Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2017-02-14T16:45:23Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - João Hélio Venâncio Gomes - 2015.pdf: 2182325 bytes, checksum: 05a2adca44bd1d62895d3e1db48e449c (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-02-15T09:31:12Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - João Hélio Venâncio Gomes - 2015.pdf: 2182325 bytes, checksum: 05a2adca44bd1d62895d3e1db48e449c (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-15T09:31:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - João Hélio Venâncio Gomes - 2015.pdf: 2182325 bytes, checksum: 05a2adca44bd1d62895d3e1db48e449c (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2015-09-30 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Topotecan (TPT) is a potent cytotoxic agent used in the treatment of various tumors, and studies have reported its effectiveness in the treatment of melanoma. Local treatment of melanoma with TPT appears to be a viable alternative since conventional treatments result in scarring, pain, inflammation and possible recurrence. However, the permeation of hydrophilic drugs such as TPT, is quite difficult. The encapsulation of the drug into nanostructured lipid carriers (NLC) may facilitate TPT permeation to deeper skin layers. Therefore, the final formulation shall provide appropriate viscosity for easy application and remain in the desired location. Thus, the objective was to incorporate the CLN-TPT in hydrogels hydroxyethyl cellulose (NLC-TPT-HEC) and chitosan (NLC-TPT-QUIT) and evaluate the skin permeation of the merged formulations or not in gels. NLC were incorporated into the hydrogels and were characterized as mean diameter, polydispersity index (PdI), zeta potential, drug recovery (REC%) and encapsulation efficiency (EE%). The release profiles and in vitro permeation studies were carried out in Franz-type diffusion cells using synthetic membrane and porcine ear skin, respectively. To quantify the TPT, high-performance liquid chromatography (HPLC) was used and a method for its extraction and quantitation in different skin layers was developed. The NLC-TPT-HEC and NLC-TPT-QUIT obtained respectively mean diameters of 117.8 nm and 183.2 nm; PdI of 0.32 and 0.33 and zeta potential -12,0mV and 75,0mV. Approximately 60% of TPT was recovered at the end of the preparation of formulations and EE% remained higher than 85% after the incorporation of the particles in the gels. The NLCTPT-HEC and NLC-TPT-QUIT demonstrated a significantly lower drug release (p <0.05) than the drug incorporated in the hydrogel and in NLC aqueous dispersion, demonstrating a potentiation in controlling the release of TPT. The NLC-TPT formulations CLN-TPT-HEC and CLN-TPT-QUIT increased respectively 1.93, 2.37 and 2.06 times the permeation of the drug into the deeper layers of the skin, compared to unloaded drug in same formulations. The NLCTPT-HEC / QUIT showed a lower permeation of the drug into the deeper skin layers when compared with the CLN-TPT dispersed in water. The controlled release resulted in a lower amount of drug available for permeation. Thus, the formulations allow control of permeation through the control of the drug release, which can meet different needs. The gel QUIT, for example, decreased the amount of drug retained in the EC and increases the amount of TPT permeated to the deeper layers. The developed formulations have potential use for topical treatment of melanoma. / O topotecano (TPT) é um potente agente citotóxico utilizado no tratamento de diversos tumores, e estudos têm relatado a sua eficácia no tratamento de melanoma. O tratamento local de melanoma com TPT parece ser uma alternativa viável, visto que os tratamentos convencionais resultam em cicatrizes desagradáveis, dor, inflamação e possíveis recidivas. Entretanto, a permeação de fármacos hidrofílicos, como o TPT, é bastante difícil. A encapsulação deste fármaco em carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) poderá facilitar a permeação do TPT para as camadas mais profundas da pele. Para tanto, a formulação final deve apresentar viscosidade adequada para facilitar a aplicação e manter-se no local desejado. Desta forma, o objetivo do trabalho foi incorporar os CLN-TPT em hidrogéis de hidroxietilcelulose (CLN-TPT-HEC) e quitosana (CLN-TPT-QUIT) e avaliar a permeação cutânea do TPT a partir das diferentes formulações. Os CLN incorporados nos hidrogéis foram caracterizados quanto ao diâmetro médio, índice de polidispersividade (PdI), potencial zeta, recuperação (REC%) e eficiência de encapsulação (EE%). Os perfis de liberação e permeação in vitro foram determinados utilizando células de difusão tipo Franz, utilizando membrana sintética e pele de orelha suína, respectivamente. Para a quantificação do TPT utilizou-se metodologia desenvolvida e validada por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), e um método para a sua extração das camadas da pele foi desenvolvido. Os CLN-TPT-HEC e CLNTPT-QUIT apresentaram, respectivamente, diâmetros médios de 117,8 nm e 183,2 nm; PdI de 0,32 e 0,33 e potencial zeta -12,0mV e 75,9mV. Aproximadamente 60% do TPT foi recuperado ao final do preparo das formulações e a EE% manteve-se maior que 85% após a incorporação das partículas nos géis. Os CLN-TPT-HEC e CLN-TPT-QUIT demonstraram uma liberação significativamente menor (p<0,05) do que do fármaco incorporado nos hidrogéis e nos CLN em dispersão aquosa, demonstrando uma potencialização no controle da liberação do TPT, quando os CLN estão dispersos nos hidrogéis. As formulações CLN-TPT, CLN-TPT-HEC e CLN-TPT-QUIT aumentaram respectivamente 1,93, 2,37 e 2,06 vezes a permeação do fármaco para as camadas mais profundas da pele, em relação ao fármaco não encapsulado (nas mesmas formulações). Os CLN-TPT-HEC/QUT demonstraram menor permeação do fármaco para as camadas mais profundas da pele quando comparado com o CLN-TPT disperso em água. O controle da liberação resultou em uma quantidade menor de fármaco disponível para permeação. Desta forma, as formulações permitiram o controle da permeação através do controle da liberação do fármaco, podendo atender a diferentes necessidades. O gel de QUIT, por exemplo, diminuiu a quantidade de fármaco retido no EC e aumentou a quantidade de TPT permeado para as camadas mais profundas. As formulações desenvolvidas têm potencial de utilização para tratamento tópico do melanoma.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-07-20T11:57:50Z No. of bitstreams: 1 thaenycostaamaral.pdf: 3993563 bytes, checksum: 62bc56f6ffb8386752008017f578a088 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-08-09T12:26:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 thaenycostaamaral.pdf: 3993563 bytes, checksum: 62bc56f6ffb8386752008017f578a088 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-09T12:26:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 thaenycostaamaral.pdf: 3993563 bytes, checksum: 62bc56f6ffb8386752008017f578a088 (MD5) Previous issue date: 2017-02-23 / No presente trabalho foram descritas as sínteses e as caracterizações do ligante dicloridrato de N,N'-bis(tiofenil-2-metil)etano-1,2-diamina (BNHred.2HCl), dos seus complexos [RuCl2BNHred(PPh3)2], [PtCl2BNHred] e [PdCl2BNHred] e dos sais [BNHred.2H+][PtCl4] e [BNHred.2H+][Au(CN)2]2-. Os compostos foram caracterizados por análise elementar (C, H, N), técnicas espectroscópicas no IV, Raman e RMN (solução e estado sólido), difração de raios X (DRX) por policristais e cálculos de DFT. Para os complexos [PtCl2BNHred] e [PdCl2BNHred] os resultados obtidos pelas técnicas de caracterização corroboram que a coordenação ocorreu pelos átomos de nitrogênio do grupo NH e por dois íons cloretos formando complexos com estrutura quadrática. O complexo [RuCl2BNHred(PPh3)2] teve sua estrutura determinada por DRX por policristais onde foi encontrada a estrutura com geometria octaédrica, tendo o íon Ru(II) coordenado aos grupos NH, de forma quelato, duas PPh3 e dois íons cloreto. Os sais [BNHred.2H+][PtCl4] e [BNHred.2H+][Au(CN)2]2- também tiveram suas estruturas determinadas por DRX (policristais), onde o sal [BNHred.2H+][Au(CN)2]2- se cristaliza em um sistema cristalino ortorrômbico e grupo espacial Pnn2 e o sal [BNHred.2H+][PtCl4] cristaliza-se no sistema triclínico e grupo espacial P-1. Além desses compostos, também foi sintetizado e caracterizado o ligante dinitrato de N,N'-bis(tiofenil-2metil)etano-1,2-diamina (BNHred.2HNO3), no qual teve a estrutura cristalina determinada por DRX (policristais), pertencendo ao sistema cristalino monoclínico e grupo espacial P21/c. Testes biológicos contra Mycobacterium tuberculosis, de todos os compostos obtidos foram realizados, onde o sal [BNHred.2H+][Au(CN)2]2- apresentou o CIM90 de 2,31 mg/L. / The present work, syntheses and characterizations of the ligand N,N’-bis(tiophenyl-2methyl)ethane-1,2-diamino dichlorydrate (BNHred.2HCl), their [RuCl2BNHred(PPh3)2], [PtCl2BNHred] and [PdCl2BNHred] complexes and their [BNHred.2H+][PtCl4] and [BNHred.2H+][Au(CN)2]2- salts were described. The compounds were analyzed by elementare analysis (C, H and N), IR, Raman and NMR (in solution and solid state) spectroscopies as well by powder X ray diffraction and DFT calculations. The [PtCl2BNHred] and [PdCl2BNHred] complexes should be square planar geometry since ligand is coordinated by nitrogen atoms of the NH groups and the coordination sphere is completed by two chlorine ions. The octahedral [RuCl2BNHred(PPh3)2] complex structure was determined/refined by powder X ray diffraction where the Ru(II) ion is coordinated by ligand in chelate mode, also by two PPh3 molecules and by two chloride ions. The [BNHred.2H+][PtCl4] and [BNHred.2H+][Au(CN)2]2- salt structures were also solved by powder X ray diffraction. [BNHred.2H+][Au(CN)2]2- salt crystallizes in orthorhombic system and space group Pnn2, while the [BNHred.2H+][PtCl4] salt belongs to triclinic system and space group P-1. In addition, the ligand N,N’-bis(tiophenyl-2-methyl)ethane-1,2-diamino dinitrate (BNHred.2HNO3) was also synthetized and fully characterized. The BNHred.2HNO3 structure was obtained by powder X ray diffraction and presents a monoclinic crystalline system and space group P21/c. Biological tests against Mycobacterium tuberculosis of all the obtained compounds have been carried out, where the [BNHred.2H+][Au(CN)2]2- salt has been shown MIC90 at 2.31 mg/L.

Orientador: Carlos Arturo Levi D'Ancona / Tese (Doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T10:56:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ferreira_RuiterSilva_D.pdf: 2813399 bytes, checksum: a60122cb9b6dd6b69a465a84a16f289e (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: O tratamento da incontinência urinária é aspecto importante no processo de reabilitação de pacientes portadores de lesão medular (LM). Objetivos: Os objetivos desse estudo foram avaliar o impacto na qualidade de vida (QV) e nos parâmetros urodinâmicos de pacientes portadores de LM tratados com injeção intradetrusora de onabotulinumtoxina ou uso oral de oxibutinina. Pacientes e Métodos: Sessenta e oito pacientes portadores de LM e hiperatividade detrusora neurogênica foram randomizados em dois grupos. Grupo I (n=34) receberam 15 mg/dia de cloridrato de oxibutinina por via oral e grupo II (n=34) foram tratados com injeção intradetrusora de 300U de onabotulinumtoxina em 30 pontos da parede vesical com preservação do trígono. Parâmetros urodinâmicos como capacidade cistométrica máxima (CCM), pressão detrusora máxima (Pdetmax) e complacência foram avaliados juntamente com escores de QV obtidos pelo questionário Qualiveen. As avaliações foram feitas antes da randomização dos pacientes, quatro, 12 e 24 semanas após inicio do tratamento. O nível de significância adotado foi de 5%. Resultados: Sete pacientes não completaram o estudo. Dos 61 pacientes, 49 pertenciam ao sexo masculino (80,3%) com idade média de 31,84 (DP ± 8,73) anos no grupo I e 33,54 (DP ± 11,86) anos no grupo II, p=0,839. Após 24 semanas, o aumento médio da CCM no grupo I foi de 126,24 (DP ± 62,22) ml e de 289,25 (DP ± 134,52) ml no grupo II, p<0,001. A Pdetmax apresentou redução média de 21,09 (DP ± 19,95) cm H2O no grupo I e de 48,75 (DP ± 29,34) cm H2O no grupo II, p<0,001. A complacência vesical apresentou aumento médio de 6,85 (DP ± 5,13) ml/cm H2O no grupo I e de 25,82 (DP ± 24,00) ml/cm H2O no grupo II, p=0,006. O número de perdas urinárias em 24h apresentou diminuição média de 2,34 (DP ± 1,89) episódios no grupo I e de 7,55 (DP ± 3,52) episódios no grupo II, p<0,001. Os escores do impacto específico dos problemas urinários do questionário Qualiveen apresentaram redução média de 0,26 (DP ± 0,33) no grupo I e de 1,48 (DP ± 0,70) no grupo II, p<0,001. Os escores do índice de qualidade de vida apresentaram aumento médio de 0,12 (DP ± 0,26) no grupo I e de 0,63 (DP ± 0,45) no grupo II, p<0,001. Conclusão: A injeção intradetrusora de onabotulinumtoxina e a administração oral de oxibutinina promoveram melhora significativa nos parâmetros urodinâmicos e na qualidade de vida de pacientes portadores de hiperatividade detrusora devido a LM. Porém, a comparação dos dois tratamentos demonstrou que a onabotulinumtoxina apresentou resposta significativamente melhor quando comparada à oxibutinina / Abstract: Introduction: The treatment of urinary incontinence is an important issue in the rehabilitation of patients with spinal cord injury (SCI). Objectives: The goals of this study were to evaluate the impact on Quality of Life (QoL) and urodynamic parameters on patients with SCI who were treated with intradetrusor injections of onabotulinumtoxinA or oral oxybutynin. Patients and Methods: Sixty-eight patients with SCI and neurogenic detrusor overactivity were randomized into two groups. Patients in Group I (n=34) received 15 mg/day oxybutynin orally, and patients in Group II (n=34) were treated with intradetrusor injections of 300U onabotulinumtoxinA into 30 different segments of the urinary bladder wall, sparing of the trigone. Urodynamic parameters such as maximum cystometric capacity (MCC), maximum detrusor pressure (Pdetmax) and bladder compliance were evaluated, and QoL scores were obtained by applying the Qualiveen questionnaire. Evaluations were performed prior to randomisation and at 4, 12 and 24 weeks of treatment. The significance level was set at 5%. Results: Seven patients did not complete the study. Of the 61 patients, 49 (80.3%) were male. The mean age of patients was 31.84 (SD ± 8.73) years old in group I and 33.54 (SD ± 11.86) years old in group II (p=0.839). After 24 weeks, the mean increase in MCC in group I was 126.24 (SD ± 62.22) mL compared to 289.25 (SD ± 134.52) mL in group II (p<0.001). We determined a mean decrease of 21.09 (SD ± 19.95) cm H2O in Pdetmax in group I compared to 48.75 (SD ± 29.34) cm H2O in group II (p<0.001). Furthermore, the mean increase in bladder compliance was 6.85 (SD ± 5.13) mL/cm H2O in group I compared to 25.82 (SD ± 24.00) mL/cm H2O in group II (p=0.006). A mean decrease in 24-hour urine leakage of 2.34 (SD ± 1.89) episodes occurred in group I, with a mean decrease of 7.55 (SD ± 3.52) episodes in group II (p<0.001). Scores in the Qualiveen questionnaire that focused on the specific impact of urinary dysfunction were decreased by a mean of -0.26 (SD ± 0.33) in group I and -1.48 (SD ± 0.70) in group II (p<0.001). Importantly, the Qualiveen scores related to the QoL index increased by a mean of 0.12 (SD ± 0.26) in group I and 0.63 (SD ± 0.45) in group II (p<0.001). Conclusions: Both intradetrusor injections of onabotulinumtoxinA and oral administration of oxybutynin resulted in a significant improvement in urodynamic parameters and QoL in patients with detrusor overactivity due to SCI. However, a comparison of the two treatments showed a significantly improved response with onabotulinumtoxin. A compared to oxybutynin / Doutorado / Cirurgia / Doutor em Cirurgia

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-03-23T19:00:13Z No. of bitstreams: 1 Peçanha, Bruna Rachel de Britto [Dissertação, 2012].pdf: 3907379 bytes, checksum: f2acabc3c1c39363b86f0d651d6b5936 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-23T19:00:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Peçanha, Bruna Rachel de Britto [Dissertação, 2012].pdf: 3907379 bytes, checksum: f2acabc3c1c39363b86f0d651d6b5936 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Polímeros de impressão molecular (MIPs) foram sintetizados e aplicados como adsorventes na técnica de extração em fase sólida (EFS). O método de polimerização por precipitação foi utilizado para a síntese dos polímeros, devido à simplicidade de preparo, altos rendimentos e obtenção de partículas mais uniformes, devido a não trituração do polímero. O MIP foi sintetizado com ácido metacrílico (MAA) como monômero funcional, trimetacrilato de trimetilolpropano (TRIM) e dimetacrilato de etilenoglicol (EDMA) como agentes de reticulação e o cloridrato de amilorida (AMI) foi escolhido como molécula-molde. Diferentes proporções de MAA, TRIM, EDMA, volume e tipo de solvente foram utilizadas para ajuste das condições ideais de síntese. Os MIP foram avaliados quanto à capacidade de adsorção comparando-se a polímeros sintetizados na ausência da molécula-molde (NIP, polímeros não impressos). O solvente de elevada polaridade empregado na síntese (THF:MeOH:H2O) permitiu o emprego da técnica para moléculas polares como AMI. O controle no volume de solvente permitiu a obtenção de partículas maiores, de modo que a EFS foi realizada em condições usuais, o que confere um potencial para aplicação dessa técnica de polimerização na preparação de adsorventes para EFS. O polímero que apresentou maior capacidade adsortiva no ensaio realizado em tampão citrato-acetato pH 6,5 foi o MIP/NIP 12 (AMI:MAA:TRIM 1:8:10), com uma taxa média de adsorção de 83 e 88% para NIP e MIP, respectivamente. A adsorção foi elevada devido a interação iônica entre MAA e AMI promovida pelo controle de pH, porém foi não específica. O polímero MIP/NIP 12 foi aplicado como adsorvente na EFS, onde a recuperação de AMI foi avaliada nos resíduos de carregamento e eluição com solventes. O carregamento com tampão citrato-acetato pH 6,5 foi o ideal, favorecendo a interação iônica do polímero com o analito. A eluição total de AMI do cartucho somente ocorre após lavagem com o solvente na presença de ácido, que protona os grupos carboxila do polímero, rompendo assim a interação iônica com o analito / Molecularly imprinted polymers (MIPs) were synthesized and applied as adsorbents in solid-phase extraction technique (SPE). The polymers have been synthesized by precipitation polymerization method because of its simplicity, high yields and good control of final size and shape of particles. MIP was synthesized using methacrylic acid (MAA) as functional monomer, trimethylolpropane trimethacrylate (TRIM) and ethyleneglycol dimethacrylate (EDMA) as cross-linker and amiloride hydrochloride (AMI) was chosen as template. Different ratios of MAA, TRIM and EDMA, volume and type of solvent were used to adjust the optimal synthesis conditions. The MIP were tested for adsorption capacity compared to the polymers synthesized in the absence of template molecule (NIP, non-imprinted polymers). The polar solvent mixture used (THF:MeOH:H2O) allowed the synthesis of MIP of polar molecules as AMI. The solvent volume control afforded the larger particles so the SPE was performed in the usual conditions, giving a potential application for this polymerization technique in the preparation of adsorbents for SPE. The polymers with higher adsorption capacity at the test performed in citrateacetate buffer pH 6,5 was MIP/NIP 12 (AMI:MAA:TRIM 1:8:10) with adsorption rate of 83 and 88% for NIP and MIP, respectively. The recognition of MIP was due to ionic interaction between MAA and AMI promoted by pH control, but was not specific. The polymer MIP/NIP 12 was used as a solid-phase extraction sorbent and the recoveries of AMI was evaluated using different loading and elution conditions. The loading with buffer citrate-acetate pH 6,5 was optimal, due to ionic interaction of the polymer with the analyte. Total elution of AMI bound to the polymers only occurs after washing with a acid-containing solvent, because of protonation of the carboxyl groups of the polymer and disrupting the ionic interaction with the analyte

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Leonardo Gomes Souza.pdf: 860880 bytes, checksum: 5c5b771771f0b473b0b9d87f7b7f456b (MD5) Previous issue date: 2010-10-29 / Topotecan (TPT), hydrophilic semisynthetic analogue of camptothecin, is a topoisomerase I inhibitor anticancer agent. Encapsulation of TPT in nanocarriers can protect him from inactivation on plasmatic pH and P-glycoprotein (P-gp) mediated resistance. In this study, solid lipid nanoparticles (SLN) were produced by three different methods: cold high pressure homogenization (CHPH), double emulsion prepare (DEMP) and microemulsion dilution (MMD). Derivative systems from NLS, nanostructured lipid carriers (NLC) were produced only by MMD. Temperature proved to be a limiting factor in producing nanoparticles loaded TPT and must be strictly controlled. Nanoparticles produced by MMD (SLN and NLC) presented best encapsulation efficiency, drug loading and particle size distribution. These particles presented 150 nm average diameter, 0.2 PdI and -45 mV average zeta potential. Despite the hydrophilic drugs encapsulation to be a hard work, lipid nanoparticles loaded TPT presented 6% drug loading and an encapsulation efficiency biggest then 95%. Encapsulation of TPT in lipid nanoparticles sustained drug release by 12 hours and protected the drug from degradation at pH 7,4 at 37°C. Drug nanoencapsulation also increased his citotoxicity on K562 leucemic cells at 2 and 24 hours. There weren t differences between NLC and SLN on release, citotoxicity and stability studies. Threalose was an efficient cryoprotector on lyophilization of SLN and NLC loaded TPT. Lyophilizates NLC and SLN with 15% of threalose stayed stable almost for 30 days. Nanostructured lipid carriers with high topotecan chloridrate loading obtained in this work presented potential to improve clinical efficacy associated with parenteral administration of this important citotoxic drug. / O cloridrato de topotecano (TPT), derivado semi-sintético hidrofílico da camptotecina, é um fármaco antineoplásico inibidor da topoisomerase I. A encapsulação do TPT em nanocarreadores pode protegê-lo da inativação no pH plasmático, além de contornar o problema da resistência celular mediada pela glicoproteína-P (P-gp). No presente trabalho foram produzidas nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) contendo TPT por três técnicas diferentes: homogeneização sob alta pressão a frio (HAPF), preparo de emulsão múltipla (PEMM) e diluição de microemulsão (DMM). Sistemas derivados das NLS, os carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) foram produzidos apenas por DMM. A temperatura mostrou-se como fator limitante na produção de nanopartículas contendo TPT, devendo ser rigorosamente controlada. As nanopartículas (NLS e CLN) produzidas por DMM apresentaram melhor eficiência de encapsulação (EE%), distribuição de tamanho de partícula e carga de fármaco. Essas nanopartículas apresentaram tamanho médio em torno de 150 nm, PdI 0,2 e potencial zeta médio de -45 mV. Apesar da encapsulação de fármacos hidrofílicos em matrizes lipídicas ser tarefa difícil, as nanopartículas lipídicas contendo TPT apresentaram carga de fármaco em torno de 6% com EE% maior que 95%. A encapsulação do TPT em nanopartículas lipídicas prolongou sua liberação por 12 horas e protegeu o fármaco da degradação em pH 7,4 a 37°C. A nanoencapsulação do TPT também aumentou sua citotoxicidade em células leucêmicas K562 nos períodos de 2 e 24 horas. Não houve diferenças entre os CLN e as NLS nos estudos de liberação, citotoxicidade e estabilidade. A trealose foi um crioprotetor eficaz na liofilização dos CLN e das NLS contendo TPT. As NLS e os CLN liofilizados com 15% de trealose permaneceram estáveis por pelo menos 30 dias. Os carreadores lipídicos nanoestruturados e as nanopartículas lipídicas sólidas contendo topotecano obtidos no presente trabalho apresentam potencial para melhorar a resposta clínica associada à administração parenteral deste importante fármaco citotóxico.

O cloridrato de tramadol, analgésico sintético de ação central, possui dois centros quirais: o isômero cis é ativo e o isômero trans é uma impureza de processo. Ambos os enantiômeros do cloridrato de cis-tramadol contribuem para o efeito analgésico, mas através de mecanismos diferentes, complementares e interativos farmacologicamente. Os dois isômeros do cis-tramadol apresentam efeitos terapêuticos, e a presença de impurezas, incluindo os isômeros trans - decorrentes do processo de síntese ou devido à decomposição - podem comprometer a qualidade do produto comercializado. Assim, este trabalho teve como objetivo desenvolver e validar metodologia estereosseletiva para análise do cloridrato de cis-tramadol e das possíveis impurezas quirais ou não na matéria-prima e formulações farmacêuticas. Para a separação e quantificação dos enantiômeros do cloridrato de cis-tramadol e das impurezas trans-tramadol, 1,2-olefina e 1,6-olefina, foi utilizada a coluna Chiralcel® OD-H, fase móvel constituída por hexano (60% e 100% de n-hexano, 1:1, v/v):isopropanol:dietilamina:ácido trifluoracético (99,5:0,5:0,3:0,1, v/v/v/v), na vazão de 0,7 mL min-1 e detecção em 274 nm. A coluna Chiralpak® AD fase móvel constituída por hexano (60% de n-hexano):etanol absoluto:dietilamina (95:5:0,1, v/v/v), na vazão de 1,0 mL min-1 e o comprimento de onda para detecção dos compostos foi de 228 nm foi utilizada para a separação e quantificação das impurezas O-desmetiltramadol, N-desmetiltramadol e tramadol N-óxido. Os métodos desenvolvidos foram devidamente validados através dos parâmetros seletividade, linearidade, precisão, exatidão, intervalo, limite de detecção e limite de quantificação. Os resultados obtidos na validação mostraram que os métodos são adequados para a determinação do cis-tramadol e de suas impurezas na matéria prima e na formulação farmacêutica. / Tramadol hydrochloride is a centrally acting analgesic with two chiral centers; the cis isomer is the active drug and the trans isomer is a process impurity. Both enantiomers of cis-tramadol hydrochloride contribute to the analgesic effect through different, but complementary and interactive pharmacological mechanisms. Although both isomers of cis-tramadol hydrochloride show therapeutic effects, the presence of impurities, originated from the synthesis process or due to degradation, can compromise the quality of the marketed product. The aim of this present work was the development and validation of a stereosselective methodology for the analysis of the drug cis-tramadol hydrochloride and the possible chiral or non-chiral impurities in raw materials and pharmaceutical formulations. The separation and quantitation of cis-tramadol enantiomers and the impurities trans-tramadol, 1,2-olefin and 1,6-olefin were carried out using a Chiralcel® OD-H column, mobile phase of hexane (60% and 100% of n-hexane, 1:1, v/v):2-propanol:diethylamine:trifluoroacetic acid (99,5:0,5:0,3:0,1, v/v/v/v) at a flow rate of 0,7 mL min-1 and detection at 274 nm. For the separation and quantitation of the impurities O-desmethyltramadol, N-desmethyltramadol and tramadol N-oxide, a Chiralpak® AD column was used with a mobile phase of hexane (60% of n-hexane):ethanol absolute: diethylamine (95:5:0,1, v/v/v) at a flow rate of 1,0 mL min-1 and detection at 228 nm. The methods were validated using the parameters selectivity, linearity, precision, accuracy, range, detection limit and quantitation limit. The results obtained show that the methods are suitable for the analysis of cis-tramadol and its impurities in raw material and pharmaceutical formulation.

Objetivos: os objetivos gerais deste trabalho foram desenvolver, validar e comparar métodos indicativos de estabilidade para a análise do cloridrato de butenafina (BTF), matéria-prima e forma farmacêutica, bem como determinar a cinética de degradação do fármaco em condição de estresse. Adicionalmente, o trabalho visou à validação de método para avaliar e comparar a penetração/permeação cutânea da BTF de diferentes formulações. Métodos: Um método indicativo de estabilidade para análise da BTF por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foi desenvolvido e validado, conforme normas do ICH. A cinética de degradação do fármaco (matériaprima e creme) frente à luz UVC foi determinada. Testes para o desenvolvimento de método quantitativo por eletroforese capilar para a análise do fármaco isoladamente e presente na formulação foram realizados. O método analítico cromatográfico previamente desenvolvido para a formulação semi-sólida foi validado para a quantificação de BTF na pele suína. Em seguida, as penetrações/permeações cutâneas do fármaco utilizando células de Franz foram analisadas visando à comparação de duas formulações comerciais (uma delas brasileira e a outra americana). Resultados e Conclusões: O método de CLAE indicativo de estabilidade desenvolvido demonstrou ser adequado para a determinação da substância ativa na formulação mesmo na presença de produtos de degradação, bem como para a quantificação do fármaco na pele suína e no fluído receptor. Os principais fatores extrínsecos que promovem a degradação do fármaco foram estabelecidos: luz, oxidação e meio básico (este último somente na presença de excipientes). A determinação da cinética de fotodegradação como sendo de primeira ordem demonstra que o processo é dependente da concentração do fármaco, reforçando a necessidade de proteção frente à luz. Já o método por eletroforese capilar mostrou-se não específico frente à formulação placebo simulado, inviabilizando seu uso para o creme. Na avaliação da permeação cutânea das formulações brasileira e americana não foi detectada presença considerável do fármaco no fluído receptor para ambos os produtos. Já na verificação da penetração, não houve diferença significativa na retenção do fármaco na epiderme, entretanto, na derme a diferença foi estatisticamente significativa, com maior concentração retida na análise da formulação americana (α = 0,05). / Objectives: The aim of the present work was to develop, validate and compare stability indicating methods to quantify butenafine hydrochloride (BTF), raw material and commercial cream, as well as to establish the degradation kinetics of the drug in a stress condition. Also, the study had the goal of validating a method to assess and compare the cutaneous permeation/penetration of two different formulations. Methods: A stability-indicating method for the analysis of BTF by high performance liquid chromatography (HPLC) was developed and validated according to the ICH guidelines. The degradation kinetics of the drug (raw material and cream) under the UVC light was determined. Analyzes to develop and validate an analytical method by capillary electrophoresis, to quantify the drug by itself and in the cream, were performed. The chromatographic method previously developed for the semi-solid product was validated to quantify the drug in porcine skin. Then, the cutaneous permeation/penetration of BTF, through the Franz-type cell, was analyzed to compare two different commercial formulations (one of them is Brazilian and the other is American). Results and Conclusions: The developed stability-indicating method was adequate to determine the active substance in the formulation even in the presence of the degradation products, as well as to quantify the drug in porcine skin and in the receptor fluid. The main extrinsic factors that promote the drug degradation were established: light, oxidative and basic media (the last in the presence of the excipient ingredients). The photodegradation kinetics was determined as first order showing that the process is dependent on the drug concentration, reaffirming the necessity of protection against light. The method by capillary electrophoresis was not specific considering the placebo formulation, hindering its use to the cream. During the cutaneous permeation analysis, no drug was found in the receptor media of both the Brazilian and the American formulations. No difference was verified to the epidermis, although to the dermis there was a statistical distinction as the concentration of retained drug from the American formulation was higher (α = 0,05).

Objetivos: os objetivos gerais deste trabalho foram desenvolver, validar e comparar métodos indicativos de estabilidade para a análise do cloridrato de butenafina (BTF), matéria-prima e forma farmacêutica, bem como determinar a cinética de degradação do fármaco em condição de estresse. Adicionalmente, o trabalho visou à validação de método para avaliar e comparar a penetração/permeação cutânea da BTF de diferentes formulações. Métodos: Um método indicativo de estabilidade para análise da BTF por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foi desenvolvido e validado, conforme normas do ICH. A cinética de degradação do fármaco (matériaprima e creme) frente à luz UVC foi determinada. Testes para o desenvolvimento de método quantitativo por eletroforese capilar para a análise do fármaco isoladamente e presente na formulação foram realizados. O método analítico cromatográfico previamente desenvolvido para a formulação semi-sólida foi validado para a quantificação de BTF na pele suína. Em seguida, as penetrações/permeações cutâneas do fármaco utilizando células de Franz foram analisadas visando à comparação de duas formulações comerciais (uma delas brasileira e a outra americana). Resultados e Conclusões: O método de CLAE indicativo de estabilidade desenvolvido demonstrou ser adequado para a determinação da substância ativa na formulação mesmo na presença de produtos de degradação, bem como para a quantificação do fármaco na pele suína e no fluído receptor. Os principais fatores extrínsecos que promovem a degradação do fármaco foram estabelecidos: luz, oxidação e meio básico (este último somente na presença de excipientes). A determinação da cinética de fotodegradação como sendo de primeira ordem demonstra que o processo é dependente da concentração do fármaco, reforçando a necessidade de proteção frente à luz. Já o método por eletroforese capilar mostrou-se não específico frente à formulação placebo simulado, inviabilizando seu uso para o creme. Na avaliação da permeação cutânea das formulações brasileira e americana não foi detectada presença considerável do fármaco no fluído receptor para ambos os produtos. Já na verificação da penetração, não houve diferença significativa na retenção do fármaco na epiderme, entretanto, na derme a diferença foi estatisticamente significativa, com maior concentração retida na análise da formulação americana (α = 0,05). / Objectives: The aim of the present work was to develop, validate and compare stability indicating methods to quantify butenafine hydrochloride (BTF), raw material and commercial cream, as well as to establish the degradation kinetics of the drug in a stress condition. Also, the study had the goal of validating a method to assess and compare the cutaneous permeation/penetration of two different formulations. Methods: A stability-indicating method for the analysis of BTF by high performance liquid chromatography (HPLC) was developed and validated according to the ICH guidelines. The degradation kinetics of the drug (raw material and cream) under the UVC light was determined. Analyzes to develop and validate an analytical method by capillary electrophoresis, to quantify the drug by itself and in the cream, were performed. The chromatographic method previously developed for the semi-solid product was validated to quantify the drug in porcine skin. Then, the cutaneous permeation/penetration of BTF, through the Franz-type cell, was analyzed to compare two different commercial formulations (one of them is Brazilian and the other is American). Results and Conclusions: The developed stability-indicating method was adequate to determine the active substance in the formulation even in the presence of the degradation products, as well as to quantify the drug in porcine skin and in the receptor fluid. The main extrinsic factors that promote the drug degradation were established: light, oxidative and basic media (the last in the presence of the excipient ingredients). The photodegradation kinetics was determined as first order showing that the process is dependent on the drug concentration, reaffirming the necessity of protection against light. The method by capillary electrophoresis was not specific considering the placebo formulation, hindering its use to the cream. During the cutaneous permeation analysis, no drug was found in the receptor media of both the Brazilian and the American formulations. No difference was verified to the epidermis, although to the dermis there was a statistical distinction as the concentration of retained drug from the American formulation was higher (α = 0,05).

Objetivos: os objetivos gerais deste trabalho foram desenvolver, validar e comparar métodos indicativos de estabilidade para a análise do cloridrato de butenafina (BTF), matéria-prima e forma farmacêutica, bem como determinar a cinética de degradação do fármaco em condição de estresse. Adicionalmente, o trabalho visou à validação de método para avaliar e comparar a penetração/permeação cutânea da BTF de diferentes formulações. Métodos: Um método indicativo de estabilidade para análise da BTF por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foi desenvolvido e validado, conforme normas do ICH. A cinética de degradação do fármaco (matériaprima e creme) frente à luz UVC foi determinada. Testes para o desenvolvimento de método quantitativo por eletroforese capilar para a análise do fármaco isoladamente e presente na formulação foram realizados. O método analítico cromatográfico previamente desenvolvido para a formulação semi-sólida foi validado para a quantificação de BTF na pele suína. Em seguida, as penetrações/permeações cutâneas do fármaco utilizando células de Franz foram analisadas visando à comparação de duas formulações comerciais (uma delas brasileira e a outra americana). Resultados e Conclusões: O método de CLAE indicativo de estabilidade desenvolvido demonstrou ser adequado para a determinação da substância ativa na formulação mesmo na presença de produtos de degradação, bem como para a quantificação do fármaco na pele suína e no fluído receptor. Os principais fatores extrínsecos que promovem a degradação do fármaco foram estabelecidos: luz, oxidação e meio básico (este último somente na presença de excipientes). A determinação da cinética de fotodegradação como sendo de primeira ordem demonstra que o processo é dependente da concentração do fármaco, reforçando a necessidade de proteção frente à luz. Já o método por eletroforese capilar mostrou-se não específico frente à formulação placebo simulado, inviabilizando seu uso para o creme. Na avaliação da permeação cutânea das formulações brasileira e americana não foi detectada presença considerável do fármaco no fluído receptor para ambos os produtos. Já na verificação da penetração, não houve diferença significativa na retenção do fármaco na epiderme, entretanto, na derme a diferença foi estatisticamente significativa, com maior concentração retida na análise da formulação americana (α = 0,05). / Objectives: The aim of the present work was to develop, validate and compare stability indicating methods to quantify butenafine hydrochloride (BTF), raw material and commercial cream, as well as to establish the degradation kinetics of the drug in a stress condition. Also, the study had the goal of validating a method to assess and compare the cutaneous permeation/penetration of two different formulations. Methods: A stability-indicating method for the analysis of BTF by high performance liquid chromatography (HPLC) was developed and validated according to the ICH guidelines. The degradation kinetics of the drug (raw material and cream) under the UVC light was determined. Analyzes to develop and validate an analytical method by capillary electrophoresis, to quantify the drug by itself and in the cream, were performed. The chromatographic method previously developed for the semi-solid product was validated to quantify the drug in porcine skin. Then, the cutaneous permeation/penetration of BTF, through the Franz-type cell, was analyzed to compare two different commercial formulations (one of them is Brazilian and the other is American). Results and Conclusions: The developed stability-indicating method was adequate to determine the active substance in the formulation even in the presence of the degradation products, as well as to quantify the drug in porcine skin and in the receptor fluid. The main extrinsic factors that promote the drug degradation were established: light, oxidative and basic media (the last in the presence of the excipient ingredients). The photodegradation kinetics was determined as first order showing that the process is dependent on the drug concentration, reaffirming the necessity of protection against light. The method by capillary electrophoresis was not specific considering the placebo formulation, hindering its use to the cream. During the cutaneous permeation analysis, no drug was found in the receptor media of both the Brazilian and the American formulations. No difference was verified to the epidermis, although to the dermis there was a statistical distinction as the concentration of retained drug from the American formulation was higher (α = 0,05).

O cloridrato de tramadol, analgésico sintético de ação central, possui dois centros quirais: o isômero cis é ativo e o isômero trans é uma impureza de processo. Ambos os enantiômeros do cloridrato de cis-tramadol contribuem para o efeito analgésico, mas através de mecanismos diferentes, complementares e interativos farmacologicamente. Os dois isômeros do cis-tramadol apresentam efeitos terapêuticos, e a presença de impurezas, incluindo os isômeros trans - decorrentes do processo de síntese ou devido à decomposição - podem comprometer a qualidade do produto comercializado. Assim, este trabalho teve como objetivo desenvolver e validar metodologia estereosseletiva para análise do cloridrato de cis-tramadol e das possíveis impurezas quirais ou não na matéria-prima e formulações farmacêuticas. Para a separação e quantificação dos enantiômeros do cloridrato de cis-tramadol e das impurezas trans-tramadol, 1,2-olefina e 1,6-olefina, foi utilizada a coluna Chiralcel® OD-H, fase móvel constituída por hexano (60% e 100% de n-hexano, 1:1, v/v):isopropanol:dietilamina:ácido trifluoracético (99,5:0,5:0,3:0,1, v/v/v/v), na vazão de 0,7 mL min-1 e detecção em 274 nm. A coluna Chiralpak® AD fase móvel constituída por hexano (60% de n-hexano):etanol absoluto:dietilamina (95:5:0,1, v/v/v), na vazão de 1,0 mL min-1 e o comprimento de onda para detecção dos compostos foi de 228 nm foi utilizada para a separação e quantificação das impurezas O-desmetiltramadol, N-desmetiltramadol e tramadol N-óxido. Os métodos desenvolvidos foram devidamente validados através dos parâmetros seletividade, linearidade, precisão, exatidão, intervalo, limite de detecção e limite de quantificação. Os resultados obtidos na validação mostraram que os métodos são adequados para a determinação do cis-tramadol e de suas impurezas na matéria prima e na formulação farmacêutica. / Tramadol hydrochloride is a centrally acting analgesic with two chiral centers; the cis isomer is the active drug and the trans isomer is a process impurity. Both enantiomers of cis-tramadol hydrochloride contribute to the analgesic effect through different, but complementary and interactive pharmacological mechanisms. Although both isomers of cis-tramadol hydrochloride show therapeutic effects, the presence of impurities, originated from the synthesis process or due to degradation, can compromise the quality of the marketed product. The aim of this present work was the development and validation of a stereosselective methodology for the analysis of the drug cis-tramadol hydrochloride and the possible chiral or non-chiral impurities in raw materials and pharmaceutical formulations. The separation and quantitation of cis-tramadol enantiomers and the impurities trans-tramadol, 1,2-olefin and 1,6-olefin were carried out using a Chiralcel® OD-H column, mobile phase of hexane (60% and 100% of n-hexane, 1:1, v/v):2-propanol:diethylamine:trifluoroacetic acid (99,5:0,5:0,3:0,1, v/v/v/v) at a flow rate of 0,7 mL min-1 and detection at 274 nm. For the separation and quantitation of the impurities O-desmethyltramadol, N-desmethyltramadol and tramadol N-oxide, a Chiralpak® AD column was used with a mobile phase of hexane (60% of n-hexane):ethanol absolute: diethylamine (95:5:0,1, v/v/v) at a flow rate of 1,0 mL min-1 and detection at 228 nm. The methods were validated using the parameters selectivity, linearity, precision, accuracy, range, detection limit and quantitation limit. The results obtained show that the methods are suitable for the analysis of cis-tramadol and its impurities in raw material and pharmaceutical formulation.