Th.--Méd.--Nancy 1, 1984. N°: 307.

La Réalité Virtuelle propose un nouvel outil d'investigation des systèmes biologiques complexes : l'expérimentation in virtuo. La modélisation de tels systèmes implique nécessairement celle de la cinétique de réactions biochimiques. Dans ce contexte, nous soutenons la thèse qu'il est possible d'expérimenter in virtuo la cinétique biochimique d'un système biologique complexe par des systèmes multi-agents (SMA) ordonnancés sur la base d'itérations asynchrones et chaotiques. Cette cinétique peut être abordée selon trois échelles de modélisation : macroscopique, mésoscopique et microscopique. Ainsi, nous proposons d'abord un SMA capable de simuler cette dernière à l'échelle macroscopique. Nous proposons ensuite un SMA pour la cinétique à l'échelle microscopique. Afin d'illustrer ces modèles, nous les appliquons à l'exemple de la coagulation du sang. Le modèle macroscopique est illustré sur le test du temps de Quick, tandis que le modèle microscopique est appliqué à la réaction d'activation de la prothrombine en thrombine.

Actuellement, l'étude exploratoire de la fonction hémostatique en routine se fonde essentiellement sur les tests du bilan standard d'hémostase, c'est à dire la détermination du temps caractéristique de formation d'un gel de fibrine dans des conditions standardisées. Cependant, la dernière décennie a vu la naissance de nouveaux tests se focalisant sur les transformations mécaniques du sang lors de sa coagulation. Portés par les récentes avancées dans la connaissance des phénomènes biochimiques et biophysiques menant à ces transformations mécaniques, ces tests, basés sur une étude dynamique des propriétés viscoélastiques de la coagulation du sang total, sont aujourd'hui de plus en plus adoptés par les hématologues et sont au centre d'un nombre grandissant d'études cliniques. C'est dans ce contexte que, s'appuyant sur les récents développements des techniques ultrasonores haute-fréquence, un dispositif de monitoring ultrasonore haute-fréquence de la coagulation sanguine sur sang total a été développé au sein de notre équipe. Grâce à une analyse simultanée de plusieurs paramètres acoustiques, ce dispositif à montré ses capacités à suivre les transformations mécaniques du sang coagulant. Le travail de cette thèse a consisté à poursuivre le développement de ce dispositif en s'attachant notamment à discriminer le rôle respectif des différents phénomènes ayant lieu lors de la coagulation sur les cinétiques acoustiques mesurées. En analysant les effets de traitements anticoagulant et anti-agrégant plaquettaires sur notre monitoring ultrasonore dans le cadre d'une étude clinique pilote, un premier potentiel diagnostic du dispositif a été établi. Les résultats de cette étude ont ensuite mené à la mise en place de mesures spécifiques centrées sur deux phénomènes : la formation de la fibrine et la contraction plaquettaire. Une visualisation originale de la formation du réseau de fibrine a pu être mise en place et a mené à la détermination d'un nouveau paramètre capable de déterminer à la fois le temps de gélification et le temps de rétraction. La gélification du milieu s'est avéré être primordiale dans l'évolution de l'atténuation dans le milieu, tout comme la rétraction du caillot est essentiellement responsable de l'augmentation de la vitesse. / Today, routine blood coagulation tests rely principally on the measurement of the time for a blood sample to gel under standardized conditions. However, in the last decade, new tests focused on monitoring mechanical changes during blood coagulation have been developped. Thanks to a new understanding of the biochemical and biophysical phenomena leading to those mechanical changes, these tests, dynamically studying the viscoelastic properties of coagulating whole blood, tend to be more and more adopted by haematologists and are the focus of a tremendous amount of clinical studies. Within this context and due to the recent development of high-frequency ultrasound techniques, a high-frequency ultrasound apparatus allowing the monitoring of whole blood coagulaion has been developped by our team. Simultaneously analysing the kinetics of four acoustical parameters, it has shown its potential in monitoring the mechanical changes appearing in whole blood coagulation. In this PhD thesis, new developments of this technique have been carried out and allowed to discriminate the respective role of the different phenomena appearing during coagulation on our acoustical parameters. Analysing the effect of anticoagulant and antiplatelet therapy within a pilot clincal study, the diagnostic potential of our test has been established. Following the results of this study, specific measurements have been set up and have shown the importance of two phenomena : fibrin formation and platelet contraction. A new way to visualize the fibrin network formation has been devised and has led to the computation of a new parameter capable of defining gel time and retraction time. Gelation of the medium was shown to be linked to the changes in attenuation in the medium and retraction of the clot was found to be critical in the rise of longitudinal velocity.

Plusieurs types d’expérimentation existent pour étudier et comprendre les systèmes biologiques. Dans ces travaux, nous nous intéressons à la simulation in silico, c’est-à-dire à la simulation numérique de modèles sur un ordinateur. Les systèmes biologiques sont composés d’entités, à la fois nombreuses et variées, en interaction les unes avec les autres. Ainsi, ils peuvent être modélisés par l’intermédiaire de deux approches complémentaires : l’approche population-centrée et l’approche individu-centrée. Face à la multitude et à la variété des phénomènes composant les systèmes biologiques, il nous semble pertinent de coupler ces deux approches pour obtenir une modélisation mixte. En outre, en raison de la quantité conséquente d’informations que représente l’ensemble des entités et des interactions à modéliser, la simulation numérique des systèmes biologiques est particulièrement coûteuse en temps de calcul informatique. Ainsi, dans ce mémoire, nous proposons des solutions techniques de parallélisation permettant d’exploiter au mieux les performances offertes par les architectures multicoeur et multiprocesseur et les architectures graphiques pour la simulation de systèmes biologiques à base de modélisations mixtes. Nous appliquons nos travaux au domaine de la coagulation du sang et plus particulièrement à l’étude de la cinétique biochimique à l’échelle microscopique ainsi qu’à la simulation d’un vaisseau sanguin virtuel. Ces deux applications nous permettent d’évaluer les performances offertes par les solutions techniques de parallélisation que nous proposons, ainsi que leur pertinence dans le cadre de la simulation des systèmes biologiques. / Several types of experimentation exist to study and understand biological systems. Inthis document, we take an interest in in silico simulation, i.e. numerical simulation ofmodels on a computer. Biological systems are made of many various entities, interactingwith each other. Therefore, they can be modeled by two complementary approaches: thepopulation-based approach and the individual-based one. Because of the multitude anddiversity of the phenomena constituting biological systems, we find the coupling of thesetwo approaches relevant to provide a hybrid modelisation. Moreover, because of the hugequantity of data that the entities and interactions represent, numerical simulation of biologicalsystems is especially computationaly intensive. This is why, in this document, we proposeparallel computing methods to take advantage of the performances offered by multicore andmultiprocessor architectures and by graphical ones for the simulation of biological systemsusing hybrid modelisations. We apply our work to blood coagulation and especially to thestudy of biochemical kinetics at the microscopic scale and the simulation of a virtual bloodvessel. These two applications enable us to assess both the performances obtained by theparallel computing methods we proposed and their relevance for biological systems simulation.

La thèse porte sur une nouvelle classe de polymères à architecture en brosse, synthétisés à l'échelle industrielle et utilisés comme additifs dans les suspensions colloïdales pour le couchage du papier. Le polymère en brosse contrôle la déshydratation et le séchage des suspensions ce qui permet d'obtenir des revêtements d'une qualité incomparable. L'objectif est de modéliser sur un plan fondamental le rôle fonctionnel des polymères en relation avec les performances en application. Dans une première partie nous étudions leurs propriétés physicochimiques, structurales et rhéologiques en solution en discutant les spécificités dues à l'architecture en brosse. Dans une seconde partie nous analysons à l'aide d'un dispositif expérimental original les propriétés de rétention d'eau apportées par les polymères. Dans une troisième partie nous étudions le séchage de suspensions de carbonate de calcium sur des substrats solides, qui conduit en général à des motifs hétérogènes dits en " anneau de café ". Nous avons découvert que les polymères en brosse à très faible concentration suppriment ces défauts de séchage de façon remarquable. Le nouveau mécanisme physique à l'¿uvre, que nous appelons effet Marangoni auto-induit, résulte des propriétés interfaciales des polymères et de leurs interactions spécifiques avec les particules de carbonate de calcium. Pour conclure nous établissons un lien entre les propriétés de rétention d'eau et l'inhibition des défauts de séchage. Nous démontrons alors le caractère générique de nos résultats en les transposant à une suspension biologique, le sang, où les polymères pourraient présenter un intérêt dans le traitement de pathologies cardiovasculaires. / This work focuses on a new class of bottlebrush polymers, synthesized on an industrial scale and used as additives in colloidal suspensions for paper coatings. The bottlebrush polymer controls the dehydration and drying of the suspensions, and leads to coatings of outstanding quality. Our aim is to model the functional role of these polymers from a fundamental perspective in relation with applicative performances. In a first part we study their physicochemical, structural and rheological properties in solution, emphasizing the specificities due to the brush architecture. In a second part we implement an original experimental setup to analyze the water retention properties brought by the polymers. In a third part we study the drying of calcium carbonate suspensions on solid substrates, which in general forms to heterogeneous patterns called “coffee-rings”. We discovered that at very low concentration, bottlebrush polymers remarkably suppress these defects. We call auto-induced Marangoni effect the new physical mechanism at work. It results from the interfacial properties of the polymers and their specific interactions with calcium carbonate particles. To conclude, we establish a link between water retention properties and drying defect inhibition. We demonstrate the generic character of our results which can be transposed to a biological suspension, blood, where these polymers could be of interest for cardiovascular disease treatment.

La thèse est consacrée à la modélisation discrète et continue des écoulements sanguins et des phénomènes connexes tels que la coagulation du sang et l'athérosclérose. Ce travail comprend l'élaboration des modèles mathématiques et numériques de la coagulation du sang, des simulations numériques et l'analyse mathématique d'un modèle d'inflammation chronique au cours d'athérosclérose. Une partie importante de la thèse est liée à la programmation, la mise en œuvre et l'optimisation des codes numériques. La partie principale de la thèse concerne la modélisation de la coagulation du sang in vivo tenant compte des écoulements sanguins, les réactions biochimiques dans le plasma et l'agrégation de plaquettes. La nouveauté principale de ce travail est l'élaboration d'un modèle hybride (discret-continu) de la coagulation du sang et de la formation de caillot sanguin dans le flux. La partie théorique de la thèse est consacrée à l'analyse mathématique d'un modèle d'inflammation chronique liée à l'athérosclérose. Les simulations numériques réalisées dans le cadre de cette thèse impliquent l'élaboration des algorithmes numériques pour les modèles mathématiques et le d´développement des logiciels. Vu le fait que les simulations numériques ont été coûteuse en temps de calcul, des efforts considérables ont été consacrés à la parallélisation des logiciels et à leur optimisation / The thesis is devoted to discrete and continuous modelling of blood flows and related phenomena such as blood coagulation and atherosclerosis. It includes the development of mathematical and numerical models of blood coagulation, numerical simulations and the mathematical analysis of a model problem of chronic inflammation during atherosclerosis. The main part of the thesis concerns modelling of blood coagulation in vivo which takes into account blood flows, biochemical reactions in plasma and platelet aggregation. The main novelty of this work is the development of a hybrid (discrete-continuous) model of blood coagulation and clot formation in flow. The model is used to study several aspects of blood coagulation in flow : platelet aggregation and its interaction with coagulation pathways, influence of the flow speed on the clot development, a possible mechanism by which clot stops growing. The theoretical part of the thesis is devoted to the mathematical analysis of a model of chronic inflammation related to atherosclerosis. In this thesis we study a model problem which describes the propagation of a reaction-diffusion wave in the 2D case with non-linear boundary conditions. For that we use the Leray-Schauder method and a priori estimates of solutions in order to prove the existence of waves in the bistable case. Numerical simulations carried out in the framework of this thesis were based on the numerical implementation of the corresponding models and on the software development. Since the numerical simulations were computationally expensive, a substantial effort was directed to software parallelization and optimization

Plusieurs types d'expérimentation existent pour étudier et comprendre les systèmes biologiques. Dans ces travaux, nous nous intéressons à la simulation in silico, c'est-à-dire à la simulation numérique de modèles sur un ordinateur. Les systèmes biologiques sont composés d'entités, à la fois nombreuses et variées, en interaction les unes avec les autres. Ainsi, ils peuvent être modélisés par l'intermédiaire de deux approches complémentaires : l'approche population-centrée et l'approche individu-centrée. Face à la multitude et à la variété des phénomènes composant les systèmes biologiques, il nous semble pertinent de coupler ces deux approches pour obtenir une modélisation mixte. En outre, en raison de la quantité conséquente d'informations que représente l'ensemble des entités et des interactions à modéliser, la simulation numérique des systèmes biologiques est particulièrement coûteuse en temps de calcul informatique. Ainsi, dans ce mémoire, nous proposons des solutions techniques de parallélisation permettant d'exploiter au mieux les performances offertes par les architectures multicoeur et multiprocesseur et les architectures graphiques pour la simulation de systèmes biologiques à base de modélisations mixtes. Nous appliquons nos travaux au domaine de la coagulation du sang et plus particulièrement à l'étude de la cinétique biochimique à l'échelle microscopique ainsi qu'à la simulation d'un vaisseau sanguin virtuel. Ces deux applications nous permettent d'évaluer les performances offertes par les solutions techniques de parallélisation que nous proposons, ainsi que leur pertinence dans le cadre de la simulation des systèmes biologiques.