Dans la première partie de cette thèse, nous étudions un modèle de marche aléatoire centrifuge. Nous démontrons une loi du logarithme itéré pour sa norme, et nous obtenons la loi asymptotique des fluctuations de sa direction. Nous donnons ensuite un encadrement du taux de décroissance exponentielle de la probabilité qu'elle se trouve à l'instant n dans un compact fixé en montrant que la probabilité qu'une marche aléatoire centrée classique retourne dans un compact à l'instant n sans quitter un cône ne décroît pas à vitesse exponentielle. Dans la seconde partie, nous étudions le mouvement brownien de dimension quelconque, conditionné à rester dans un cône de révolution pendant une unité de temps, et nous en déduisons un principe d'invariance pour une marche aléatoire conditionnée à rester dans un cône. / In the first part of this thesis, we study a model of centrifugal random walk. We prove a Law of Iterated Logarithm for its norm, and find the asymptotic law of the fluctuations of its direction. We then give upper and lower bounds for the exponential decay of the probability that the centrifugal random walk visits a fixed compact set at time n; this is achieved by proving that the probability that a centered random walk visits a compact set at time n without having left a cone does not decrease exponentially. In the second part, we study the multidimensional Brownian motion conditioned to stay in a circular cone for a unit of time, and derive an Invariance Principle for a random walk conditioned to stay in a circular cone.

Dans la première partie de cette thèse, nous étudions un modèle de marche aléatoire centrifuge. Nous démontrons une loi du logarithme itéré pour sa norme, et nous obtenons la loi asymptotique des fluctuations de sa direction. Nous donnons ensuite un encadrement du taux de décroissance exponentielle de la probabilité qu'elle se trouve à l'instant n dans un compact fixé en montrant que la probabilité qu'une marche aléatoire centrée classique retourne dans un compact à l'instant n sans quitter un cône ne décroît pas à vitesse exponentielle. Dans la seconde partie, nous étudions le mouvement brownien de dimension quelconque, conditionné à rester dans un cône de révolution pendant une unité de temps, et nous en déduisons un principe d'invariance pour une marche aléatoire conditionnée à rester dans un cône.

Le cartilage articulaire est un tissu possédant une faible capacité de réparation intrinsèque. Dès lors, la répétition de traumatismes articulaires induit un microenvironnement propice à la dégradation du cartilage et, in fine, l’émergence de l’arthrose. Les traitements utilisés à l’heure actuelle visent uniquement à soulager la douleur, réduire l’inflammation et la progression de l’arthrose. Ainsi, le traitement des lésions chondrales équines revêt une importance majeure puisque les affections locomotrices constituent la première cause de baisse de performances et d’arrêt prématuré de la carrière du cheval sportif. De plus, le cheval est le modèle animal qui possède le cartilage articulaire le plus semblable à celui de l’Homme et, en conséquence, représente un modèle d’étude pertinent pour les lésions chondrales humaines. Dans ce contexte, notre étude s’est attachée à développer de nouvelles stratégies pour le traitement des lésions chondrales basées sur la différenciation chondrogénique de CSM en vue de produire in vitro un substitut cartilagineux implantable en site articulaire. Ainsi, nous avons d’abord isolé et caractérisé des CSM équines à partir de prélèvements de moelle osseuse (MO) et de sang de cordon ombilical (SCO), puis, nous avons réalisé la différenciation en cultivant les CSM durant 14 jours en hypoxie ou normoxie au sein d’un biomatériau (éponges de collagène de types I/III), en présence de BMP-2 et TGF-β1 et de siRNA ciblant le collagène de type I et HtrA1, molécules atypiques du cartilage hyalin. Bien que ce protocole nous ait permis d’obtenir un substitut cartilagineux riche en marqueurs du cartilage hyalin comme le collagène de type II et l’agrécane, la présence du collagène de type I persistait. Nous avons donc tenté d’optimiser le protocole en allongeant le temps de culture, en utilisant le TGF-β3, et en modifiant la stratégie d’interférence par l’ARN. Cette étape nous a permis de conclure sur l’effet bénéfique de l’allongement de la culture à 28 jours et l’efficacité des facteurs chondrogéniques initialement utilisés. Néanmoins, la stratégie d’interférence par l’ARN demeure encore perfectible. Finalement, nous avons comparé la qualité du substitut cartilagineux obtenu après différenciation en fonction de la source de CSM utilisée. Les CSM de MO semblent les plus adaptées mais le protocole que nous avons utilisé n’est probablement pas le plus efficace pour induire la différenciation des CSM de SCO. Dans une partie complémentaire, bien que ces résultats soient préliminaires, nous avons montré que le sécrétome des CSM pourrait être un formidable outil afin d’améliorer le traitement des lésions chondrales. Dans leur ensemble, les résultats obtenus permettent d’avoir un regard optimiste concernant la mise en place de thérapies cellulaire et tissulaire du cartilage, aussi bien en médecine équine qu’humaine. / Articular cartilage is a tissue with low intrinsic repair abilities. Therefore, repeated traumas lead to cartilage degradation and ultimately, to the emergence of osteoarthritis (OA). Current therapies aim to reduce pain, inflammation and to prevent the progression of OA. Thus, treatment of equine chondral lesions is of major importance since locomotor disorders are the main causes of poor performance and early retirement of the athlete horses. In addition, the horse is an animal model with the most human-like articular cartilage and, therefore, represents the best relevant model to study human chondral lesions and arthropathies. In this context, our study focused on developing new strategies for the treatment of chondral lesions based on the chondrogenic differentiation of equine mesenchymal stem cells (MSC) in order to produce an in vitro neo-synthetized cartilaginous substitute, which could be implantable in the chondral lesion site. Thus, we first isolated and characterized equine MSC derived from bone marrow (BM) and umbilical cord blood (UCB). Then, we have differentiated MSC by culturing them for 14 days in hypoxia or normoxia, in a biomaterial (types I / III collagen sponges), in the presence of BMP-2 and TGF-β1 and siRNA targeting type I collagen and HtrA1, two atypical hyaline cartilage molecules overexpressed in OA. Although this protocol allowed us to obtain a cartilaginous substitute composed of large amounts of hyaline cartilage markers such as type II collagen and aggrecan, the presence of type I collagen persisted. We therefore tried to optimize the protocol by extending the culture time, using TGF-β3, and modifying the RNA-interference strategy. We have concluded on the beneficial effect of the lengthening of the culture to 28 days and the effectiveness of the chondrogenic factors initially used. Nevertheless, the RNA-interference strategy still remains perfectible. Finally, we compared the quality of the neo-synthetized cartilaginous substitute according to the source of MSC used. BM-MSC seem to be the most suitable, but the protocol we used is probably not the most effective for inducing UCB-MSC differentiation. In a complementary part, although these results are very preliminary, we have shown that the MSC secretome could be a tremendous tool to improve current therapies of chondral lesions. Overall, the results obtained make it possible to look ahead with optimism, in order to obtain future efficient cartilage tissue engineering therapies, both in equine and human medicines.

Québec Université Laval, Bibliothèque 2015

Dans la première partie de cette thèse, on présente des inégalités de concentration convexe pour des intégrales stochastiques. Ces résultats sont obtenus par calcul stochastique e tpar calcul de Malliavin forward/backward. On présente également des inégalités de déviation pour les exponentielles martingales à saut.Dans une deuxième partie on présente des théorèmes limites pour le conditionnement du mouvement brownien.

Dans la première partie de cette thèse, on présente des inégalités de concentration convexe pour des intégrales stochastiques. Ces résultats sont obtenus par calcul stochastique e tpar calcul de Malliavin forward/backward. On présente également des inégalités de déviation pour les exponentielles martingales à saut.Dans une deuxième partie on présente des théorèmes limites pour le conditionnement du mouvement brownien. / In the first part of this thesis, we present some convex concentration inequalities for stochastic integrals. These results are obtained by forward/backward stochastic calculus combined with Malliavin calculus. We also present deviation inequalities for exponentialjump-diffusion.In the second part, we present some limit theorems for the conditionning of Brownian motion.

Chez l’espèce humaine comme pour de nombreuses autres espèces animales, lorsque des stimuli environnementaux précèdent de façon régulière la présentation d’événements importants pour un individu, ces stimuli vont acquérir sous certaines conditions la capacité à évoquer des comportements dits d’anticipation. Cette capacité est considérée par de nombreux auteurs comme ayant une haute valeur adaptative, favorisant le contact avec des événements appétitifs et permettant l’évitement d’événements aversifs. Ces dernières décennies, deschercheurs ont initié un rapprochement entre le phénomène d’anticipation et le conditionnement Pavlovien. Ce rapprochement repose à la fois sur une similarité dans les caractéristiques des événements mis en jeux mais surtout sur de nombreux effets et phénomènes semblables, amenant ces auteurs à considérer que les comportements ditsd’anticipation, d’une façon générale, reposeraient sur le processus Pavlovien. Leconditionnement Pavlovien offre une littérature extrêmement riche dont l’une des principalesquestions de recherche concerne le problème des conditions à l’apparition du processus.Parmi les hypothèses existantes, l’Hypothèse de l’Information est sans aucun doute l’une desplus importantes par son influence. Selon cette hypothèse, un apprentissage associatifPavlovien n’aura lieu que lorsqu’un événement important sera présenté de façon inattendu à un sujet, et l’apprentissage, ou les associations apprises, ne porteront que sur des stimuli prédictifs de l’événement important (i.e. permettant son anticipation). A travers deux expériences appliquant une procédure de conditionnement rétrograde à une procédure de renforcement conditionné, nous avons cherché à tester les propositions faites par cette hypothèse. Nos résultats vont directement à l’encontre de ces propositions et vont au contraire dans le sens de deux autres propositions théoriques faites sur le conditionnement Pavlovien,illustrées par le modèle SOP et l’Hypothèse du Codage Temporel. Ces deux propositions sont testées au sein d’une troisième et dernière expérience, dont les implications pour ces modèles comme pour la conceptualisation du conditionnement Pavlovien et de l’anticipation de façon générale sont discutées. / In human and non-human animals, environmental stimuli that reliably accompany the presentation of significant events are able after repeated exposures of eliciting anticipatory behaviors. Many authors underlined the adaptive value of anticipatory responses, and suggested a connection with Pavlovian conditioning. Linking anticipatory behaviors to Pavlovian conditioning is supported by the similarity in procedure (i.e. a pairing between a neutral stimulus with a significant event), but also on the common effects and phenomena, and the authors assume that Pavlovian conditioning is the process underlying the anticipation of events. This assumption is at the heart of the Information Hypothesis, and more generally of a functional and predictive perspective of Pavlovian conditioning. According to the Information Hypothesis, Pavlovian conditioning only occurs when an unexpected significant event is presented, and learning (i.e. the formation of association) would be about stimuli that allow the anticipation of the significant event. Using a backward conditioning procedure in a conditioned reinforcement preparation, we tested the assumptions made by the Information Hypothesis. The results found argue against the Information Hypothesis and, in contrast, support the assumption made by two others types of leaning models, illustrated by the Temporal Coding Hypothesis and the SOP model. The Temporal Coding Hypothesis and SOP are tested in a third experiment. Implications for Pavlovian conditioning models and anticipatory behaviors in general are discussed.

Il n’existe aucun traitement médicamenteux approuvé contre l’addiction à la cocaïne. La cocaïne est l’une des drogues les plus consommées dans le monde, mais peu de consommateurs développent une addiction. Le traitement continu à la d-amphétamine est considéré comme l’une des stratégies pharmacologiques les plus prometteuses pour réduire la consommation et la recherche de cocaïne chez les personnes souffrant d’un trouble lié à l’usage de la cocaïne. Les stimuli associés à la cocaïne déclenchent l’envie de consommer et la rechute, un obstacle majeur à la guérison de l’addiction. Ceci inclut les stimuli conditionnés (SCs) et les stimuli discriminatifs (SDs). Les SCs apparaissent simultanément aux effets de la drogue et y sont associés. Les SDs informent de la disponibilité (SD+) ou la non-disponibilité (SD-) de la drogue. La réexposition à ces stimuli environnementaux associés à la prise de drogues peut déclencher un état de manque et la rechute. L’accès intermittent (IntA) à l’auto-administration de cocaïne est un modèle animal proposé il y a plusieurs années pour mieux refléter le patron de consommation de drogue chez l’homme. En effet, les niveaux intracérébraux de cocaïne fluctuent au cours de la session d’auto-administration. Pendant mon doctorat, j'ai utilisé ce modèle animal pour évaluer l'effet du traitement à la d-amphétamine et l'implication des SDs et des SCs dans la rechute vers la consommation de cocaïne chez des rats femelles. La plupart des études cliniques et précliniques dans le domaine ont porté sur des mâles, même si l’addiction touche à la fois les femmes et les hommes, les femmes pouvant être plus vulnérables. Aujourd’hui, des recherches croissantes s’intéressent aux deux sexes afin de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques associés. Dans la première partie de ma thèse, j'ai évalué les effets d'un traitement continu à la d-amphétamine sur le développement et l'expression des modes de consommation de cocaïne liés à l’addiction chez des rats femelles. Dans l’expérience 1, des rats femelles ont reçu 14 séances d'auto-administration de cocaïne (1/jour). Un groupe a été traité avec de la d-amphétamine, et le groupe témoin n’a pas été traité. Après l'arrêt du traitement, la motivation pour la cocaïne sous un ratio progressif, le comportement de recherche de cocaïne sous extinction et la réinstallation du comportement éteint de recherche de cocaïne, induite par la cocaïne, ont été évalués. Dans l’expérience 2, des rats femelles ont reçu 14 séances d'auto-administration de cocaïne (1/jour). Ensuite, des niveaux de référence de motivation pour la cocaïne sous ratio progressif ont été établis. Les rates ont ensuite été réparties en 2 groupes et autorisées à s'auto-administrer quotidiennement de la cocaïne pendant 14 nouvelles séances. Ensuite, un groupe a reçu de la d-amphétamine, le groupe témoin n’en a pas reçu. Dans les deux expériences, le traitement à la d-amphétamine n’a pas influencé la consommation de cocaïne lors des séances d’auto-administration et de rechute. Il est important de noter que la d-amphétamine a diminué la motivation pour la cocaïne sous ratio progressif et la recherche de cocaïne sous extinction. Dans la deuxième et dernière partie de ma thèse, j'ai comparé les effets des SC et SDs sur la recherche de cocaïne (expérience 1 et 3) et de sucrose (expérience 2). Le SD+ est représenté par une lumière, le SD- par une lumière distincte du SD+ (ou l’absence de lumière) et le SC par une 3ième lumière associée à un son. J’ai aussi étudié les effets de la présentation du SD- pendant le SD+ après abstinence. J'ai également comparé la capacité du SC et du SD+ à renforcer la réponse comportementale de recherche de cocaïne (comme des renforçateurs conditionnés). Au cours de 15 à 20 séances d’accès intermittent, les rats se sont auto-administrés de la cocaïne. La livraison de la cocaïne ou du sucrose est associée à un son couplé à une lumière (SC). Au cours de chaque séance, la cocaïne/sucrose était disponible pendant des périodes ON de 5 minutes avec un environnement lumineux associé au SD+ et indisponible pendant des périodes OFF de 25 minutes avec environnement lumineux associé au SD-. Après la dernière session, nous avons mesuré la recherche de cocaïne/sucrose déclenchée par des signaux ainsi que la recherche de cocaïne renforcée uniquement par les signaux aux jours 2 et 21 d'abstinence. Nous avons aussi évalué les effets de renforcement conditionné des signaux uniquement au jour 22 après l'abstinence. Le SD+ associé à la cocaïne déclenche, plus efficacement que le SC, une augmentation du comportement de recherche de cocaïne/sucrose. Les SC et SD+ ont montré des propriétés de renforcement conditionné similaires. Enfin, l’introduction du SD- lors de la présentation du SD+ a supprimé le comportement accru de recherche de cocaïne. Dans l’ensemble, ces études suggèrent que l’auto-administration de cocaïne par accès intermittent constitue un modèle intéressant pour étudier et comprendre les mécanismes neurobiologiques associés à l’addiction à la cocaïne. Nonobstant les similarités globalement observés ici dans les deux sexes, la présence des femelles dans les études sur l’addiction reste essentielle. / There are no approved medications to treat cocaine addiction. Cocaine is one of the most consumed drugs worldwide, but few users develop addiction. Continuous d-amphetamine treatment is one of the most promising pharmacological strategies to reduce cocaine taking and seeking in human users. Stimuli associated with drug use trigger the urge to use and relapse, a major obstacle to recovery from addiction. These include conditioned stimuli (SCs) and discriminative stimuli (SDs). CSs appear simultaneously with the effects of the drug and become associated with them. SDs inform about the availability (SD+) or non-availability (SD-) of the drug. Re-exposure to these environmental stimuli associated with drug-taking can trigger drug craving and relapse. Intermittent access to cocaine self-administration is an animal model proposed several years ago to better reflect human pattern of drug use. Indeed, brain cocaine levels fluctuate over self-administration sessions. During my Ph.D. I used this animal model to assess the effect of d-amphetamine treatment and the involvement of SDs and SCs in relapse to cocaine use of female rats. Most clinical and preclinical studies in the field have used males, even though addiction afflicts both women and men, and women can be more vulnerable to this disorder. Today, researchers are increasingly interested in both sexes to better understand neurobiological mechanisms of addiction. In the first part of my thesis, I assessed the effects of chronic continuous d-amphetamine treatment on the development and expression of addiction-relevant patterns of cocaine use in female rats. In experiment 1, female rats received 14 cocaine self-administration sessions (1/day). One group was treated with d-amphetamine, and the control group was not. After cessation of treatment, motivation under progressive ratio, cocaine-seeking behaviour under extinction and cocaine-primed reinstatement of the extinguished cocaine-seeking behaviour was assessed. In experiment 2, female rats received 14 cocaine self-administration sessions (1/day). Then, baseline levels of responding for cocaine under a progressive ratio schedule were established. The rats were allocated to 2 groups and allowed to self-administer cocaine daily for 14 sessions again. Next, one group received d-amphetamine treatment, the control group did not. In both experiments, d-amphetamine treatment did not influence cocaine use during self-administration sessions and cocaine seeking in reinstatement. Interestingly, d-amphetamine decreased responding for cocaine under progressive ratio and cocaine-seeking under extinction. In the second and last part of my thesis, I compared the effects of reward-associated cues SC and SDs on cocaine (Exps. 1 and 3) and sucrose (Exp. 2) seeking. The SD+ is represented by a light, the SD- another light (or the absence of light) and the SC by a 3rd light paired with a sound. I also studied the effect of including SD- during SD+ presentation after abstinence. I also compared the ability of the SC and SD+ to reinforce instrumental responding (acting as conditioned reinforcers). During 15-20 intermittent-access sessions, rats self-administered cocaine or sucrose paired with a light-tone SC. During each session, cocaine/sucrose was available for 5-min ON periods with the SD+ light condition and unavailable for 25-min OFF periods with the SD- light condition. Following the last session we measured cue-triggered cocaine/sucrose seeking (days 2 and 21 of abstinence) as well as reinforced responding for cocaine solely by the cues on day 22 after abstinence. The cocaine-associated SD+ more effectively triggered cocaine/sucrose seeking behaviour than SC, and Both SC and SD+ showed similar conditioned reinforcing properties for cocaine. Finally, the introducing of SD- during SD+ suppressed the increased cocaine-seeking behaviour. Overall, these studies suggest that intermittent access of cocaine self administration is an interesting model to understand neurobiological mechanisms associated to cocaine addiction. Notwithstanding the overall similarities in both sexes, the presence of females in drug addiction studies remain essential.