% a 20% dos casos, podendo ter caráter emergencial ou eletivo. As indicações emergenciais compreendem situações de ameaça à função ou vida. As indicações eletivas são reservadas aos casos de hemangiomas localizados em áreas que podem levar à deformidade e/ou cicatriz permanente, quando apresentam complicações locais ou pequenas lesões em áreas expostas, podendo o tratamento ser clínico ou cirúrgico. A terapêutica medicamentosa tem sido a rotina e historicamente a opção mais utilizada foi o corticosteroide, cuja a eficácia é variável e os eventos adversos são frequentes. Em 2008 uma descoberta fortuita introduziu os betabloqueadores como nova opção para o tratamento do HI, com resultados estáveis e posteriores evidências clínicas do benefício da droga no tratamento do HI. Neste contexto, propôs-se avaliar o uso do propranolol, quantificando sua eficácia, segurança e incidência de eventos adversos, comparando-se ao uso da prednisolona (PRED). MÉTODO: Estudo intervencionista prospectivo randomizado com 50 portadores de HI, atendidos no complexo do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os pacientes selecionados tinham idade inferior a 2 anos e indicação eletiva de tratamento. Os indivíduos incluídos foram aleatoriamente alocados em 2 grupos, sendo o primeiro grupo de tratamento com prednisolona e o outro de tratamento com propranolol (PROP), ambos por via oral, por 2 meses. Os pacientes foram seguidos semanalmente para mensuração de parâmetros clínicos incluindo peso, pressão arterial (PA), frequência cardíaca (FC) e saturação de oxigênio, além de avaliação objetiva da ocorrência de eventos adversos. A resposta ao tratamento foi avaliada de forma quantitativa por meio de medidas diretas da lesão e por 3 avaliadores independentes segundo critérios de melhora do aspecto clínico geral, volume, cor e envolvimento funcional. Os eventos adversos foram avaliados quanto a sua incidência e gravidade, utilizando-se a classificação do Common Terminology Criteria for Adverse Events. RESULTADOS: Vinte e seis pacientes foram alocados no grupo PRED e 24 no grupo PROP. Da casuística 37 indivíduos completaram as 8 semanas de seguimento. Em 8 casos houve interrupção precoce do tratamento em função de eventos adversos, em 1 caso por falha terapêutica e em 4 casos houve perda de seguimento. A idade média no grupo PRED foi de 6,46 meses e no grupo PROP de 7,25 meses. O gênero feminino foi predominante em ambos os grupos. A face foi a localização anatômica mais acometida, seguido do tronco. A resposta ao tratamento foi efetiva e sem distinção entre os grupos, com redução significativa das medidas avaliadas. Quanto as avaliações clínicas de acordo com o coeficiente de correlação interclasses, houve concordância interna excelente entre os avaliadores. As notas atribuídas para os pacientes mostraram melhora com o tratamento e no quesito cor mostrou-se diferença significativa em favor do grupo PROP. Quanto aos parâmetros clínicos mensurados, o percentil de peso mostrou elevação progressiva no grupo PRED sendo a diferença significativa em relação ao grupo PROP. A diferença nas medidas de PA sistólica entre os grupos foi significativa e a análise multivariável evidenciou uma elevação significativa no grupo PRED ao passo que no grupo PROP não houve alteração dos níveis pressóricos. A avaliação da FC revelou um significativo declínio no grupo PROP na 6º semana, não se mantendo no restante do período. Não foram identificadas alterações nas medidas de saturação de oxigênio. Quanto a incidência os eventos adversos (EA) a diferença entre os grupos foi significativa. No grupo PRED 22 pacientes apresentaram 35 EA sendo os mais frequentes o aspecto cushingoide, elevação da PA e infecções. No grupo PROP 10 pacientes apresentaram 10 EA incluindo hipotensão e distúrbios respiratórios. Quando a gravidade dos EA foi avaliada não foram observadas diferenças. CONCLUSÃO: Prednisolona e propranolol foram igualmente efetivos em reduzir o tumor. Considerando-se os eventos adversos, o uso do propranolol se mostrou como tratamento mais tolerável em relação ao uso do corticosteroide / INTRODUCTION: Infantile hemangioma (HI) is the most common vascular tumor of childhood. In 1992 the International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) defined infantile hemangioma as a benign endothelial cell tumor with specific clinical, radiological and immunohistochemical characteristics. The origin of HI is still unknown. It is known that they have spontaneous involutive potential and that the treatment is indicated in 10% to 20% of the cases, and it can be emergency or elective. Emergency indications include life threatening situations. Elective indications are reserved for cases of hemangiomas located in areas that may lead to permanent deformity and/or scarring, when they present local complications or small lesions in exposed areas, and this treatment may be clinical or surgical. Drug therapy has been the routine and historically the most widely used option was the corticosteroid, whose efficacy is variable and the adverses events are frequent. In 2008 a fortuity finding introduced beta-blockers as a new option for HI treatment, with stable results and subsequent clinical evidence of drug benefit in the treatment of HI. In this context, it was proposed to evaluate the use of propranolol, quantifying its efficacy, safety and incidence of adverse events, compared to the use of prednisolone. METHODS: Prospective randomized interventional study with 50 patients with HI from the \"Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo\". The patients selected were younger than 2 years and had an elective indication of treatment. Patients included were randomly allocated into 2 groups, the first group being treated with predinisolone (PRED) and the other with propranolol (PROP), both orally, for 2 months. Patients were followed weekly to measure clinical parameters including weight, blood pressure (BP), heart rate (HR) and oxygen saturation, as well as an objective evaluation of the occurrence of adverse events. The response to treatment was quantitatively assessed by means of direct measures of the lesion and by 3 independent evaluators according to criteria of improvement of general clinical appearance, volume, color and functional involvement. Adverse events were evaluated for their incidence and severity, using the classification of the Common Terminology Criteria for Adverse Events. RESULTS: Twenty-six patients were allocated to the PRED group and 24 to the PROP group. Overall, 37 patients completed the 8-week follow-up. In 8 cases there was an early interruption of treatment due to adverse events, in 1 case due to therapeutic failure and in 4 cases there was loss of follow-up. The mean age in the PRED group was 6.46 months and in the PROP group of 7.25 months. The female gender was predominant in both groups. The face was the most affected anatomic location, followed by the trunk. The treatment response was effective and without distinction between groups, with a significant reduction of the measures evaluated. Regarding the clinical evaluations according to the interclass correlation coefficient, there was excellent internal agreement among the evaluators. The scores attributed to the patients showed improvement with the treatment and in the item color there was a significant difference in favor of the PROP group. Regarding the clinical parameters measured, weight percentile showed progressive elevation in the PRED group, presenting significant difference in relation to the PROP group. The difference in systolic BP measurements between groups was significant and multivariate analysis showed a significant increase in the PRED group, whereas in the PROP group there was no change in pressure levels. The HR evaluation revealed a significant decline in the PROP group in the 6th week, not remaining in the remainder of the period. No changes in oxygen saturation measurements were identified. Regarding the incidence and adverse events (AE), the difference between the groups was significant. In the PRED group 22 patients presented 35 AEs, the most frequent being cushingoid appearance, elevated BP and infections. In the PROP group 10 patients presented 10 AEs including hypotension and respiratory disorders. When the severity of AE was assessed, no differences were observed. CONCLUSION: Prednisolone and propranolol were equally effective in reducing the tumor. Considering the adverse events, the use of propranolol was shown as a more tolerable treatment in relation to corticosteroid use

Estudamos a avaliação clínica de longo termo da resposta de pacientes com diagnóstico precoce de HAM/TSP ao tratamento com metil-prednisolona. Objetivamos pesquisar em relação ao tempo de evolução e apresentação da doença a eficácia deste tratamento. Realizamos o acompanhamento dos pacientes utilizando como parâmetros as escalas de critérios clínicos de Osame e Kurtzke e comparamos com um grupo controle que não recebeu este tipo de tratamento.Os pacientes do grupo experimental e do grupo controle que realizaram fisioterapia mantiveram-se estáveis ou obtiveram melhora de alguns sintomas da doença / We studied the long-term clinical response of patients with early diagnoses of HAM/TSP to treatment with methylprednisolone. The aim was to study this treatment in relation to the time of evolution and presentation of the disease and its effectiveness. The patients were followed using the scales of clinical criteria by Osame and Kurtzke, and compared with a control group of patients who did not receive this treatment type. We observed that patients in the experimental group and the control group, having been followed up with physiotherapy, either remained stable or presented improvement for some symptoms of the disease

Em 32 pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne, em corticoterapia, avaliou-se a evolução da força muscular, ao longo de 14 meses, mensalmente no primeiro semestre e a cada dois meses no segundo e terceiro semestre. Testes empregados: escala "Medical Research Council", Hammersmith "motor ability score", levantamento de peso cronometragem do tempo para manobra de Gowers e para percorrer 9 metros. O estudo revelou tendência de estabilidade da força muscular durante o acompanhamento e que para avaliar objetivamente a força muscular são suficientes intervalos de três meses no primeiro semestre de corticoterapia e, posteriormente, de seis meses enquanto durar o tratamento / In 32 patients with Duchenne muscular dystrophy and receiving steroid therapy we assessed muscle strength along a follow-up of 14 months using Medical Research Council scale, Hammersmith functional motor scale, timed testing for rising from the floor and walking 9 meters, as well as rising weights. The tests were repeated monthly along the first 6 months and every two months by the rest of the follow-up. The study revealed a trend to functional stability and that the muscle strength can be evaluated at 3 and 6 months of treatment and then every 6 months while the steroid therapy is maintained

Neste trabalho foi avaliada a permeação/penetração cutânea in vitro (pele suína) de propionato de clobetasol nanoencapsulado incorporado em um semissólido, empregando células de difusão de Franz. A nanoencapsulação foi capaz de reduzir a quantidade de fármaco que penetra nas camadas da pele (estrato córneo, epiderme e derme) sem alterar a forma (distribuição percentual) como o propionato de clobetasol se distribui. A adequabilidade de diferentes membranas sintéticas (acetato de celulose, policarbonato e membrana de diálise) para a avaliação da liberação in vitro, empregando células de difusão de Franz, a partir desta formulação foi também estudada. A partir da combinação de diferentes técnicas analíticas (espalhamento de luz dinâmica, microscopias eletrônicas de transmissão e varredura) foi observado que a membrana de menor tamanho de poro (membrana de diálise, 12 kDa de cut off) é a mais adequada para a condução deste tipo de avaliação, pois é a única capaz de evitar a passagem de nanocápsulas íntegras da formulação para o meio receptor das células de difusão, em detrimento das membranas de policarbonato e acetato de celulose (0,05 μm e 0,45 μm de tamanho de poro, respectivamente). Além disso, uma nova estratégia para a avaliação da liberação in vitro de fármacos associados a nanocápsulas de núcleo lipídico, combinando fluxo contínuo de meio de liberação e sacos de diálise foi proposta neste trabalho. A técnica mostrou-se adequada para a obtenção do perfil de liberação in vitro a partir de suspensões de nanocápsulas contendo diferentes fármacos modelo (prednisolona e propionato de clobetasol), possibilitando a diferenciação destes sistemas de soluções contendo os fármacos livres, graficamente e pelos valores de fluxo calculados. Adicionalmente, esta estratégia mostrou-se apropriada para a manutenção da concentração de fármaco no meio de liberação afastada da saturação, contribuindo para o atendimento da condição sink. Ainda, classificamos o sistema como um protótipo semi-automatizado para a avaliação da liberação in vitro de fármacos, capaz de gerar resultados com maior precisão em relação à diálise convencional. / The in vitro cutaneous permeation/penetration (porcine skin) of clobetasol propionate-loaded lipid-core nanocapsules incorporated into a semisolid dosage form was evaluated, using the Franz diffusion cells technique. It was shown that the nanoencapsulation was able to reduce the drug amount penetration into skin layers (stratum corneum, epidermis and dermis) without changing the way (percentual distribution) that it was distributed. The suitability of different synthetic membranes (cellulose acetate, polycarbonate, and dialysis membrane) to assess the in vitro drug release using Franz diffusion cells from this formulation was also studied. It was ascertained by combining different analytical techniques (dynamic light scattering, scanning and transmition electron microscopy) that the membrane with smaller pore size (dialysis membrane, 12 kDa cut off) is the most appropriate for conducting this kind of study, because it is the only one able of preventing the passage of intact nanocapsules from formulation to Franz diffusion cells receptor media, instead of polycarbonate and cellulose acetate membranes (0.05 and 0.45 pore size, respectively). In addition, a new strategy to assess in vitro drug release drug-loaded lipid-core nanocapsules was proposed, associating continuous flow of release media and dialysis sac. The proposed system was adequate to assess the in vitro drug release profiles from nanocapsule suspensions containing different model drugs (prednisolone and clobetasol propionate), enabling the differentiation of these systems from drug solutions, graphically and by the calculated flux values. Furthermore, this strategy was suitable to maintain the drug concentration into release media far away from saturation, contributing to the sink condition. Also, the proposed system was described as a semi-automated prototype for in vitro drug release evaluation, able to produce results with greater accuracy than conventional dialysis technique.

[pt] Os glicocorticóides sintéticos tais como a triancinolona acetonido e a prednisolona não possuem fluorescência natural e nem são induzidos a fluorescer por meio do procedimento padrão para glicocorticóides naturais, que consiste no tratamento com ácido sulfúrico concentrado. No presente trabalho, um procedimento de derivação fotoquímica para triancinolona acetonido e prednisolona foi desenvolvido e cuidadosamente otimizado com o intuito de se obter derivados fluorescentes estáveis que permitiram elaborar um método espectrofluorimétrico para determinação dos mesmos em formulações farmacêuticas. Este procedimento consistiu na exposição à radiação ultravioleta (300 nm) de soluções ácidas dos glicocorticóides sintéticos em reator fotoquímico. Parâmetros experimentais, tais como tipo e concentração do ácido, temperatura e tempo de aquecimento, sistema de solventes e tempo de exposição ao UV se mostraram críticos e por isso foram cuidadosamente estudados. As características do reator também se mostraram importantes para o sucesso do procedimento. A intensidade da fluorescência (excitação em 240 nm e emissão em 350 nm) e a estabilidade dos fotoprodutos se mostraram apropriados para permitir o desenvolvimento de um método espectrofluorimétrico. Parâmetros instrumentais importantes, tais como banda espectral de passagem e a velocidade de varredura foram otimizados, visando à obtenção da melhor razão sinal do analito/sinal do branco e da melhor resolução espectral. Parâmetros analíticos de mérito, obtidos a partir das curvas analíticas, revelaram limites de detecção de 5 e 6 ng mL-1 para triancinolona acetonido e prednisolona, respectivamente; e limites de quantificação de 17 ng mL-1 para a triancinolona acetonido e 19 ng mL-1 para a prednisolona. As faixas lineares dinâmicas, nos dois casos, se estenderam por três ordens de grandeza com coeficientes de linearidade (r2) de 0,99. Este método espectrofluorimétrico foi testado em formulações farmacêuticas, obtendo-se os melhores resultados para os comprimidos e soluções injetáveis. Estudos para avaliar o efeito de dois potenciais interferentes (polimixina B e benzocaína) também foram realizados. Resultados de recuperação foram avaliados tomando como referência os valores indicados na bula do medicamento e também valores obtidos com o procedimento de referência (HPLC com detecção fotométrica UVvis) utilizado no Jockey Club Brasileiro, obtendo resultados entre 97 ± 14 e 104 ± 6 %. / [en] The synthetic glucocorticoid such as triamcinolone acetonide and prednisolone neither present natural fluorescence nor fluorescence can be induced by means of the standard procedure used for natural glucocorticoids which consists on a treatment with concentrated sulfuric acid. In the present work, a photochemical derivatization procedure for these two synthetic glucocorticoids was developed and carefully optimized aiming the obtantion of fluorescent derivatives stable enough to allow the development of a spectrofluorimetric method for determination of these analytes in pharmaceutical formulations. The photochemical derivatization procedure consisted on the exposure of acidic solutions of these synthetic glucocorticoids to the ultraviolet radiation (300 nm) in a photochemical reactor. Experimental parameters such as type and concentration of the acid, temperature and heating time, solvent system and UV exposition time have shown to be critical and therefore they were carefully studied. The design of the photochemical reactor) has also shown to be relevant for the success of the procedure. The intensity of the fluorescence (with maximum excitation and emission wavelenghts at 240 nm and 350 nm respectively) and the stability of these photoproducts, have shown to be appropriated for the development of a spectrofluorimetric method. Important instrumental parameters such as spectral bandpass and scan velocity have been optimized aiming the achievement of best signal-to-blank ratio and spectral resolution. Analytical parameters of merit, obtained from the analytical curve, have indicated limits of detention of 5 and 6 ng mL-1 for triamcinolone acetonide and prednisolone, respectively, and limits of quantification of 17 ng mL-1 for triamcinolone acetonide and 18 ng mL-1 for prednisolone. The linear dynamic range for both analytes extended over three orders of magnitude with linear coefficients (r2) of 0,99. The spectrofluorimetric method was tested by the analysis of pharmaceutical formulations, with best performance for tablets and injectable solutions. A study to evaluate the effect of two potential interferents (polimixine B and benzocaine) has also been made. Recovery results were evaluated using both, the reference values indicated in the medicine instructions and concentration values obtained using the reference procedure (HPLC with UV-visible photometric detection) used in the Brazilian Jockey Club. Satisfactory recovery results were achieved (between 97 ± 14 and 104 ± 6 %).

Neste trabalho foi avaliada a permeação/penetração cutânea in vitro (pele suína) de propionato de clobetasol nanoencapsulado incorporado em um semissólido, empregando células de difusão de Franz. A nanoencapsulação foi capaz de reduzir a quantidade de fármaco que penetra nas camadas da pele (estrato córneo, epiderme e derme) sem alterar a forma (distribuição percentual) como o propionato de clobetasol se distribui. A adequabilidade de diferentes membranas sintéticas (acetato de celulose, policarbonato e membrana de diálise) para a avaliação da liberação in vitro, empregando células de difusão de Franz, a partir desta formulação foi também estudada. A partir da combinação de diferentes técnicas analíticas (espalhamento de luz dinâmica, microscopias eletrônicas de transmissão e varredura) foi observado que a membrana de menor tamanho de poro (membrana de diálise, 12 kDa de cut off) é a mais adequada para a condução deste tipo de avaliação, pois é a única capaz de evitar a passagem de nanocápsulas íntegras da formulação para o meio receptor das células de difusão, em detrimento das membranas de policarbonato e acetato de celulose (0,05 μm e 0,45 μm de tamanho de poro, respectivamente). Além disso, uma nova estratégia para a avaliação da liberação in vitro de fármacos associados a nanocápsulas de núcleo lipídico, combinando fluxo contínuo de meio de liberação e sacos de diálise foi proposta neste trabalho. A técnica mostrou-se adequada para a obtenção do perfil de liberação in vitro a partir de suspensões de nanocápsulas contendo diferentes fármacos modelo (prednisolona e propionato de clobetasol), possibilitando a diferenciação destes sistemas de soluções contendo os fármacos livres, graficamente e pelos valores de fluxo calculados. Adicionalmente, esta estratégia mostrou-se apropriada para a manutenção da concentração de fármaco no meio de liberação afastada da saturação, contribuindo para o atendimento da condição sink. Ainda, classificamos o sistema como um protótipo semi-automatizado para a avaliação da liberação in vitro de fármacos, capaz de gerar resultados com maior precisão em relação à diálise convencional. / The in vitro cutaneous permeation/penetration (porcine skin) of clobetasol propionate-loaded lipid-core nanocapsules incorporated into a semisolid dosage form was evaluated, using the Franz diffusion cells technique. It was shown that the nanoencapsulation was able to reduce the drug amount penetration into skin layers (stratum corneum, epidermis and dermis) without changing the way (percentual distribution) that it was distributed. The suitability of different synthetic membranes (cellulose acetate, polycarbonate, and dialysis membrane) to assess the in vitro drug release using Franz diffusion cells from this formulation was also studied. It was ascertained by combining different analytical techniques (dynamic light scattering, scanning and transmition electron microscopy) that the membrane with smaller pore size (dialysis membrane, 12 kDa cut off) is the most appropriate for conducting this kind of study, because it is the only one able of preventing the passage of intact nanocapsules from formulation to Franz diffusion cells receptor media, instead of polycarbonate and cellulose acetate membranes (0.05 and 0.45 pore size, respectively). In addition, a new strategy to assess in vitro drug release drug-loaded lipid-core nanocapsules was proposed, associating continuous flow of release media and dialysis sac. The proposed system was adequate to assess the in vitro drug release profiles from nanocapsule suspensions containing different model drugs (prednisolone and clobetasol propionate), enabling the differentiation of these systems from drug solutions, graphically and by the calculated flux values. Furthermore, this strategy was suitable to maintain the drug concentration into release media far away from saturation, contributing to the sink condition. Also, the proposed system was described as a semi-automated prototype for in vitro drug release evaluation, able to produce results with greater accuracy than conventional dialysis technique.

Neste trabalho foi avaliada a permeação/penetração cutânea in vitro (pele suína) de propionato de clobetasol nanoencapsulado incorporado em um semissólido, empregando células de difusão de Franz. A nanoencapsulação foi capaz de reduzir a quantidade de fármaco que penetra nas camadas da pele (estrato córneo, epiderme e derme) sem alterar a forma (distribuição percentual) como o propionato de clobetasol se distribui. A adequabilidade de diferentes membranas sintéticas (acetato de celulose, policarbonato e membrana de diálise) para a avaliação da liberação in vitro, empregando células de difusão de Franz, a partir desta formulação foi também estudada. A partir da combinação de diferentes técnicas analíticas (espalhamento de luz dinâmica, microscopias eletrônicas de transmissão e varredura) foi observado que a membrana de menor tamanho de poro (membrana de diálise, 12 kDa de cut off) é a mais adequada para a condução deste tipo de avaliação, pois é a única capaz de evitar a passagem de nanocápsulas íntegras da formulação para o meio receptor das células de difusão, em detrimento das membranas de policarbonato e acetato de celulose (0,05 μm e 0,45 μm de tamanho de poro, respectivamente). Além disso, uma nova estratégia para a avaliação da liberação in vitro de fármacos associados a nanocápsulas de núcleo lipídico, combinando fluxo contínuo de meio de liberação e sacos de diálise foi proposta neste trabalho. A técnica mostrou-se adequada para a obtenção do perfil de liberação in vitro a partir de suspensões de nanocápsulas contendo diferentes fármacos modelo (prednisolona e propionato de clobetasol), possibilitando a diferenciação destes sistemas de soluções contendo os fármacos livres, graficamente e pelos valores de fluxo calculados. Adicionalmente, esta estratégia mostrou-se apropriada para a manutenção da concentração de fármaco no meio de liberação afastada da saturação, contribuindo para o atendimento da condição sink. Ainda, classificamos o sistema como um protótipo semi-automatizado para a avaliação da liberação in vitro de fármacos, capaz de gerar resultados com maior precisão em relação à diálise convencional. / The in vitro cutaneous permeation/penetration (porcine skin) of clobetasol propionate-loaded lipid-core nanocapsules incorporated into a semisolid dosage form was evaluated, using the Franz diffusion cells technique. It was shown that the nanoencapsulation was able to reduce the drug amount penetration into skin layers (stratum corneum, epidermis and dermis) without changing the way (percentual distribution) that it was distributed. The suitability of different synthetic membranes (cellulose acetate, polycarbonate, and dialysis membrane) to assess the in vitro drug release using Franz diffusion cells from this formulation was also studied. It was ascertained by combining different analytical techniques (dynamic light scattering, scanning and transmition electron microscopy) that the membrane with smaller pore size (dialysis membrane, 12 kDa cut off) is the most appropriate for conducting this kind of study, because it is the only one able of preventing the passage of intact nanocapsules from formulation to Franz diffusion cells receptor media, instead of polycarbonate and cellulose acetate membranes (0.05 and 0.45 pore size, respectively). In addition, a new strategy to assess in vitro drug release drug-loaded lipid-core nanocapsules was proposed, associating continuous flow of release media and dialysis sac. The proposed system was adequate to assess the in vitro drug release profiles from nanocapsule suspensions containing different model drugs (prednisolone and clobetasol propionate), enabling the differentiation of these systems from drug solutions, graphically and by the calculated flux values. Furthermore, this strategy was suitable to maintain the drug concentration into release media far away from saturation, contributing to the sink condition. Also, the proposed system was described as a semi-automated prototype for in vitro drug release evaluation, able to produce results with greater accuracy than conventional dialysis technique.