Made available in DSpace on 2014-06-12T23:03:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo963_1.pdf: 3737441 bytes, checksum: 889830aefa59c6dbf6eb43d1d652f5db (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A Combretastatina D-2 é uma macrolactona isolada em 1989 da árvore sul africana Combretum caffrum. A partir de 77 Kg da casca foram obtidos 5,8 mg do produto natural - um rendimento de 7,5 × 10-6 %. Este composto exibiu atividade antineoplásica sobre células leucêmicas P-388 ao impedir a desmontagem dos microtúbulos durante a mitose celular. O mecanismo de ação incomum tornou a Combretastatina D-2 um alvo de permanente investigação na farmacologia anticâncer. Assim, com o desejo de contribuir com as investigações sobre esta macrolactona, neste trabalho é proposta a investigação de uma nova estratégia de síntese para a preparação deste produto natural. A estratégia sintética proposta foi baseada no acoplamento de dois fragmentos principais: A e B. O fragmento A consistiu em um composto de boro, sintetizado na forma de um ácido borônico ou um trifluoroborato de potássio em rendimentos globais moderados. Para a preparação do fragmento B, um fenol, foram envolvidas reações de acoplamento do tipo Sonogashira e reação de hidrogenação catalítica

Orientador: Prof. Dr. Fabio Furlan Ferreira / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Nanociências e Materiais Avançados, 2017. / Atualmente, o câncer é um dos problemas de saúde pública mais complexos que o sistema de saúde brasileiro enfrenta, dada a sua magnitude epidemiológica, social e econômica. É bem sabido que a combretastatina A4 (CA-4), que é isolada a partir das cascas da árvore sul-africana, cujo nome científico é Combrettum caffrum, é utilizada para inibir a angiogênese, que consiste no crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes. No entanto, dependendo da dose administrada ao paciente, a CA-4 pode causar alguns efeitos colaterais. Aqui, será apresentada a caracterização físico-química de um novo derivado N-acilidrazônico - LASSBio-1735 - um análogo da CA-4. O LASSBio-1735 foi avaliado quanto a seus efeitos citotóxicos, por ensaios de MTT, frente às linhagens tumorais HL-60 (leucemia humana), SF-295 (glioblastoma humano), MDA-MB435 (melanoma) e HCT-8 (carcinoma ileocecal ¿ cólon), apresentando resultados promissores. Pudemos determinar com êxito as estruturas cristalinas - utilizando dados de difração de raios X por policristais e um procedimento de simulated annealing - das formas anidra e di-hidratada do composto sintetizado. Foi observado que os compostos cristalizaram em sistemas cristalinos ortorrômbicos, porém em distintos grupos espaciais. A forma anidra cristalizou no grupo espacial Pna21 e a forma hidratada no grupo espacial P212121. Os efeitos sobre a viabilidade celular das formas anidra e di-hidratada do LASSBio-1735 foram comparativamente avaliados em diferentes linhagens tumorais e a forma di-hidratada exibiu maior citotoxicidade frente a linhagem tumoral K562 (leucemia mieloide crônica). Os resultados de velocidade de dissolução intrínseca levaram-nos a classificar o LASSBio-1735 em suas diferentes formas como um fármaco de baixa solubilidade, tendo sido observado um ligeiro aumento da solubilidade da forma anidra quando comparada a forma di-hidratada. / Currently, cancer is one of the most complex public health problems faced by the Brazilian health system, given its epidemiological, social and economic magnitudes. It is well known that combretastatin A4 (CA-4), which is isolated from Combretum caffrum, is used to inhibit angiogenesis, which is related to the growth of new blood vessels from the existing ones. However, depending on the dose administered to the patient, it can cause some side-effects. Herein, we present the physicochemical characterization of a novel N-acylhydrazone derivative ¿ LASSBio-1735 ¿ a CA-4 analogue. LASSBio-1735 was evaluated for its cytotoxic effects, using MTT assays, against HL-60 (human leukemia), SF-295 (human glioblastoma), MDA-MB435 (melanoma) and HCT-8 (ileocecal adenocarcinoma) tumor cells, showing promising results. We could successfully determine the crystal structures ¿ by using X-ray powder diffraction data and a simulated annealing procedure ¿ of the anhydrous and hydrated forms of the as-synthesized compound. Both compounds crystallized in orthorhombic crystal systems but under different space groups. The anhydrous form crystallized in the Pna21 while the hydrated one in the P212121 space groups. The effects on cell viability of anhydrous and dihydrated forms of LASSBio-1735 were comparatively evaluated in different tumor cell lines, and the dihydrated form exhibited higher cytotoxicity against the K562 (human chronic myeloid leukemia) tumor cell line. The results of intrinsic dissolution rate lead us to classify LASSBio-1735 in its different forms as a pharmaceutical candidate with low solubility; however, a slight solubility increase of the anhydrous form when compared to the dihydrated one was found.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-04-04T13:49:10Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Maria Ester Barros_CD_4.pdf: 6351675 bytes, checksum: 1634d753cabb911bd4c0cf8e58182237 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-04T13:49:10Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Tese Maria Ester Barros_CD_4.pdf: 6351675 bytes, checksum: 1634d753cabb911bd4c0cf8e58182237 (MD5) Previous issue date: 2015-05-01 / CNPQ / A primeira parte deste trabalho envolveu o estudo de docking molecular, a síntese, e a avaliação das atividades antitumorais e anti-inflamatórias de lactonas -insaturadas, análogos estruturais da (-)-Massoialactona, produto natural com conhecida atividade farmacológica. O alvo biológico selecionado para o estudo de docking foi a CRM-1, e tal estudo revelou o potencial biológico dos análogos propostos. Estes análogos foram sintetizados em rendimentos que variaram entre 65-75%, e as suas atividades antitumoral e anti-inflamatória foram avaliadas, sendo que um deles mostrou-se bastante promissor. Estudos posteriores de docking molecular da lactona mais promissora revelou que, apesar dos isômeros R e S assumirem diferentes encaixes no sítio ativo da CRM-1, não há diferença significativa na energia de ligação entre esses isômeros e o alvo molecular estudado. A segunda etapa deste trabalho envolveu o estudo de docking molecular, a síntese, e a avaliação da atividade antitumoral de Z-estilbenos, análogos da Combretastatina A-4 (CA-4). O alvo biológico selecionado para o estudo de docking molecular foi o domínio da colchicina na tubulina. Os cálculos teóricos dos análogos estruturais propostos revelaram que seis desses compostos apresentam diferenças significativas nos valores de energia de ligação quando comparados com o valor teórico calculado para a CA-4, ou seja, teoricamente seriam mais ativos que o produto natural. Dos análogos selecionados a partir do docking molecular, dois foram sintetizados em bons rendimentos empregando-se como precursores teluretos vinílicos e organotrifluoroboratos de potássio. A posterior avaliação da atividade antitumoral dos compostos sintetizados revelou que os resultados obtidos estavam em concordância com o previsto no estudo teórico. / The first part of this work involved the study of molecular docking, synthesis, and the evaluation of anti-tumor and anti-inflammatory activities of unsaturated-lactones, structural analogues of (-)-Massoialactone, a natural product with known pharmacological activity. The biological target selected for the docking study was the CRM-1 and this study revealed the biological potential of the proposed analogues. These analogues were synthesized in yields ranging from 65-75%, and its anti-tumor and anti-inflammatory activities were evaluated, being one of them very promising. Further studies of molecular docking using the most promising lactone revealed that despite the R and S isomers take different fittings in the active site of CRM-1, there is no significant difference in binding energy between these isomers and the molecular target studied. The second step of this work involved the study of molecular docking, synthesis, and evaluation of antitumor activity of Z-stilbenes, analogues of combretastatin A-4. The biological target selected for the study of molecular docking was the domain of colchicine in tubulin. Theoretical calculations of the proposed structural analogues revealed that six of these compounds shown significant differences in binding energy values compared to the theoretical values calculated for the CA-4, ie, theoretically, the proposed compounds would be more active than the natural product. From the selected analogs proposed by molecular docking, two were synthesized in good yields employing vinyl tellurides and potassium organotrifluoroborates as precursors. Further evaluation of the antitumor activity of the synthesized compounds showed that the results were in agreement with the theoretical study.