Em julho de 2008, a ANVISA publicou um informe técnico esclarecendo um item importante da RE nº 1 (2005), que trata sobre os estudos de estabilidade de medicamentos. Este documento originou uma nova RDC de nº 58, publicada em dezembro de 2013, a qual estabelece limites para produtos de degradação em medicamentos. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o comportamento do antineoplástico cloridrato de doxorrubicina frente a condições de decomposição (hidrólise ácida, básica, oxidação, temperatura e fotólise), a fim de se determinar suas principais vias de degradação e também elucidar as estruturas de seus principais produtos de degradação. Para isso foi desenvolvido e validado um método indicativo de estabilidade por HPLC-DAD-MS, o qual utiliza como fase estacionária uma coluna Luna C18(2) (150 mm x 3,0 mm, µm) com gradiente de fase móvel de tampão formiato de amônio 5 mmoles.L-1 pH 3 e metanol e fluxo de 0,3 mL.min-1. Ao longo do estudo foram encontrados diversos produtos de degradação, dentre eles a 7- deoxidehidrodoxorrubicinona, originada por hidrólise ácida e também o produto da degradação térmica de m/z 530, o qual foi encontrado nas análises do medicamento após expirado seu prazo de validade. Além disso, a avaliação da toxicidade in vitro de amostras contendo produtos de degradação de origem térmica indicou atividade citotóxica para células mononucleares. / ANVISA has published in July 2008, a technical sheet expaining an important item of the RE No. 1 (2005), which describes drugs stability studies. This document originated a new RDC No. 58, published in December 2013, which sets thresholds for degradation products in pharmaceuticals. The aim of this study was to evaluate the behavior for the antineoplastic doxorubicin when exposed to stress conditions (acid and base hydrolysis, oxidaton, photolysis and temperature) in order to determine the major pathaways of degradation and also to elucidate the stuctures of their main degradation products. To this was developed and validated a target stability indicatinf method by HPLC-DAD-MS, with Luna C18 (2) (150 mm x 3.0 mm. 3 µm) column as stationary phase and a mobile phase gradient composed of ammonium formate buffer 5 mmoles.L-1 and pH 3 and metanol with flow of 0.3 ml min-1. Throughout the study many degradation products was discovered, among them 7- deoxydehydrodoxorubicinone, formed by acid hydrolysis and also the main product of termal decomposition of m/z 530, wich was found in the analyzes of the medicine after the expiry of its validity were found. Furthermore, evaluation of the in vitro toxicity of samples containing degradation products of thermal decomposition was found to be citotoxic for mononuclear cells.

O cloridrato de tizanidina é um relaxante muscular esquelético de ação central, utilizado no tratamento de espasticidade. Esse fármaco é comercializado apenas sob a forma de comprimidos, o que evidencia a necessidade do desenvolvimento de formulações líquidas orais. No ambiente hospitalar, este aspecto é contornado com a preparação de suspensões derivadas, de modo a permitir a administração em crianças e em adultos com deglutição prejudicada, mas não há dados sobre sua estabilidade. O objetivo deste trabalho foi avaliar a estabilidade físico-química e microbiológica de formas farmacêuticas líquidas preparadas em ambiente hospitalar a partir da derivação de comprimidos de cloridrato de tizanidina, empregando como metodologia a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e análise microbiológica. Um método simples e indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado por CLAE quanto a especificidade, linearidade, limite de detecção e quantificação, precisão, exatidão e robustez. As formulações líquidas foram preparadas em triplicata e acondicionadas em frasco de polietileno tereftalato (PET) âmbar e de vidro âmbar, que foram armazenados sob três diferentes condições: em temperatura ambiente, sob refrigeração e à 40 °C. Foram coletadas amostras a cada 7 dias por um período de 56 dias para a estabilidade físico-química. As formulações líquidas foram analisadas e demonstraram ser quimicamente estáveis durante 56 dias, permitindo um período de utilização prolongado. Entretanto, a determinação da estabilidade microbiológica mostrou que estas formulações estão propensas à contaminação microbiana, o que reduziu drasticamente a sua estabilidade para 7 dias, em ambos os frascos e em todas as temperaturas avaliadas. A qualidade microbiológica foi uma questão crítica, uma vez que as formulações foram produzidas apenas em água para injetáveis e não havia conservantes presentes na formulação. Os resultados deste estudo podem servir de referência para preparar derivações de cloridrato de tizanidina em uso hospitalar, uma vez que se demonstrou a confiabilidade do intervalo de tempo de armazenamento e as condições adequadas para o uso. De acordo com os resultados deste estudo de estabilidade, este fármaco pode ser incorporado na rotina de preparo das derivações dos hospitais, atendendo a uma demanda já há tempos sinalizada. / Tizanidine hydrochloride is a centrally acting skeletal muscle relaxant, used in the manegement of spasticity. This drug is sold only as tablets, which highlights the need to develop oral liquid formulations. In the hospital environment, this aspect is circumvented by the preparation of derived suspensions, to allow administration to children and adults with impaired swallowing, but there is no data regarding their stability. The objective of this work was to evaluate the physicochemical and microbiological stability of liquid dosage forms prepared in hospital environment from tizanidine hydrochloride tablets, applying high performance liquid chromatography (HPLC) and microbiological analysis. A simple and stability-indicating HPLC method was developed and validated for specificity, linearity, limits of detection and quantification, precision, accuracy and robustness. The liquid formulations were prepared in triplicate and placed in amber PET and glass bottles, which were stored under three different conditions: at room temperature, under refrigeration and at 40 °C. Samples were collected every 7 days along 56 days for physicochemical stability. The liquid formulations were analyzed and demonstrated chemical stability for 56 days, allowing the use for long period. However, the determination of microbiological stability showed that these formulations are prone to microbial contamination, which has dramatically reduced its stability to 7 days, in both bottles and all evaluated temperatures. Microbiological quality was a critical issue, since formulations were produced only in water for injectables and there was no preservatives present in the formulation. Results of this study could be applied as a reference for tizanidine hydrochloride derived preparation in hospital, once it was demonstrated the reliability of storage time interval and proper conditions for use. According to the results of this stability study, this drug could be incorporated into the routine of hospital derivations preparation, meeting a demand already indicated.

O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para determinação de cloridrato de tizanidina (TZ) matéria-prima e forma farmacêutica. Na fase de identificação, a matéria-prima (substância química de referência) foi analisada e caracterizada utilizando-se medidas físicas (ponto de fusão e solubilidade), espectrometria no infravermelho e por técnicas cromatográficas (cromatografia líquida de alta eficiência e cromatografia em camada delgada). Após foi desenvolvido e validado método analítico para o doseamento de cloridrato de tizanidina matéria-prima utilizando a titulação por volumetria em meio não-aquoso, que pode ser realizada em estabelecimentos de pequeno porte. No estágio posterior, para quantificação da forma farmacêutica utilizou-se desenhos experimentais (fatorial fracionado e desenhos de composto central). O método CLAE com detector Charged Aerosol Detection (CAD) foi validado e um produto de degradação foi obtido na condição de degradação de estresse oxidativo (H2O2 13%). Foi também quantificado o cloreto presente na molécula. Tanto a volumetria em meio não-aquoso com determinação do ponto final por indicador, quanto o método cromatográfico foram comparados com métodos descritos em compêndios oficiais e não demonstraram diferença significativa quando aplicados ao doseamento da matéria-prima e forma farmacêutica, respectivamente. / The aim of this work was the development and validation of analytical methods for determination of tizanidine hydrochloride (TZ) raw material and dosage form. In the identification phase, the raw material drug (chemical reference) was analyzed and characterized using physical measures (melting point and solubility), infrared spectrophotometry and chromatographic techniques (high performance liquid chromatography and thin layer chromatography). An analytical method for assay of tizanidine hydrochloride raw material was developed and validated by using volumetric titration in a non-aqueous liquid, which can be performed in small establishments. In a later stage, for the measurement of the dosage form an experimental design was used (fractional factorial and centered composite design. The HPLC method with charged aerosol detection (CAD) was validated and a degradation product was obtained under the oxidative stress condition (H2O2 13%). Chloride present in the molecule also was quantified. Both, the non-aqueous titration method with coloured indicator and the chromatographic one were compared to the methods described in official compendia and do not present significant difference when applied to the determination of the raw material and dosage form, respectively.

O cloridrato de tizanidina é um relaxante muscular esquelético de ação central, utilizado no tratamento de espasticidade. Esse fármaco é comercializado apenas sob a forma de comprimidos, o que evidencia a necessidade do desenvolvimento de formulações líquidas orais. No ambiente hospitalar, este aspecto é contornado com a preparação de suspensões derivadas, de modo a permitir a administração em crianças e em adultos com deglutição prejudicada, mas não há dados sobre sua estabilidade. O objetivo deste trabalho foi avaliar a estabilidade físico-química e microbiológica de formas farmacêuticas líquidas preparadas em ambiente hospitalar a partir da derivação de comprimidos de cloridrato de tizanidina, empregando como metodologia a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e análise microbiológica. Um método simples e indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado por CLAE quanto a especificidade, linearidade, limite de detecção e quantificação, precisão, exatidão e robustez. As formulações líquidas foram preparadas em triplicata e acondicionadas em frasco de polietileno tereftalato (PET) âmbar e de vidro âmbar, que foram armazenados sob três diferentes condições: em temperatura ambiente, sob refrigeração e à 40 °C. Foram coletadas amostras a cada 7 dias por um período de 56 dias para a estabilidade físico-química. As formulações líquidas foram analisadas e demonstraram ser quimicamente estáveis durante 56 dias, permitindo um período de utilização prolongado. Entretanto, a determinação da estabilidade microbiológica mostrou que estas formulações estão propensas à contaminação microbiana, o que reduziu drasticamente a sua estabilidade para 7 dias, em ambos os frascos e em todas as temperaturas avaliadas. A qualidade microbiológica foi uma questão crítica, uma vez que as formulações foram produzidas apenas em água para injetáveis e não havia conservantes presentes na formulação. Os resultados deste estudo podem servir de referência para preparar derivações de cloridrato de tizanidina em uso hospitalar, uma vez que se demonstrou a confiabilidade do intervalo de tempo de armazenamento e as condições adequadas para o uso. De acordo com os resultados deste estudo de estabilidade, este fármaco pode ser incorporado na rotina de preparo das derivações dos hospitais, atendendo a uma demanda já há tempos sinalizada. / Tizanidine hydrochloride is a centrally acting skeletal muscle relaxant, used in the manegement of spasticity. This drug is sold only as tablets, which highlights the need to develop oral liquid formulations. In the hospital environment, this aspect is circumvented by the preparation of derived suspensions, to allow administration to children and adults with impaired swallowing, but there is no data regarding their stability. The objective of this work was to evaluate the physicochemical and microbiological stability of liquid dosage forms prepared in hospital environment from tizanidine hydrochloride tablets, applying high performance liquid chromatography (HPLC) and microbiological analysis. A simple and stability-indicating HPLC method was developed and validated for specificity, linearity, limits of detection and quantification, precision, accuracy and robustness. The liquid formulations were prepared in triplicate and placed in amber PET and glass bottles, which were stored under three different conditions: at room temperature, under refrigeration and at 40 °C. Samples were collected every 7 days along 56 days for physicochemical stability. The liquid formulations were analyzed and demonstrated chemical stability for 56 days, allowing the use for long period. However, the determination of microbiological stability showed that these formulations are prone to microbial contamination, which has dramatically reduced its stability to 7 days, in both bottles and all evaluated temperatures. Microbiological quality was a critical issue, since formulations were produced only in water for injectables and there was no preservatives present in the formulation. Results of this study could be applied as a reference for tizanidine hydrochloride derived preparation in hospital, once it was demonstrated the reliability of storage time interval and proper conditions for use. According to the results of this stability study, this drug could be incorporated into the routine of hospital derivations preparation, meeting a demand already indicated.

O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para determinação de cloridrato de tizanidina (TZ) matéria-prima e forma farmacêutica. Na fase de identificação, a matéria-prima (substância química de referência) foi analisada e caracterizada utilizando-se medidas físicas (ponto de fusão e solubilidade), espectrometria no infravermelho e por técnicas cromatográficas (cromatografia líquida de alta eficiência e cromatografia em camada delgada). Após foi desenvolvido e validado método analítico para o doseamento de cloridrato de tizanidina matéria-prima utilizando a titulação por volumetria em meio não-aquoso, que pode ser realizada em estabelecimentos de pequeno porte. No estágio posterior, para quantificação da forma farmacêutica utilizou-se desenhos experimentais (fatorial fracionado e desenhos de composto central). O método CLAE com detector Charged Aerosol Detection (CAD) foi validado e um produto de degradação foi obtido na condição de degradação de estresse oxidativo (H2O2 13%). Foi também quantificado o cloreto presente na molécula. Tanto a volumetria em meio não-aquoso com determinação do ponto final por indicador, quanto o método cromatográfico foram comparados com métodos descritos em compêndios oficiais e não demonstraram diferença significativa quando aplicados ao doseamento da matéria-prima e forma farmacêutica, respectivamente. / The aim of this work was the development and validation of analytical methods for determination of tizanidine hydrochloride (TZ) raw material and dosage form. In the identification phase, the raw material drug (chemical reference) was analyzed and characterized using physical measures (melting point and solubility), infrared spectrophotometry and chromatographic techniques (high performance liquid chromatography and thin layer chromatography). An analytical method for assay of tizanidine hydrochloride raw material was developed and validated by using volumetric titration in a non-aqueous liquid, which can be performed in small establishments. In a later stage, for the measurement of the dosage form an experimental design was used (fractional factorial and centered composite design. The HPLC method with charged aerosol detection (CAD) was validated and a degradation product was obtained under the oxidative stress condition (H2O2 13%). Chloride present in the molecule also was quantified. Both, the non-aqueous titration method with coloured indicator and the chromatographic one were compared to the methods described in official compendia and do not present significant difference when applied to the determination of the raw material and dosage form, respectively.

O cloridrato de tizanidina é um relaxante muscular esquelético de ação central, utilizado no tratamento de espasticidade. Esse fármaco é comercializado apenas sob a forma de comprimidos, o que evidencia a necessidade do desenvolvimento de formulações líquidas orais. No ambiente hospitalar, este aspecto é contornado com a preparação de suspensões derivadas, de modo a permitir a administração em crianças e em adultos com deglutição prejudicada, mas não há dados sobre sua estabilidade. O objetivo deste trabalho foi avaliar a estabilidade físico-química e microbiológica de formas farmacêuticas líquidas preparadas em ambiente hospitalar a partir da derivação de comprimidos de cloridrato de tizanidina, empregando como metodologia a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e análise microbiológica. Um método simples e indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado por CLAE quanto a especificidade, linearidade, limite de detecção e quantificação, precisão, exatidão e robustez. As formulações líquidas foram preparadas em triplicata e acondicionadas em frasco de polietileno tereftalato (PET) âmbar e de vidro âmbar, que foram armazenados sob três diferentes condições: em temperatura ambiente, sob refrigeração e à 40 °C. Foram coletadas amostras a cada 7 dias por um período de 56 dias para a estabilidade físico-química. As formulações líquidas foram analisadas e demonstraram ser quimicamente estáveis durante 56 dias, permitindo um período de utilização prolongado. Entretanto, a determinação da estabilidade microbiológica mostrou que estas formulações estão propensas à contaminação microbiana, o que reduziu drasticamente a sua estabilidade para 7 dias, em ambos os frascos e em todas as temperaturas avaliadas. A qualidade microbiológica foi uma questão crítica, uma vez que as formulações foram produzidas apenas em água para injetáveis e não havia conservantes presentes na formulação. Os resultados deste estudo podem servir de referência para preparar derivações de cloridrato de tizanidina em uso hospitalar, uma vez que se demonstrou a confiabilidade do intervalo de tempo de armazenamento e as condições adequadas para o uso. De acordo com os resultados deste estudo de estabilidade, este fármaco pode ser incorporado na rotina de preparo das derivações dos hospitais, atendendo a uma demanda já há tempos sinalizada. / Tizanidine hydrochloride is a centrally acting skeletal muscle relaxant, used in the manegement of spasticity. This drug is sold only as tablets, which highlights the need to develop oral liquid formulations. In the hospital environment, this aspect is circumvented by the preparation of derived suspensions, to allow administration to children and adults with impaired swallowing, but there is no data regarding their stability. The objective of this work was to evaluate the physicochemical and microbiological stability of liquid dosage forms prepared in hospital environment from tizanidine hydrochloride tablets, applying high performance liquid chromatography (HPLC) and microbiological analysis. A simple and stability-indicating HPLC method was developed and validated for specificity, linearity, limits of detection and quantification, precision, accuracy and robustness. The liquid formulations were prepared in triplicate and placed in amber PET and glass bottles, which were stored under three different conditions: at room temperature, under refrigeration and at 40 °C. Samples were collected every 7 days along 56 days for physicochemical stability. The liquid formulations were analyzed and demonstrated chemical stability for 56 days, allowing the use for long period. However, the determination of microbiological stability showed that these formulations are prone to microbial contamination, which has dramatically reduced its stability to 7 days, in both bottles and all evaluated temperatures. Microbiological quality was a critical issue, since formulations were produced only in water for injectables and there was no preservatives present in the formulation. Results of this study could be applied as a reference for tizanidine hydrochloride derived preparation in hospital, once it was demonstrated the reliability of storage time interval and proper conditions for use. According to the results of this stability study, this drug could be incorporated into the routine of hospital derivations preparation, meeting a demand already indicated.

Submitted by VINÍCIUS DANILO NONATO BEZZON null (vinicius.bezzon@gmail.com) on 2017-05-17T22:08:46Z No. of bitstreams: 1 Tese_doutorado_completo_final_V2.pdf: 4483860 bytes, checksum: 671f1404e48641f67de0908f91f8dd62 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-05-19T12:35:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 bezzon_vdn_dr_bauru.pdf: 4483860 bytes, checksum: 671f1404e48641f67de0908f91f8dd62 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-19T12:35:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 bezzon_vdn_dr_bauru.pdf: 4483860 bytes, checksum: 671f1404e48641f67de0908f91f8dd62 (MD5) Previous issue date: 2017-03-23 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Medicamentos de liberação controlada (MLC) vêm ganhando destaque no mercado farmacêutico nacional e internacional pelos seus mais diversos benefícios, principalmente por manter a atividade do princípio ativo (PA) no organismo em uma faixa constante de eficiência. Dentre os sistemas MLC estão as dispersões sólidas amorfas (DSA), que possuem como componentes o fármaco e a matriz polimérica. Devido à complexidade da estrutura de liberação destas dispersões, são necessárias técnicas e metodologias analíticas mais sofisticadas para o controle e qualidade da formulação final. A técnica de espalhamento total de raios X (ETRX) e o método Pair Distribution Function (PDF) vêm sendo utilizados no estudo de materiais com estrutura com ordem de curto e intermediário alcance, incluindo fármacos amorfos e nanocristalinos, além de dispersões sólidas fármaco/polímero, sendo possível fazer a distinção entre as fases a nível intra e intermoleculares, o que representa as potencialidades do ETRX e o PDF para a caracterização estrutural de materiais. Nesse contexto, desenvolveu-se a análise estrutural das DSA's do cloridrato de Verapamil e resina poliuretânica derivada do óleo de mamona por meio das técnicas RMN, FTIR e difração de raios X convencional. Por meio dessas análises criou-se o embasamento necessário para aplicar o ETRX e método PDF e avaliar as potencialidades no estudo de sistemas complexos, como os que foram objetos de análise neste trabalho. Os resultados mostraram que fármaco e resina são miscíveis, e assim, formam sistemas de dispersão molecular, nos quais as moléculas do fármaco estão dispersas homogeneamente nas cadeias poliméricas da poliuretana. Devido às fortes interações entre os componentes por meio de ligações de hidrogênio, o PA é mantido amorfo na matriz. No entanto, o acréscimo da quantidade de fármaco resulta no aumento das distâncias entre os átomos nas ligações de hidrogênio, o que facilita sua difusão através da resina, promovendo assim o aumento da liberação do fármaco no processo de liberação controlada. / Controlled-Release Drugs (CRD) have increasingly been chased by the national and international pharmaceutical market because their different benefits, mostly by it can keep the activity of the Active Pharmaceutical Ingredient (API) in the body in a continuous range of efficiency. Among others, CRD systems are the amorphous solid state dispersions, which have API and polymer matrix as components of the systems. Due to complexity of the release structure of these dispersions, sophisticated analytical techniques and methodologies are required for the control and quality of the final formulation. The X-ray total scattering technique (XRTS) and the Pair Distribution Function (PDF) method have been used to study materials with short- and intermediaterange order structure, including amorphous and nanocrystalline drugs, as well as drug/polymer solid dispersions, making it possible to discriminate between phases at intra and intermolecular levels, which represents the potentialities of the XRTS and the PDF for the structural characterization of materials. In this context, the present work has developed the structural analysis of the amorphous solid dispersions of Verapamil Hydrochloride and polyurethane resin derived from castor oil using NMR, infrared spectroscopy and conventional X-ray diffraction techniques. Through this initial analysis, it was possible to create the necessary basis for the application of XRTS and PDF method and evaluate its potential to study complex systems, such as those objects of analysis. Overall, the results showed that drug and resin are miscible, and thus the systems represent molecular dispersions in which the API molecules are homogeneously dispersed in the polyurethane polymer chains. Due to the strong interactions between the components through hydrogen bonds, the API is kept amorphous in the matrix. However, to increase the proportion of the API increases the distances between the atomic species in the hydrogen bonds, which facilitates their diffusion through the resin, hence promoting the growth of the API release in the controlled release process.

Submitted by LUCAS LENCIONI ARRUDA null (lencionilucas@outlook.com) on 2017-10-30T19:21:21Z No. of bitstreams: 1 DLL versão Final com documentos 2.pdf: 1563945 bytes, checksum: 3e92fef3abbd0810b47421d6b19262be (MD5) / Approved for entry into archive by LUIZA DE MENEZES ROMANETTO (luizamenezes@reitoria.unesp.br) on 2017-10-31T12:19:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 arruda_ll_me_bot.pdf: 1563945 bytes, checksum: 3e92fef3abbd0810b47421d6b19262be (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-31T12:19:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arruda_ll_me_bot.pdf: 1563945 bytes, checksum: 3e92fef3abbd0810b47421d6b19262be (MD5) Previous issue date: 2017-09-01 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Pesquisas com uso de fitorreguladores no abacaxizeiro que visem inibir de maneira significativa a diferenciação floral natural desta frutífera é de grande interesse comercial pelos empresários rurais, pois irá permitir o controle das épocas de produção dos frutos com expressiva redução de custos nas práticas culturais, inerentes a desuniformidade de florescimento e colheita. Frente ao exposto, objetivou-se com este trabalho avaliar o efeito de doses e número de aplicações de Cloridrato de Aviglicina na inibição da diferenciação floral natural do abacaxizeiro ‘Smooth Cayenne’. O trabalho foi realizado em propriedade particular de produção de abacaxi, localizada no município de Bauru, estado de São Paulo, com delineamento experimental em blocos casualizados em esquema fatorial 4 x 3, com quatro repetições, sendo o primeiro fator correspondente as concentrações de Cloridrato de Aviglicina – AVG (ReTain™) (0, 25, 50 e 100 mg L-1 do i.a) e o segundo fator equivalente aos números de aplicações do AVG (2, 4 e 6 pulverizações), no período que antecede o processo de diferenciação floral natural na região de Bauru – SP, entre os meses de abril e maio. Para a avaliação do período vegetativo e reprodutivo após 6 meses do plantio, foram coletados os dados da folha “D” a cada 60 dias, contemplando sua área foliar (cm²), massa fresca e seca (g) e comprimento (cm). Para a avaliação do florescimento natural foi aferido o percentual de inibição da diferenciação floral natural, utilizando 40 plantas por parcela experimental. Na fase de pós-colheita foram avaliados os seguintes atributos físicos dos frutos: comprimento (cm); diâmetro (cm); formato; massa fresca (kg) e da coroa (g); grau de transluscência; sólidos solúveis (Brix); acidez titulável (g ácido cítrico 100 mL-1); relação SS/AT (ratio) e o pH. Posteriormente a realização das análises de qualidade dos frutos foram estimados os coeficientes de correlação linear de Pearson, entre as doses do Cloridrato de Aviglicina e os atributos estudados. Com base nos principais resultados, foi possível inferir que na região onde foi conduzido o referido estudo, o início do processo de diferenciação floral natural das plantas de abacaxizeiro ‘Smooth Cayenne’ foi prolongado. Porém, não houve efeito do número de aplicações do Cloridrato de Aviglicina no controle do florescimento, com a concentração de 95,9 mg L-1 foi mais eficiente no controle do florescimento natural. Os maiores teores de sólidos solúveis e pH foram obtidos nas concentrações de AVG de 22 e 57,8 mg L-1 , respectivamente, o aumento na concentração deste produto reduziu os valores destes atributos e no que diz respeito a análise de correlação, há efeito positivo da acidez dos frutos com o acréscimo das doses de AVG. O emprego de seis aplicações de AVG promove maior massa fresca da folha “D”. / Research with use of fitorreguladores in pineapple aimed at inhibiting significantly the natural floral differentiation of this fruitful is of great commercial interest by rural entrepreneurs, for it will allow the control of seasons of production of fruits with expressive reduction of costs in cultural practices, inherent in the ununiformity of flowering and harvesting. In light of the above, the objective of this work was to evaluate the effect of doses and number of applications of Aviglicine Hydrochloride on the inhibition of the natural floral differentiation of 'Smooth Cayenne' pineapple. The work was carried out in a commercial area of pineapple, located in the city of Bauru, state of São Paulo, with a randomized complete block design in a 4 x 3 factorial scheme, with four replications, the first factor being Aviglucine Hydrochloride - AVG (ReTain ™) (0, 25, 50 and 100 mg L -1) and the second factor equivalent to AVG application numbers (2, 4 and 6 sprays) in the period prior to the process of natural floral differentiation In the region of Bauru - SP, between the months of April and May. For the evaluation of the vegetative and reproductive period after 6 months of planting, leaf D data were collected every 60 days, considering its leaf area (cm²), fresh and dry mass (g), length (cm). For the evaluation of the natural flowering the percentage of inhibition of the natural floral differentiation was evaluated, using 40 plants per experimental plot. In the post-harvest phase the following physical attributes of the fruits were evaluated: length (cm); Fruit diameter (cm); Fruit format; Fresh fruit mass (kg) and crown (g); Degree of transluscence; Soluble solids (Brix); Titratable acidity (g citric acid 100 mL-1); SS / AT ratio and fruit pH. Subsequent to the performance of fruit quality analyzes, Pearson's linear correlation coefficients between the Aviglicine Hydrochloride doses and the attributes studied were estimated. Based on the main results, it was possible to infer that in the region where the study was conducted, the beginning of the natural floral differentiation process of the 'Smooth Cayenne' pineapple plants was prolonged. However, there was no effect of the number of applications of Aviglicine Hydrochloride in the control of flowering, with the concentration of 95.9 mg L-1 was more efficient in the control of natural flowering. The highest soluble solids and pH contents were obtained in the AVG concentrations of 22 and 57.8 mg L-1, respectively, the increase in the concentration of this product reduced the values of these attributes and, as far as correlation analysis is concerned, there is an effect of the acidity of the fruits with the increase of AVG doses. The use of six applications of AVG promotes greater fresh mass of leaf "D".

O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para determinação de cloridrato de tizanidina (TZ) matéria-prima e forma farmacêutica. Na fase de identificação, a matéria-prima (substância química de referência) foi analisada e caracterizada utilizando-se medidas físicas (ponto de fusão e solubilidade), espectrometria no infravermelho e por técnicas cromatográficas (cromatografia líquida de alta eficiência e cromatografia em camada delgada). Após foi desenvolvido e validado método analítico para o doseamento de cloridrato de tizanidina matéria-prima utilizando a titulação por volumetria em meio não-aquoso, que pode ser realizada em estabelecimentos de pequeno porte. No estágio posterior, para quantificação da forma farmacêutica utilizou-se desenhos experimentais (fatorial fracionado e desenhos de composto central). O método CLAE com detector Charged Aerosol Detection (CAD) foi validado e um produto de degradação foi obtido na condição de degradação de estresse oxidativo (H2O2 13%). Foi também quantificado o cloreto presente na molécula. Tanto a volumetria em meio não-aquoso com determinação do ponto final por indicador, quanto o método cromatográfico foram comparados com métodos descritos em compêndios oficiais e não demonstraram diferença significativa quando aplicados ao doseamento da matéria-prima e forma farmacêutica, respectivamente. / The aim of this work was the development and validation of analytical methods for determination of tizanidine hydrochloride (TZ) raw material and dosage form. In the identification phase, the raw material drug (chemical reference) was analyzed and characterized using physical measures (melting point and solubility), infrared spectrophotometry and chromatographic techniques (high performance liquid chromatography and thin layer chromatography). An analytical method for assay of tizanidine hydrochloride raw material was developed and validated by using volumetric titration in a non-aqueous liquid, which can be performed in small establishments. In a later stage, for the measurement of the dosage form an experimental design was used (fractional factorial and centered composite design. The HPLC method with charged aerosol detection (CAD) was validated and a degradation product was obtained under the oxidative stress condition (H2O2 13%). Chloride present in the molecule also was quantified. Both, the non-aqueous titration method with coloured indicator and the chromatographic one were compared to the methods described in official compendia and do not present significant difference when applied to the determination of the raw material and dosage form, respectively.

Os Insumos farmacêuticos ativos (IFA) são em sua maioria produzidos e comercializados na forma de formulações sólidas. A eficácia terapêutica de cada IFA, no entanto, está diretamente relacionada com suas características no estado sólido. Desta forma, o controle e o entendimento da química das características físico-químicas de estado sólido dos IFAs, como produtos formulados ou substâncias puras, é uma importante parte do processo de desenvolvimento de novos medicamentos. Dentro deste marco, o presente trabalho tem o intuito de obter e caracterizar novas formas sólidas de dois compostos farmacêuticos, sendo eles, o fármaco anti-helmíntico Mebendazol e o hormônio Estradiol 17β Valerato. A caracterização destes compostos foi realizada por meio da técnica de difração de raios X de monocristais e complementada com dados provenientes de outras técnicas tais como espectroscopia Infravermelho e Raman e análise térmica. A partir da amostra de mebendazol obteve-se um novo sal, o mesilato de mebendazol monohidratado que cristaliza no grupo espacial triclínico P1. A unidade assimétrica deste composto apresenta uma molécula de MBZ, uma molécula de mesilato (metil sulfonato) e uma molécula de água. A análise estrutural mostrou que a molécula do principio ativo apresenta ligação de hidrogênio intramolecular assistida por ressonância. No que diz respeito às interações intermoleculares, a presença dos íons mesilato e da água fazem com que o empacotamento cristalino seja mais compacto que o apresentado pelas outras formas sólidas reportadas na literatura devido à presença de ligações de hidrogênio fortes. Estas ligações dão lugar à formação de cadeias infinitas nas quais as moléculas de MBZ estão unidas por interações fortes envolvendo os íons mesilato. Essas cadeias por sua vez se arranjam de maneira a formar estruturas bidimensionais unidas entre si por interações envolvendo as moléculas de água, o que estabiliza o empacotamento tridimensional. O Estradiol 17β Valerato, utilizado para tratamento de menopausa e em pílulas anticoncepcionais, não apresenta na literatura nenhuma caracterização de estado sólido. O mesmo cristalizou no grupo espacial não centrossimétrico P2₁ com duas moléculas por unidade assimétrica as quais mostram evidencias de desordem vibracional na cadeia terminal do grupo valerato. A análise térmica mostrou que este composto funde a 145°C sendo que o processo de decomposição da amostra acontece em 262°C. Analisando o comportamento térmico desse insumo a baixa temperatura constatou-se que ele apresenta uma transição de fase estrutural de primeira ordem em -22°C ao descer a temperatura e em -16°C ao subir. A caracterização estrutural deste sólido farmacêutico a 100K permitiu observar que a transição de fase está relacionada com uma forte mudança conformacional do grupo valerato. / The active pharmaceutical ingredients (API) are mostly produced and marketed in the form of solid formulations. The therapeutic efficacy of each API, however, is directly related to its characteristics in the solid state. Thus the control and understanding of the chemistry of the physicochemical characteristics of solid state APIs as pure substances or formulated products, is an important part of the process of developing new drugs. Within this framework, this paper aims to obtain and characterize new solid forms of two pharmaceutical compounds, among them, the anthelmintic drug Mebendazole and hormone 17β estradiol valerate. The characterization of these compounds was performed by means of diffraction X-ray single crystal and supplemented with data from other techniques such as infrared and Raman spectroscopy and thermal analysis. From the sample mebendazole obtained a new salt, mesylate monohydrate mebendazole which crystallizes triclinic space group P1. The asymmetric unit of this compound exhibits a MBZ molecule, a molecule of mesylate (methyl sulphonate) and one water molecule. Structural analysis showed that the molecule of the active principle presents intramolecular hydrogen bond assisted by resonance. In respect of intermolecular interactions, the presence of mesylate ion and the water cause the crystal packing is more compact than that shown by the solid forms reported in the literature by the presence of strong hydrogen bonding. These bonds give rise to the formation of endless chains in which molecules are joined by MBZ strong interactions involving ions mesylate. These chains in turn are arranged so as to form two-dimensional structures but joined by interactions between the molecules involving water which stabilizes the three-dimensional packaging. The 17β Estradiol valerate, used for treatment of menopause and in oral contraceptives, there has no literature characterization of the solid state. The same crystallized in the no centrosymmetric space group P2₁ with two molecules per asymmetric unit which show evidence of vibrational disorder in the chain terminal group valerate. Thermal analysis showed that this compound melting at 145°C and the process of decomposition of the sample occurs in 262°C. By analyzing the thermal behavior of this input at low temperature it was found that it presents a structural phase transition of first order in -22°C to lower the temperature and -16°C to rise. The structural characterization of this solid pharmacist 100K allowed observing the phase transition is related to a strong conformational change valerate group.