La maladie d’Alzheimer (MA) est de loin le type de démence le plus répandu chez les personnes âgées. Il est maintenant possible de proposer un certain nombre d’interventions ou de stratégies préventives aux personnes portant un diagnostic de MA ou à risque de développer la maladie. Il est donc important de diagnostiquer cette maladie le plus tôt possible. Les personnes avec un trouble cognitif léger (TCL) représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence et plusieurs d’entres elles seraient ainsi dans une phase prodromale de la MA. Les travaux de cette thèse visent à explorer les activations fonctionnelles associées à la mémoire épisodique et à la mémoire de travail dans le TCL ainsi qu’aux effets de la sévérité de la maladie et des caractéristiques de la tâche sur ces activations. Dans un premier temps, nous exposerons les connaissances relatives au niveau des atteintes cognitives, du patron d’activation fonctionnelle et des plus récents modèles élaborés pour expliquer les changements d’activation dans le vieillissement normal et pathologique (Chapitre 1). Par la suite, les études réalisées dans le cadre de cette thèse seront présentées. Nous avons d’abord étudié la fiabilité du signal d’activation chez les TCL et chez les personnes âgées saines (PA) à l’aide de tâches d’encodage et de récupération de mots (Chapitre 2). Nous avons ensuite comparé le patron d’activation cérébral des PA et des personnes TCL alors qu’elles réalisaient une tâche d’encodage et de récupération de mots. L’effet de la sévérité a été évalué en corrélant les activations des personnes TCL à leurs scores obtenu à une échelle évaluant leur cognition globale (Chapitre 3). L’effet de sévérité a ensuite été étudié de manière plus approfondie chez un plus grand nombre de TCL en utilisant la médiane du groupe à cette même échelle pour déterminer un groupe de TCL plus atteints et un groupe de TCL moins atteints. Ces deux groupes ont ensuite été comparés à un groupe de PA lors d’une tâche d’encodage de paires de mots reliés sémantiquement ou non-reliés (Chapitre 4), une tâche de reconnaissance de paires de mots mesurant principalement la familiarité ou principalement la recollection (Chapitre 5), ainsi que deux tâches impliquant des composantes différentes de la mémoire de travail et des fonctions exécutives, soit la manipulation de l’information et l’attention divisée (Chapitre 6). Les résultats présentés dans cette thèse ont mis en évidence une distinction entre le patron d’activation des TCL et des PA qui semble caractérisée par une interaction entre le niveau de sévérité de la maladie et les processus cognitifs impliqués dans la tâche. L’effet de sévérité a été observé lors de plusieurs tâches impliquant des processus cognitifs différents où les MCI moins atteints ont montré principalement des hyperactivations sous-tendant des mécanismes compensatoires et les MCI plus atteints ont montré principalement des hypoactivations soulignant la dégradation de ces mécanismes. Par ailleurs, les résultats de nos études ont aussi montré que cet effet de sévérité est modulé par le moment d’altération du processus cognitif impliqué dans la tâche: les processus altérés précocément dans le TCL sont caractériséees par des hyperactivations chez les TCL moins atteints tandis que les processus altérés plus tardivement ont plutôt élicité des hyperactivations chez les TCL plus atteints. Les implications de ces résultats, ainsi que les limites des études, sont discutés (Chapitre 7). / Alzheimer's disease (AD) is by far the type most common dementia in the elderly. It is now possible to propose a number of interventions or preventive strategies to individuals with a diagnosis of AD or at risk of developing the disease. It is therefore important to diagnose this disease as soon as possible. Individuals with mild cognitive impairment (MCI) represent a population of interest as they are at high risk of developing dementia and many of these persons might thus be in a prodromal phase of AD. The work of this thesis aims to explore the functional activations associated with episodic memory and working memory in MCI as well as studying the effects of disease severity and of task characteristics on these brain activations. Initially, we will review the current knowledge about the level of cognitive impairment, functional activation pattern and the more recent models developed to explain changes of functional activation in normal aging and disease (Chapter 1). Subsequently, the studies of this thesis will be presented. First, we studied the reliability of activation signal in people with MCI and healthy elderly individuals (HE) using tasks of encoding and retrieval of words (Chapter 2). We then compared the pattern of brain activation between HE and MCI persons while they were administered tasks of encoding and retrieval of words and pseudo-words. The effect of severity was assessed by correlating activations of MCI persons with their scores on a scale assessing their overall cognition (Chapter 3). The effect of severity was then examined in more details in a larger number of people using the median score of the MCI group on the scale of global cognitive assessment to determine a group of less impaired MCIs and a group of more impaired MCIs. These two groups were compared to a group of HE while conducting a task of encoding semantically related or unrelated pairs of words (Chapter 4), a recognition task of word pairs measuring either mainly familiarity processes or recollection processes (Chapter 5) and two tasks involving different components of working memory or executive functioning, the manipulation of information and division of attention (Chapter 6). The results presented in this thesis have highlighted a distinction between the functional activation pattern of MCI persons and HE which seems to be characterized by an interaction between level of disease severity and the cognitive processes involved in the task. The effect of severity was observed in several tasks involving different cognitive processes during which less impaired MCIs showed primarily hyperactivations underlying compensatory mechanisms and more impaired MCIs showed mainly hypoactivations suggesting a degradation of these mechanisms. Moreover, the results of our studies have also shown that the effect of severity is modulated by the time of alteration of the cognitive processes involved in the task: the process altered early in MCI are caracterized by hyperactivations in less impaired MCIs while processes that are altered later on elicited hyperactivations in more impaired MCIs. The implications of these findings and the limitations of the studies are discussed (Chapter 7).

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) se caractérise par une perte de l’atonie musculaire en sommeil paradoxal et par des manifestations motrices élaborées souvent associées au contenu onirique. Le TCSP peut apparaître sous une forme idiopathique (TCSPi), mais il est fréquemment lié à certains désordres neurodégénératifs, dont les synucléinopathies. Des marqueurs biologiques des synucléinopathies, tels que la présence d’anomalies au plan de la motricité, de la détection des odeurs ainsi que de la discrimination des couleurs, ont été retrouvés dans le TCSPi. De plus, des perturbations de l’activité cérébrale en neuroimagerie ainsi que du fonctionnement cognitif ont été observées chez ces patients. Des études ont démontré que le TCSPi pouvait précéder l’apparition d’une maladie de Parkinson (MP) ou d’une démence à corps de Lewy (DCL). Ceci suggère que le TCSPi représenterait un facteur de risque des synucléinopathies. L’objectif principal du présent projet est d’étudier les anomalies du débit sanguin cérébral régional (DSCr) de repos avec la tomographie par émission monophotonique (TEM) dans le TCSPi. Deux études ont été réalisées. La première visait à comparer le DSCr entre des patients avec un TCSPi et des sujets sains, puis d’explorer la relation entre l’activité cérébrale et la présence de marqueurs biologiques des synucléinopathies. Les résultats ont montré une diminution de la perfusion cérébrale dans les régions frontales et pariétales ainsi qu’une augmentation de la perfusion au niveau du pont, du putamen et des hippocampes chez les patients avec un TCSPi. Une relation significative entre la performance des sujets avec un TCSPi à une épreuve de discrimination des couleurs et la perfusion cérébrale au niveau des régions frontales et occipitales a été mise en évidence. Dans l’ensemble, ces résultats ont démontré des anomalies du DSCr chez les patients avec un TCSPi qui sont similaires à celles observées par d’autres études en neuroimagerie dans la MP. Ceci suggère des atteintes neuroanatomiques semblables entre ces pathologies. La seconde étude en TEM a été effectuée dans le but d’examiner les modifications du DSCr associées aux perturbations du fonctionnement cognitif dans le TCSPi. Pour ce faire, le DSCr a été comparé entre un sous-groupe de patients avec un TCSPi et un trouble cognitif léger (TCL), un sous-groupe de patients avec un TCSPi sans TCL et un groupe de sujets sains. Les résultats ont montré que seuls les patients avec un TCSPi et un TCL présentaient une diminution de la perfusion cérébrale dans les aires corticales postérieures (occipitales et temporo-pariétales). Ces observations sont similaires à celles rapportées dans la MP avec démence et la DCL dans les études en neuroimagerie. En conclusion, les résultats de ces deux études ont montré des perturbations du DSCr dans le TCSPi, similaires à celles observées dans les synucléinopathies. Par ailleurs, nos résultats ont mis en évidence que les patients avec un TCSPi et un TCL présentaient les mêmes anomalies de la perfusion cérébrale que les patients avec une MP avec démence et/ou une DCL. La présence de tels marqueurs des synucléinopathies dans le TCSPi suggère que ces patients pourraient être plus à risque d’évoluer vers ce type de maladie neurodégénérative. / Rapid eye movement sleep behavior disorder (RBD) is a parasomnia characterized by intermittent loss of normal atonia during REM sleep and elaborate motor activity associated with dreams. RBD may occur in an idiopathic form (iRBD), but is frequent in neurodegenerative diseases characterized by alpha-synuclein deposition such as Parkinson’s disease (PD) and dementia with Lewy bodjes (DLB). Biomarkers of synucleinopathies, such as motor, olfaction and color discrimination dysfunctions have been found in patients with iRBD. Moreover, impaired cerebral activities with neuroimaging and cognitive perturbations have also been detected in those patients. Longitudinal studies have demonstrated that iRBD might precede PD or DLB by several years. This suggests that iRBD could represent a risk factor of synucleinopathies. The goal of the present research was to investigate the resting regional cerebral blood flow (rCBF) in an iRBD sample using single photon emission computerized tomography (SPECT) neuroimaging. This led to two different studies. The aim of the first study was to compare the rCBF between a group of patients with iRBD and a group of healthy control subjects, and to explore correlations between rCBF of iRBD patients and markers of synucleinopathies. The results of this study showed that compared to controls, iRBD patients had decreased perfusion in frontal and parietal cortical regions and an increased perfusion in pons, putamen and hippocampus bilaterally. Moreover, a significant correlation between brain perfusion in frontal and occipital cortex and performance on a color discrimination test was found in iRBD patients. The brain perfusion anomalies observed in our iRBD patients are similar to those observed in PD in functional neuroimaging studies, suggesting similar neuroanatomic basis between these two pathologies. The objective of the second study was to investigate brain perfusion changes associated with mild cognitive impairment (MCI) in iRBD. We compared rCBF of a sub-group of patients with iRBD and MCI, a sub-group of patients with iRBD without MCI and a group of healthy control subjects. The results showed that only iRBD with MCI showed decreased perfusion in posterior brain regions, in occipital and temporo-parietal areas. These anomalies found in iRBD with MCI are similar to those reported in other studies in PD patients with dementia (PDD) and DLB in neuroimaging studies. To conclude, the results of this research showed brain perfusion abnormalities in iRBD patients similar to those found in synucleinopathies. One of our studies demonstrated a specific pattern of cerebral anomalies with SPECT, similar to those found in PDD and DLB, in patients with iRBD and MCI compared to iRBD without MCI. These biomarkers of synucleinopathies in iRBD suggest that these patients might be at higher risk to develop a neurodegenerative disease associated with alpha synuclein deposition.

La gravité du traumatisme crânien (TC) dépend de la sévérité immédiate des lésions primaires mais également de leur aggravation dans les heures et les jours qui suivent le TC, avec l'apparition de lésions secondaires. La neuro-inflammation constitue l'une des cascades physiopathologiques post-TC dont le contrôle a été décrit comme une stratégie neuroprotectrice potentielle. Elle compromet le taux de la forme soluble α du précurseur du peptide ß amyloÏde, sAPPα, un neuroprotecteur endogène issu de l'action des enzymes α-sécrétases (ADAMs). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d'étudier l'intérêt thérapeutique des composés pharmacologiques modulant le taux de sAPPα post-TC sur les conséquences biochimiques, histopathologiques et fonctionnelles, à court et à long terme, dans un modèle de TC par percussion mécanique chez la souris. Parmi les différents composés, la minocycline, une tetracycline de 2e génération aux effets anti-inflammatoires, et l'étazolate, une pyrazolopyridine récemment décrite comme activateur des α-sécrétases, ont été sélectionnés. Le traitement anti-inflammatoire par la minocycline permet de restaurer le taux de la sAPPα, et cet effet dans la phase précoce est accompagné d'une réduction des conséquences histopathologiques (atrophie callosale et striatale, lésion des bulbes olfactifs et ventriculomégalie) à 3 mois post-TC. Sur le plan fonctionnel, le test d'aversion olfactive a été pour la première fois mis au point sur un modèle expérimental de TC et a permis de révéler un déficit olfactif persistant dans notre modèle. De plus, un déficit cognitif persistant a été également mis en évidence par le test NORT " Novel Object Recognition Test ". Le même traitement par la minocycline a permis de corriger ces déficits olfactif et cognitif à court et à long terme (3 mois) post-TC. Les résultats obtenus sur l'étazolate (étude de fenêtre thérapeutique, étude d'effet-dose) ont montré, pour la première fois dans un modèle de lésion cérébrale, son potentiel anti-inflammatoire et anti-œdémateux, associé à la restauration du taux de la sAPPα, avec une fenêtre thérapeutique d'au moins de 2h. Le même traitement réduit les conséquences histopathologiques (activation microgliale, ventriculomégalie, lésion des bulbes olfactives) et fonctionnelles (hyperactivité locomotrice, déficit cognitif), à court à long terme (3 mois) post-TC. En conclusion, l'ensemble de ce travail a permis d'établir les bénéfices d'une stratégie pharmacologique s'opposant à la fois à la neuro-inflammation et à la chute du taux de la sAPPα dans la phase précoce de TC avec une amélioration histologique et fonctionnelle à long terme, soulignant son intérêt thérapeutique. Il est important de souligner que la minocycline est déjà entrée en essai clinique pour le traitement de TC, et que malgré le peu de données précliniques, l'étazolate (EHT-0202) est tout récemment entré en phase II pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.

L'activité de conduite automobile prend place dans un environnement dynamique en constante évolution. Le conducteur doit progresser sur la route au moyen de son véhicule, tout en interagissant adéquatement avec l'environnement et les autres usagers. Pour réaliser cette tâche, le conducteur doit percevoir son environnement, interpréter les événements pour se représenter correctement la situation de conduite, anticiper ces changements, et prendre des décisions a n d'engager des actions sur le véhicule lui permettant d'atteindre les buts qu'il se fixe à court et long terme. A cet égard, la complexité et la diversité des processus perceptifs, cognitifs et sensori-moteurs requis pour la conduite automobile font de cette activité un objet d'étude particulièrement riche pour les sciences de la cognition. Pour étudier l'activité du conducteur automobile a n de la comprendre, l'expliquer et peut-être la prédire, les sciences cognitives se dirigent vers la modélisation de la cognition humaine. Cette démarche permet une représentation et une description plus ou moins ne du système cognitif du conducteur automobile. Cependant, un modèle de la cognition ne permet qu'une description théorique. Grâce à son implémentation informatique, il devient possible de simuler les théories utilisées et déployer numériquement celles mises en jeu dans la modélisation cognitive. Ce travail de thèse s'articule autour de la modélisation cognitive du conducteur automobile, de son implémentation informatique sur une plateforme de développement virtuel et de sa simulation au sein de cette plateforme. Le modèle théorique que nous avons implémenté est COSMODRIVE, en développement au laboratoire du LESCOT à l'IFSTTAR, et la plateforme de développement accueillant le modèle est SiVIC, développée au LIVIC. C'est dans ce contexte que nous nous sommes engagés dans le développement computationnel et informatique du modèle COSMODRIVE, a n de pouvoir simuler l'activité perceptive et cognitive du conducteur automobile. Pour cela, nous nous sommes limités à certains processus cognitifs primordiaux, comme les fonctions stratégiques (plani cation d'itinéraires et réalisation de plans stratégiques), ou les fonctions perceptives (exploration et intégration de l'information visuelle), les fonctions cognitives tactiques (construction de représentations mentales, intégration perceptivo-cognitive de l'information, structuration des connaissances de conduite, etc.), ou encore les fonctions d'exécution d'actions (régulation courte par zones enveloppes ou par points de poursuite). Par l'implémentation informatique du modèle COSMODRIVE sur SiVIC, il devient possible d'incarner numériquement des théories cognitives et de les opérationnaliser pour formuler des hypothèses de recherche sous la forme de prédictions de performances que l'on pourra évaluer empiriquement auprès de conducteurs humains. Ces hypothèses formulées, nous avons conduit des expérimentations sur un simulateur de conduite que nous avons construit. A n d'éprouver notre modèle théorique et informatique du conducteur automobile, nous avons comparé les performances des conducteurs humains avec les prédictions issues de la simulation. Les résultats obtenus ont permis de valider cette approche et de con firmer l'intérêt de la simulation cognitive pour appréhender les activités mentales du conducteur automobile.

Pour assister efficacement les personnes en perte d'autonomie dans le contexte des habitats intelligents, il est essentiel d'identifier les difficultés auxquelles ces personnes sont confrontées dans leur quotidien. L'objectif de ce travail est d'observer les processus exécutifs durant les activités de la vie quotidienne, ainsi que leur dysfonctionnement lors du vieillissement cognitif (normal ou lié à la maladie d'Alzheimer), puis d'élaborer un modèle théorique et informatique capable de simuler les comportements observés. Une phase d'observation et de qualification des processus de contrôle exécutif (capacités de régulation de l'action, de correction et d'adaptation lors de situations imprévues) a d'abord été réalisée, donnant lieu à la spécification d'un modèle théorique fondé sur le modèle de contrôle attentionnel de l'action de Norman et Shallice. Le modèle théorique a ensuite été implémenté informatiquement et permet de simuler une activité quotidienne spécifique.

Ce travail de thèse explore l'organisation fonctionnelle du cortex frontal chez l'homme lors de l'apprentissage et l'utilisation de règles conditionnelles associées à des stimuli contextuels et demandant la réalisation d'actions manuelles, vocales et orofaciales. Ma première étude a démontré chez l'homme que 1) le cortex frontal latéral postérieur (pLFC) est organisé selon un gradient dorso-ventral, où le cortex prémoteur dorsal (PMd) et le cortex préfrontal dorsal (BA 44) sont impliqués respectivement dans les associations conditionnelles manuelles et vocal-orofaciales, et 2) que l'aire motrice cingulaire antérieure (RCZa) au sein du cortex cingulaire moyen (MCC), contribue à l'évaluation des feedback auditifs durant l'apprentissage par essai-erreur de ces associations. Ma seconde étude a révélé qu'au sein du MCC, les trois CMAs sont fonctionnellement couplées avec le cortex préfrontal latéral le long du gradient rostro- caudal où les régions les plus rostrales sont impliqués dans un contrôle comportemental de plus haut niveau. Ces résultats apportent de nouveaux éclaircissements aux théories actuelles concernant l'organisation cortico-frontal du contrôle comportemental. En réalisant une revue de la littérature, j'ai montré qu'au sein du réseau pLFD-MCC les aires BA 44 et RCZa font partie d'un réseau cérébral homologue qui pourrait jouer un rôle similaire dans le contrôle cognitif vocal/orofacial chez les primates - le contrôle adaptatif des actions vocales/orofaciales basés sur l'évaluation des feedback auditifs. Cette hypothèse a été validé chez l'homme dans ma première étude. Cette thèse a mis en évidence un important réseau neural aidant à comprendre comment le contrôle du langage a évolué au cours de l'évolution des primates. Pour finir, j'ai présenté des résultats préliminaires qui montre que la correspondance des profils de connectivité en état de repos est une approche prometteuse pour comparer l'organisation fonctionnelle cérébrale inter-espèces / This thesis primarily investigated how the human frontal cortex is organised to learn and use conditional rules linking contextual stimuli with manual, vocal and orofacial actions. My first study demonstrated that in humans: 1) the posterior lateral frontal cortex (pLFC) is organized along a dorso-ventral gradient, where the dorsal premotor cortex and ventral area 44 are involved in manual and vocal-orofacial conditional associations respectively, and 2) the anterior-most cingulate motor area (RCZa) within the mid-cingulate cortex (MCC), contributes to the evaluation of auditory feedback during the trial-and-error learning of the conditional associations. My second study showed that within the MCC, the three CMAs are functionally coupled with the lateral frontal cortex along a rostral-caudal gradient where more rostral regions are implicated in more abstracted levels of behavioral control. These findings provided important contributions to current theories about frontal cortical organization for behavioural control. Lastly, through an extensive review, I revealed that, within the pLFC-MCC network, area 44 and RCZa are part of a homologous brain network that might play a similar role in cognitive vocal/orofacial control across primates. My hypothesized role of this network in the adaptive control of vocal/orofacial actions based on auditory feedback monitoring had been validated, in humans, from my first study. Thus, my thesis had also revealed an important starting point - the area 44-RCZa, for future investigations into the potential neural changes that occurred across primate evolution to support the emergence of human speech abilities

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À partir des postulats théoriques de l'École de Constance et spécialement de Wolfgang Iser, sur la base de la phénoménologie husserlienne, nous affirmons, à l’inverse des théories littéraires «immanentes» qui ont prédominé durant des décennies, que tout texte littéraire est nécessairement produit par l'auteur dans l'intention d'être lu par un destinataire, en l'occurrence le lecteur. En prenant comme référence le concept de sujet cognitif de W. Iser, nous soutenons que le récepteur, n’approche pas le texte d'une manière neutre et passive, mais qu’il incorpore toujours ses connaissances et ses coordonnées sociales, historiques, culturelles, idéologiques, d'identité et de sexe. Par conséquent, le principal objectif de notre travail est d’expliquer et de démontrer comment, en nous appuyant sur les structures discursives de la narration, une lectrice dotée de savoirs théoriques féministes et forte de sa propre optique en tant que femme dans le monde, peut re-construire certains personnages féminins du roman galdosien depuis une perspective féministe.À partir des postulats théoriques de l'École de Constance et spécialement de Wolfgang Iser, sur la base de la phénoménologie husserlienne, nous affirmons, à l’inverse des théories littéraires «immanentes» qui ont prédominé durant des décennies, que tout texte littéraire est nécessairement produit par l'auteur dans l'intention d'être lu par un destinataire, en l'occurrence le lecteur. En prenant comme référence le concept de sujet cognitif de W. Iser, nous soutenons que le récepteur, n’approche pas le texte d'une manière neutre et passive, mais qu’il incorpore toujours ses connaissances et ses coordonnées sociales, historiques, culturelles, idéologiques, d'identité et de sexe. Par conséquent, le principal objectif de notre travail est d’expliquer et de démontrer comment, en nous appuyant sur les structures discursives de la narration, une lectrice dotée de savoirs théoriques féministes et forte de sa propre optique en tant que femme dans le monde, peut re-construire certains personnages féminins du roman galdosien depuis une perspective féministe. / From the theoretical postulates of the School of Constance and especially of W. Iser, based upon the Husserlian phenomenology, we hold that all literary text is not necessarily produced by the author with the intention of being read by a receptor, in this case the reader. In acoordance with the W. Iser's concept of cognitive subject, we argue that the reader, against the inmanents literary theories that have prevailed for decades, does not read the literary text in a neutral and passive way but that always incorporates their knowledge and social, historical, cultural, ideological, identity and sexual coordinates. Therefore, the aim of our work is to explain and demonstrate how a female reader, substantiated by the discursive structures of the narration and due to her feminist theoretical contents and her woman's point of view in the world, can re-build to certain female characters of the galdosian roman —only to those who have an important narrative unit and a subversive elements— from a feminist perspective. / A partir de los postulados teóricos de la Escuela de Constanza y especialmente de W. Iser, con base en la fenomenología husserliana, sostenemos que todo texto literario es necesariamente producido por el autor en la intención de ser leído por un destinatario, en este caso el lector. Tomando como referencia el concepto de sujeto cognitivo de W. Iser, afirmamos que el receptor, contra las teorías literarias inmanentistas que han predominado durante décadas, no se acerca al texto de una manera neutra y pasiva sino que siempre incorpora sus conocimientos y coordenadas sociales, históricas, culturales, ideológicas, de identidad y de sexo. Por ello, el principal objetivo de nuestro trabajo es explicar y demostrar cómo, apoyada en las estructuras discursivas de la narración, una lectora, por sus contenidos teóricos feministas y su propia óptica como mujer en el mundo, puede re-construir a determinados personajes femeninos de la novela galdosiana —solamente aquellos dotados de una importante entidad narrativa y de elementos subversivos— desde una perspectiva feminista.