Thesis (Ph. D.)--University of Idaho, 2006. / Abstract. "August 2006." Includes bibliographical references. Also available online in PDF format.

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Proefschrift--Letteren--Katholieke universiteit Nijmegen, 1988. / Contient un résumé en anglais. Bibliogr. p. 248-250. Index.

Th.--Sci.--Lyon 1, 1977. N°: 77. / 50.

Th.--Hist. de l'architecture--Paris--École pratique des hautes études, 2000. / Contient un choix de documents. Bibliogr. p. 1733-1756. Index.

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En dépit des avancées considérables dans les traitements pharmacologiques et chirurgicaux de l'ischémie critique des membres inférieurs et de l'insuffisance cardiaque ischémique, ces pathologies demeurent un problème majeur de santé publique. La thérapie génique angiogénique est apparue comme une approche attractive pour restaurer la perfusion du tissu ischémique alors que le transfert de gènes non angiogéniques permet de rétablir la fonction contractile cardiaque. Cependant la thérapie génique utilisant un seul gène thérapeutique a produit jusque là des résultats modestes en clinique; la thérapie combinée apparaît alors comme une stratégie plus prometteuse. L'efficacité de la thérapie génique nécessite des vecteurs de transfert de gènes optimisés, notamment pour fonctionner dans des conditions de stress où la traduction de la majorité des ARNm cellulaires est bloquée. En réponse au stress, un petit nombre d'ARNm est traduit par un mécanisme alternatif impliquant des IRES (Internal Ribosome Entry Site), éléments structurels des ARNm pouvant être considérés comme des activateurs traductionnels. Les IRES constituent de plus des outils biotechnologiques permettant de construire des cassettes d'expression dites "multicistroniques" exprimant des combinaisons de molécules thérapeutiques. La première étape de ma thèse a porté sur l'étude de la régulation de l'IRES du FGF1 (Fibroblast Growth Factor 1), identifié au laboratoire pour sa forte activité dans les cellules musculaires qui en fait un outil de choix pour le transfert de gènes dans le muscle squelettique ou cardiaque. Cette partie plus fondamentale nous a amenés à identifier deux protéines liées à l'IRES et au promoteur : hnRNPM et p54nrb. L'inhibition et la surexpression de ces protéines ont permis de démontrer qu'elles activent la traduction IRES-dépendante au cours de la différenciation myoblastique, et ce, de façon promoteur-dépendante. La seconde étape a été de développer, grâce à l'IRES du FGF1, un AAV (adeno-associated vector) exprimant deux facteurs angiogéniques ayant une activité synergique: FGF2 et Cyr61. Ce vecteur viral a été testé dans un modèle murin d'ischémie de la patte. Les résultats ont montré que l'AAV FGF2-Cyr61 présente un bénéfice thérapeutique important lorsqu'il est injecté à un animal ischémique, mais produit un effet délétère s'il est injecté plusieurs semaines avant la mise en place de l'ischémie. La troisième étape qui est le cœur de cette thèse a été de développer une série de lentivecteurs mono-, bi- et tricistroniques exprimant différentes molécules pro-angiogéniques et cardio-protectrices : FGF2, Cyr61, apeline et SERCA2a. Ces vecteurs ont été injectés en phase aiguë de l'infarctus du myocarde chez la souris afin d'étudier leur potentiel thérapeutique sur l'insuffisance cardiaque chronique qui se développe après plusieurs semaines. Les résultats indiquent que le lentivecteur apeline-FGF2-SERCA2a engendre un bénéfice thérapeutique significativement supérieur à celui des autres lentivecteurs testés. En particulier, les analyses échocardiographiques et d'immuno-histochimie ont permis de mettre en évidence une amélioration de la fonction contractile, une augmentation de l'angiogenèse et une diminution du remodelage cardiaque. Cette combinaison présente donc un potentiel prometteur en vue d'un essai clinique. D'autre part, une autre combinaison produisant trois facteurs sécrétés, apeline, FGF2 et Cyr61, démontre une activité très significative sur la tubulogenèse de cellules endothéliales in vitro à partir de milieux conditionnés de cardiomyocytes transduits. Ce résultat a ouvert la perspective d'augmenter l'effet thérapeutique de cellules souches mésenchymateuses (CSM) lors de l'ischémie cardiaque, en modifiant génétiquement ces CSM à l'aide du lentivecteur angiogénique apeline-FGF2-Cyr61. / Despite of considerable advances in the pharmacological and surgical treatments of critical limb ischemia and ischemic heart failure, these pathologies remain an important problem of public health. Angiogenic gene therapy appears as an attractive approach to restore ischemic tissue perfusion whereas non-angiogenic gene transfer allows improvement of cardiac contractile function. However, gene therapy using only one therapeutic gene has delivered poor results in clinical studies; combined gene therapy appears then as a more promising strategy. Gene therapy efficacy needs optimized gene transfer vectors, particularly in stress conditions where translation of the majority of cellular mRNAs is blocked. In response to stress, a small number of mRNAs is translated by an alternative mechanism involving IRESs (Internal Ribosome Entry Sites), structural elements of mRNAs that can be considered as translational enhancers. Moreover IRESs constitute biotechnological tools to design "multicistronic" cassettes, expressing combinations of therapeutic molecules. The first step of my thesis has been to study the regulation of the FGF1 (Fibroblast Growth Factor 1) IRES identified in the lab for its strong activity in muscular cells. This feature makes it a choice tool for gene transfer in skeletal or cardiac muscle. This more fundamental part led us to identify two proteins associated to the FGF1 IRES and promoter: hnRNPM and p54nrb. Knock-down or overexpression of these proteins showed that they activate IRES-dependent translation during myoblast differentiation, and in a promoter-dependent manner. The second step has been to develop, using the FGF1 IRES, an AAV (adeno-associated vector) expressing two angiogenic factors showing a synergistic activity: FGF2 and Cyr61. This viral vector has been assessed in a murin model of hind limb ischemia. Results show that the AAV expressing FGF2 and Cyr61 generates an important therapeutic benefit when injected to an ischemic animal, but produces a deleterious effect when injected several weeks before the development of ischemia. The third step, which is the heart of this thesis, was to develop a series of mono-, bi- and tricistronic lentivectors expressing different pro-angiogenic and cardio-protective molecules: FGF2, Cyr61, Apelin and Serca2a. Those vectors have been injected in acute phase of myocardium infarction in mice, in order to study their therapeutic potential on chronic heart failure developping after a few weeks. Results indicate that the Apelin-FGF2-Serca2a lentivector generates a therapeutic benefit significantly higher than the other tested lentivectors. In particular, echocardiography and immunohistochemistry analyses enabled us to highlight an improvement of contractile function, angiogenesis and a decrease of heart failure. This therapeutic combination presents a promising potential for clinical trial. Furthermore, another combination producing three secreted factors, Apelin, FGF2 and Cyr61, shows a significant stimulation of endothelial cell tubulogenesis in vitro from transduced cardiomyocytes conditioned medium. This result opens the perspective of enhancing the therapeutic effect of mesenchymal stem cells in heart ischemia, by genetically modifying those MSCs with the Apelin-FGF2-Cyr61 angiogenic lentivector.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique d'acquisition d'images qui permet de visualiser les différents tissus du corps humain. Son principe se base sur le moment magnétique des protons des atomes d'hydrogène. Le corps étant principalement composé d'eau et donc d'hydrogène, cela en fait une méthode de choix pour faire de l'imagerie cardiaque. L'IRM est très utilisée en clinique pour observer et diagnostiquer les différentes maladies cardiaques, comme l'infarctus du myocarde, la cardiomyopathie dilatée ou la cardiomyopathie hypertrophique. Dans le cas du coeur, principalement trois structures anatomiques sont étudiées: la cavité du ventricule gauche, la cavité du ventricule droit et le myocarde. Dans ce but, il est nécessaire de faire une segmentation manuelle, semi-automatique ou automatique de l'image IRM. Une fois ces structures segmentées, différents paramètres physiologiques peuvent être calculés pour évaluer la maladie d'un patient. Souvent, les méthodes de segmentation se concentrent sur la segmentation de la cavité du ventricule gauche. Pour les autres structures, la segmentation est principalement faite à la main par un médecin ce qui demande un temps non négligeable (environ 10 à 15 minutes par coeur). Ce mémoire présente une base de données anonymisée d'images cardiaque contenant 150 patients avec différentes maladies cardiaques. Il présente aussi une nouvelle méthode de segmentation automatique des trois structures sans aucune intervention humaine. La méthode se base sur l'apprentissage profond, ce qui en fait une méthode très rapide (180 millisecondes par volume). Pour rendre les segmentations plus fidèles, elle incorpore un terme de contours qui permet d'avoir une segmentation plus précise des contours des structures et une forme a priori qui permet de rendre la segmentation plus près de celle d'un vrai coeur (sans trous ou anatomie impossible). Cette recherche est faite en collaboration avec l'Université de Bourgogne et l'Université de Lyon en France qui ont permis la mise en place de cette base de données cardiaque et la validation des résultats.

Les effets conjoints du désordre (i.e. des impuretés) et des interactions constituent une des questions les plus fondamentales de la Physique de la Matière Condensée qui a reçu énormément d'attention dans les dernières décennies. La transition de phase quantique du Superfluide vers le verre de Bose déclenchée par le désordre s'est révélée énigmatique tant pour les théoriciens que pour les expérimentateurs et des questions restent ouvertes malgré tous leurs efforts. Les travaux présentés dans ce manuscrit abordent certaines de ces questions pour deux modèles de bosons de coeur dur désordonnés à deux dimensions : valeurs des exposants critiques qui gouvernent la transition ; propriétés inhomogènes des phases en compétition ; scénario physique au point critique ; propriétés de localisation des excitations bosoniques. On utilise trois approches différentes pour la transition afin d'explorer ce problème. En premier lieu, on montre comment les fractions superfluide et du condensat de Bose-Einstein sont affectées par le désordre dans une approximation de Champ Moyen qui, bien qu'incapable de capturer la transition, donne accès à des caractéristiques qualitatives intéressantes. En se basant sur cette solution Champ Moyen, on introduit les fluctuations quantiques à travers une théorie d'ondes de spin linéaires dans l'espace réel qui capture la transition et dévoile un comportement non trivial du spectre d'excitations. Finalement, on explore minutieusement la région critique quantique par des simulations de Monte Carlo Quantique à l'état de l'art, menant à une évaluation précise des exposants critiques et à une surprenante absence d'auto-moyennation dans le régime du verre de Bose / The interplay of disorder (i.e. impurities) and interactions is one of the most fundamental questions in Condensed Matter Physics that has received a lot attention in the past couple of decades. The quantum phase transition from Superfluid to Bose glass driven by disorder has puzzled theoreticians and experimentalists alike, leaving unresolved questions despite their best efforts. The work presented in this thesis addresses some of these questions for two models of disordered hard-core bosons in two dimensions. In particular, the values of the critical exponents governing the transition, the inhomogeneous properties of the competing phases, the physical scenario at criticality and the bosonic excitations' localization properties are investigated. Three different approaches to the transition are used to explore this problem. We first show how Bose-condensate and superfluid fractions are affected by disorder in a Mean-Field approximation, which is unable to capture a transition, but reveals interesting qualitative features. Building on such a Mean-Field solution, quantum fluctuations are then introduced using a linear spin-wave theory in real space which does capture the transition and furthermore unveils a non-trivial behavior for the excitation spectrum. Finally, the quantum criticality is explored in great detail using state-of-the-art Quantum Monte Carlo simulations, leading to a precise evaluation of the critical exponents and a surprising absence of self-averaging in the Bose glass regime

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.