Cette thèse est consacrée au développement de modèles mathématiques de l'hématopoïèse et de maladies du sang. Elle traite du développement de modèles hybrides discrets continus et de leurs applications à la production de cellules sanguines (l'hématopoïèse) et de maladies sanguines telles que le lymphome et le myélome. La première partie de ce travail est consacrée à la formation de cellules sanguines à partir des cellules souches de la moelle osseuse. Nous allons principalement étudier la production des globules rouges, les érythrocytes. Chez les mammifères, l'érythropoïèse se produit dans des structures particulières, les îlots érythroblastiques. Leur fonctionnement est régi par de complexes régulations intra et extracellulaire mettant en jeux différents types de cellules, d'hormones et de facteurs de croissance. Les résultats ainsi obtenus sont comparés avec des données expérimentales biologiques ou médicales chez l'humain et la souris. Le propos de la deuxième partie de cette thèse est de modéliser deux maladies du sang, le lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL) et le myélome multiple (MM), ainsi que leur traitement. Le T-LBL se développe dans le thymus et affecte la production des cellules du système immunitaire. Dans le MM, les cellules malignes envahissent la moelle osseuse et détruisent les îlots érythroblastiques empêchant l'érythropoïèse. Nous développons des modèles multi-échelles de ces maladies prenant en compte la régulation intracellulaire, le niveau cellulaire et la régulation extracellulaire. La réponse au traitement dépend des caractéristiques propres à chaque patient. Plusieurs scénarios de traitements efficaces, de rechutes et une résistance au traitement sont considérés. La dernière partie porte sur un modèle d'équation de réaction diffusion qui peut être utilisé pour décrire l'évolution darwinienne des cellules cancéreuses. L'existence de “pulse solutions”, pouvant décrire localement les populations de cellules et leurs évolutions, est prouvée / The thesis is devoted to mathematical modeling of hematopoiesis and blood diseases. It is based on the development of hybrid discrete continuous models and to their applications to investigate production of blood cell (hematopoiesis) and blood diseases such as lymphoma and myeloma. The first part of the thesis concerns production of blood cells in the bone marrow. We will mainly study production of red blood cells, erythropoiesis. In mammals erythropoiesis occurs in special structures, erythroblastic islands. Their functioning is determined by complex intracellular and extracellular regulations which include various cell types, hormones and growth factors. The results of modeling are compared with biological and medical data for humans and mice. The purpose of the second part of the thesis is to model some blood diseases, T cell Lymphoblastic lymphoma (T-LBL) and multiple myeloma (MM) and their treatment. TLBL develops in the thymus and it affects the immune system. In MM malignant cells invade the bone marrow and destroy erythroblastic islands preventing normal functioning of erythropoiesis. We developed multi-scale models of these diseases in order to take into account intracellular molecular regulation, cellular level and extracellular regulation. The response to treatment depends on the individual characteristics of the patients. Various scenarios are considered including successful treatment, relapse and development of the resistance to treatment. The last part of the thesis is devoted to a reaction-diffusion model which can be used to describe Darwinian evolution of cancer cells. Existence of pulse solutions, which can describe localized cell populations and their evolution, is proved

Deux approches pour la décomposition parcimonieuse des signaux sont étudiées.<br /> L'une utilise des méthodes variationnelles avec une attache aux données l2 pénalisée par une norme mixte permettant de structurer la parcimonie. Les fonctionnelles sont minimisées par des algorithmes itératifs dont la convergence est prouvée. Les normes mixtes donnent des estimations par des opérateurs de seuillage généralisés, qui ont été modifiés pour les localiser ou introduire de la persistance.<br />L'autre modélise les signaux comme combinaisons linéaires parcimonieuses d'atomes temps-fréquence choisis dans l'union de deux bases orthonormées, à coefficients aléatoires. La distribution de ces coefficients fait intervenir deux niveaux d'aléa : leur valeur et leur position dans leur espace temps-fréquence. L'étude des coefficients d'analyse permet une estimation des cartes temps-fréquence. La projection du signal sur ces cartes donne une décomposition en deux couches plus un résidu.

Actuellement le marché automobile est en forte demande de modèles hybrides capables de limiter les consommations et les rejets de CO2. Parmi les diff érentes solutions technologiques possibles, cette thèse traite d'un dispositif microhybride de type Stop-Start reposant sur l'utilisation de moteurs à aimants permanents à commutation mécanique. Ce travail de recherche, encadré par Valeo et le laboratoire de Génie Électrique de Grenoble (G2Elab), a pour vocation à élaborer des méthodologies de conception permettant une implémentation facile et à bas coût de cette fonction. L'étude se concentre sur une modélisation numérique rigoureuse de la machine électrique pour ensuite analyser plusieurs améliorations techniques du démarreur en vue d'augmenter ses performances. Pour cela nous avons développé un modèle précis et rapide de la machine grâce à une approche d'identi cation des paramètres par optimisation et en utilisant la méthode des plans d'expériences. Ce modèle nous a permis de proposer des structures de démarreurs renforcés adaptés à la fonction Stop-Start.

Dans cette thèse, nous présentons un modèle à commutation de la dynamique de prolifération d’une plante aquatique envahissante : le Typha. Ce modèle appartient à la classe des systèmes hybrides qui sont relativement récents en biomathématique. II décrit la dynamique de colonisation de la plante en prenant en compte la saisonnalité de l’un des modes de reproduction qu’est la reproduction sexuée. Cette étude est motivée par le fait que durant cette dernière décennie, le Typha est parvenu à coloniser le Parc National des Oiseaux de Djoudj (PNOD), perturbant ainsi l’écosystème et encombrant considérablement les activités agricoles des populations locales. Il y a eu différentes formes de luttes expérimentées pour réduire sa prolifération.Toutefois, ces mesures se sont avérées peu efficaces et d’un coût financier considérable. Pourtant, il existe des modèles mathématiques sur le développement du Typha susceptibles de favoriser une lutte efficace contre cette plante envahissante. Mais ils sont phénologiques. Notre travail fait partie d’un effort de contribution écohydrologique pour la compréhension des rôles de chaque type de reproduction sur la dynamique de prolifération. Le travail mené dans cette thèse vise à construire un modèle mathématique en considérant des hypothèses biologiques sur la reproduction du Typha, à analyser le modèle afin de suggérer une stratégie de lutte inspirée par les mathématiques. Nous analysons les sous-modèles qui composent le modèle à commutation et en ajoutant certaines hypothèses sur les valeurs des paramètres du modèle. Nous étudions d’abord l’équilibre nul du modèle à commutation. Ensuite, nous analysons un modèle de dimension deux qui constitue le modèle réduit du modèle général pour confronter les résultats avec ceux qu’on ne pourrait démontrer avec le modèle général de dimension trois. Enfin, nous déterminons une condition d’existence de cycle limite du modèle réduit. Nous établissons, pour tous les cas étudiés, la stabilité asymptotique et globale de l’équilibre nul (équilibre sans plante) lorsque le taux de reproduction de base du système considéré est inférieur à 1: Nous obtenons également pour chacun des sous-modèles étudiés, une condition de stabilité asymptotique de l’équilibre positif lorsque son taux de reproduction de base est supérieur à 1. Dans le cas du modèle réduit, nous montrons que lorsque la moyenne pondérée des taux de reproduction de base des sous-modèles est inférieure à 1, les solutions convergent vers l’équilibre nul. Par contre, lorsque cette moyenne est supérieure à 1, nous montrons l’existence d’un cycle limite. / In this thesis, we propose and analyze a switching dynamics model of the proliferation of invasive aquatic plant : Typha. This model which belongs to the class hybrid systems is relatively new in the field biomathematics. It describes the colonization dynamics of the plant taking into account the seasonality of type of reproduction : the sexual reproduction. During the last decade, the plant has colonized PNOD, disrupting the ecosystem and also causing enormous problems for the local population. There had been several significant attrempts to reduce its proliferation.However, these attempts have been futile an inefficient due to the large financial cost. There are some few phenological mathematical models on development of Typha. The propose study is part of an eco-hydrological effort to contribute to the understanding of the roles of each type of reproducing on the proliferation dynamics of Typha. The three main goals of this thesis are : To construct a mathematical model based on biological hypotheses of the reproduction of Typha,– analyze the model and– suggest a proliferation combatting strategy.We analyze sub-models that make up the switching/commutation model by assumptions or considering some hypothesis on the values of the model parameters. We study the zero equilibrium of the switching model, and then we propose and analyze a two-dimensional model by reducing the general model to set the stage for the analysis of the more complicated general three- dimension model. Finally, we determine a condition for the existence of limit cycle of the model. In all the sub-models studies, we establish the local and glob al asymptotic stability of zero equilibrium (equilibrium without any Typha plant) when the basic reproduction rate of the system under consideration is less than unity. We also obtain the condition under which thepositive or non-zero equilibrium of the model/sub-models asymptotically stable when the basic reproduction rate is greater than unity. For the specific case of the reduced model, we show that when the weighted average of the breeding rate of this sub-model is less than 1, the solutions converge to the zero equilibrium. When this average is greater than 1, we prove the existence of a limit cycle.

La sécurité des installations industrielles implique une gestion intégrée de tous les facteurs pouvant causer des incidents. La gestion d’alarmes est une condition qui peut être formulée comme un problème de reconnaissance de motifs pour lequel les motifs temporels sont utilisés pour caractériser différentes situations typiques, en particulier liées au phases de démarrage et d'arrêt. Dans cette thèse, nous proposons une nouvelle approche de gestion des alarmes basée sur un processus de diagnostic. En considérant les alarmes et les actions des procédures d'exploitation standard comme des événements discrets, le diagnostic repose sur la reconnaissance de situation pour fournir aux opérateurs des informations pertinentes sur les défauts induisant les flux d'alarmes. La reconnaissance de situation est basée sur des chroniques qui sont apprises pour chaque situation. Nous proposons d'utiliser un modèle causal hybride du système et des simulations pour générer les séquences d'événements représentatives à partir desquelles les chroniques sont apprises automatiquement en utilisant l'algorithme « Heuristic Chronicle Discovery Algorithm Modified » (HCDAM). Une extension de cet algorithme est présentée dans cette thèse où les connaissances d'experts sont prises en compte comme des restrictions temporelles qui constituent une nouvelle entrée pour HCDAM. Deux cas d’étude illustratifs dans le domaine des procédés pétrochimiques sont présentés. / Industrial plant safety involves integrated management of all the factors that may cause incidents. Process alarm management is a requisite that can be formulated as a pattern recognition problem in which temporal patterns are used to characterize different typical situations, particularly at startup and shutdown stages. In this thesis, we propose a new approach of alarm management based on a diagnosis process. Assuming the alarms and the actions of the standard operating procedures as discrete events, diagnosis relies on situation recognition to provide the operators with relevant information about the faults inducing the alarm flows. Situation recognition is based on chronicles that are learned for every situation. We propose to use the hybrid causal model of the system and simulations to generate the representative event sequences from which the chronicles are learned using the Heuristic Chronicle Discovery Algorithm Modified (HCDAM). An extension of this algorithm is presented in this thesis where expert knowledge is included as temporal restrictions which are a new input to HCDAM. Two illustrative case studies in the field of petrochemical plants are presented.

Avec l’électrification des moyens de transport, nous constatons ces dernières années une augmentation de l’utilisation de l’électronique de puissance et de la puissance mise en jeu dans les véhicules électriques ou hybrides (VEH). A cela s’ajoute une intégration de cette électronique dans des milieux de plus en plus compacts, a conduit à l’apparition de problèmes de la compatibilité électromagnétique (CEM) et d’exposition aux champs électromagnétiques. Pour réduire les effets indésirables des champs électromagnétiques, le blindage électromagnétique est l’une des solutions envisageables. Ces travaux de thèse portent essentiellement sur le blindage magnétique basse fréquence en champ proche des boîtiers contenant des équipements d’électroniques de puissance. Généralement, les boîtiers sont équipés d’ouvertures et de fentes ce qui conduit à une dégradation des performances du blindage magnétique. Nous nous intéressons dans ces travaux de thèse au développement de modèles permettant la prédiction de l’efficacité de blindage magnétique en tenant compte des effets de la diffusion, des ouvertures et des fentes. Ces différents modèles permettront aux concepteurs de maitriser les contraintes liées au blindage magnétique des dispositifs d’électroniques embarquées à bord des véhicules. L’aptitude ou la capacité des méthodes numériques à résoudre les problèmes de diffusion des champs magnétiques dans les tôles minces en présence et en absence d'ouvertures est présentée. Dans le cas de boîtiers munis de fentes de faibles dimensions, des approches basées sur la méthode des moments magnétiques sont développées pour la prédiction de l’efficacité de blindage magnétique. Des bancs de test ont été développés pour valider ces modèles. Dans le cas de fentes de dimensions quelconques, des approches dites "hybrides" associant des méthodes numériques et analytiques ont été développées et validées expérimentalement. Les approches développées ont été appliquées dans le cadre de l’étude d’une application industrielle. / The electrification of transport means, in recent years leads to an increase of the use of the power electronics and the power involved in electric or hybrid vehicles (HEV). With the integration of electronic devices in more compact environments, appear problems of the electromagnetic compatibility (EMC) and the electromagnetic field exposure. To reduce the effects of electromagnetic fields, electromagnetic shielding is one of the possible solutions.This thesis focus mainly on the magnetic shielding at low frequency in near field of enclosures containing power electronics. Usually, the enclosures are equipped with openings and slots which results in degraded performance of the magnetic shield. We develop models for predicting the magnetic shielding taking into account the effects of diffusion, openings and slots.These models will allow designers to control the magnetic shielding constraints of embedded electronic devices in vehicles. The ability or capability of numerical methods to solve the problems of the magnetic fields diffusion in thin sheets in the presence and absence of openings is presented. In the case of enclosures with slots of small dimensions's, magnetic moments approaches are developed for the prediction of magnetic shielding effectiveness. Test benches are developed to validate these models. In the general case, so-called “hybrid” approaches combining the analytical and numerical methods are developed and experimentally validated. The developed approaches are also applied in the framework of an industrial application.

La thèse est consacrée à la modélisation discrète et continue des écoulements sanguins et des phénomènes connexes tels que la coagulation du sang et l'athérosclérose. Ce travail comprend l'élaboration des modèles mathématiques et numériques de la coagulation du sang, des simulations numériques et l'analyse mathématique d'un modèle d'inflammation chronique au cours d'athérosclérose. Une partie importante de la thèse est liée à la programmation, la mise en œuvre et l'optimisation des codes numériques. La partie principale de la thèse concerne la modélisation de la coagulation du sang in vivo tenant compte des écoulements sanguins, les réactions biochimiques dans le plasma et l'agrégation de plaquettes. La nouveauté principale de ce travail est l'élaboration d'un modèle hybride (discret-continu) de la coagulation du sang et de la formation de caillot sanguin dans le flux. La partie théorique de la thèse est consacrée à l'analyse mathématique d'un modèle d'inflammation chronique liée à l'athérosclérose. Les simulations numériques réalisées dans le cadre de cette thèse impliquent l'élaboration des algorithmes numériques pour les modèles mathématiques et le d´développement des logiciels. Vu le fait que les simulations numériques ont été coûteuse en temps de calcul, des efforts considérables ont été consacrés à la parallélisation des logiciels et à leur optimisation / The thesis is devoted to discrete and continuous modelling of blood flows and related phenomena such as blood coagulation and atherosclerosis. It includes the development of mathematical and numerical models of blood coagulation, numerical simulations and the mathematical analysis of a model problem of chronic inflammation during atherosclerosis. The main part of the thesis concerns modelling of blood coagulation in vivo which takes into account blood flows, biochemical reactions in plasma and platelet aggregation. The main novelty of this work is the development of a hybrid (discrete-continuous) model of blood coagulation and clot formation in flow. The model is used to study several aspects of blood coagulation in flow : platelet aggregation and its interaction with coagulation pathways, influence of the flow speed on the clot development, a possible mechanism by which clot stops growing. The theoretical part of the thesis is devoted to the mathematical analysis of a model of chronic inflammation related to atherosclerosis. In this thesis we study a model problem which describes the propagation of a reaction-diffusion wave in the 2D case with non-linear boundary conditions. For that we use the Leray-Schauder method and a priori estimates of solutions in order to prove the existence of waves in the bistable case. Numerical simulations carried out in the framework of this thesis were based on the numerical implementation of the corresponding models and on the software development. Since the numerical simulations were computationally expensive, a substantial effort was directed to software parallelization and optimization

La thèse est consacrée au développement de nouvelles méthodes de modélisations mathématiques en biologie et en médecine, du type "off-lattice" modèles hybrides discret-continus, et de leurs applications à l'hématopoïèse et aux maladies sanguines telles la leucémie et l'anémie. Dans cette approche, les cellules biologiques sont considérées comme des objets discrets alors que les réseaux intracellulaire et extracellulaire sont décrits avec des modèles continus régis par des équations aux dérivées partielles et des équations différentielles ordinaires. Les cellules interagissent mécaniquement et biochimiquement entre elles et avec le milieu environnant. Elles peuvent se diviser, mourir par apoptose ou se différencier. Le comportement des cellules est déterminé par le réseau de régulation intracellulaire et influencé par le contrôle local des cellules voisines ou par la régulation globale d'autres organes. Dans la première partie de la thèse, les modèles hybrides du type "off-lattice" dynamiques sont introduits. Des exemples de modèles, spécifiques aux processus biologiques, qui décrivent au sein de chaque cellule la concurrence entre la prolifération et l'apoptose, la prolifération et la différenciation et entre le cycle cellulaire et de l'état de repos sont étudiés. L'émergence des structures biologiques est étudiée avec les modèles hybrides. L'application à la modélisation des filamente de bactéries est illustrée. Dans le chapitre suivant, les modèle hybrides sont appliqués afin de modéliser l'érythropoïèse ou production de globules rouges dans la moelle osseuse. Le modèle inclut des cellules sanguines immatures appelées progéniteurs érythroïdes, qui peuvent s'auto-renouveler, se différencier ou mourir par apoptose, des cellules plus matures appelées les réticulocytes, qui influent les progéniteurs érythroïdes par le facteur de croissance Fas-ligand, et des macrophages, qui sont présents dans les îlots érythroblastiques in vivo. Les régulations intracellulaire et extracellulaire par les protéines et les facteurs de croissance sont précisées et les rétrocontrôles par les hormones érythropoïétine et glucocorticoïdes sont pris en compte. Le rôle des macrophages pour stabiliser les îlots érythroblastiques est montré. La comparaison des résultats de modélisation avec les expériences sur l'anémie chez les souris est effectuée. Le quatrième chapitre est consacré à la modélisation et au traitement de la leucémie. L'érythroleucémie, un sous-type de leucémie myéloblastique aigüe (LAM), se développe à cause de la différenciation insuffisante des progéniteurs érythroïdes et de leur auto-renouvellement excessif. Un modèle de type "Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamic" du traitement de la leucémie par AraC et un modèle de traitement chronothérapeutique de la leucémie sont examinés. La comparaison avec les données cliniques sur le nombre de blast dans le sang est effectuée. Le dernier chapitre traite du passage d'un modèle hybride à un modèle continu dans le cas 1D. Un théorème de convergence est prouvé. Les simulations numériques confirment un bon accord entre ces deux approches.

La modélisation des systèmes biologiques, particulièrement à l'échelle moléculaire, est une problématique nouvelle, issue de l'apport des techniques à haut débit. Le défi en modélisation mathématique est de pouvoir analyser le comportement de ces systèmes dynamiques de très grande dimension. L'enjeu est de taille, car la compréhension du fonctionnement normal et pathologique des cellules au niveau moléculaire, ouvre la voie aux thérapies ciblés pour des maladies systémiques telles que le cancer. Pour s'affranchir des problèmes liés à l'imprécision des valeurs des paramètres, cette thèse propose de travailler avec des ordres, plutôt qu'avec des valeurs précises de paramètres. Ceci conduit naturellement à l'utilisation de l'analyse tropicale pour obtenir des modèles réduits et hybrides. Ces développements ouvrent des nouvelles perspectives sur le plan mathématique, concernant l'étude de systèmes dynamiques. Cette étude propose quelques résultats concernant la tropicalisation des systèmes d'équations différentielles. Une autre partie de la thèse est consacrée à l'étude numérique des systèmes hybrides. La question ici est comment construire un modèle hybride qui reproduit un comportement expérimental donné, aussi comment identifier un modèle hybride à partir de séries temporelles. Cette thèse propose un algorithme original d'identification. Cet algorithme sépare le problème en deux sous-problèmes, notamment l'identification des paramètres des modes et l'identification des paramètres de commande des modes. Des applications à relativement grande échelle sont abordées par cette approche, notamment un modèle de cycle cellulaire chez les mammifères.

Les processus morphogénétiques sont les processus qui sous-tendent l'émergence de la forme. Leur étude consiste à décrire, comprendre et expliquer comment les formes apparaissent et évoluent. Pour cela, une approche computationnelle basée sur la simulation numérique, c'est à dire sur la réalisation d'expérience in silico a été utilisée et appliquée à deux cas morphogénétiques en particulier. Le premier cas a concerné la motilité cellulaire, c'est à dire l'étude des mécanismes à l'origine des mouvements et de la forme de la cellule. Une plateforme de modélisation hybride a pour cela été développée. Elle couple un modèle continu des déformations membranaires qui résultent de la dynamique spatio-temporelle de l'actine à un modèle discret de type automate cellulaire pour rendre compte de la nature discrète des adhésions et des fibres du cytosquelette de la cellule. Plusieurs situations expérimentales ont été considérées de la migration de la cellule aux formes cellulaires observées sur des substrats patternés (c'est à dire qui présentent des motifs adhésifs contrôlés) et ont permis de développer progressivement les différents éléments de la plateforme. Le second cas morphogénétique considéré a concerné la croissance vasculaire à travers différentes approches. Une approche expérimentale a eu pour but de mettre en évidence l'impact de la rigidité du substrat sur la formation de cordons vasculaires in vitro. La seconde approche a porté sur le développement d'un modèle computationnel hybride pour rendre compte de la croissance vasculaire dans le contexte de l'angiogenèse tumorale. Le modèle hybride couple une formulation continue pour d écrire les processus de diffusion des différentes espèces moléculaires impliquées (tels que les facteurs de croissance ou l'oxygène) à une formulation discrète pour d écrire la migration individuelle des cellules endothéliales formant les vaisseaux. La structure modulaire du modèle computationnel a de plus permis d'int égrer les mécanismes d'adaptation du diamètre des vaisseaux qui résultent des contraintes hémodynamiques c'est à dire liées au flux sanguin. La plateforme computationnelle a été développée par la suite pour intégrer un module de croissance tumorale et un module sur les moyens d'actions thérapeutiques, dans le cadre du projet CATS pour Computer-Assisted Therapeutic Strategy. L'ambition de ce projet en cours de développement, est de mettre au point une tumeur virtuelle destinée à tester et à optimiser de nouveaux protocoles thérapeutiques.