Le trouble de l'usage d'alcool (TUA) est une pathologie chronique et hautement récidivante caractérisée par un usage compulsif d'alcool. Ces dernières années, un nombre grandissant d'études suggère un rôle clé du glutamate dans les aspects renforçant et motivationnel de l'alcool. Durant cette thèse, nous avons donc cherché à déterminer si l'utilisation de modulateurs pharmacologiques des transmissions glutamatergiques pouvait permettre de réduire les propriétés addictives de l'alcool 1) dans un modèle préclinique de binge drinking, caractérisé par une consommation excessive d'alcool sur une courte période de temps et 2) dans un modèle d'alcoolodépendance marqué par un fort état émotionnel négatif au cours du sevrage. Dans un premier temps, nous avons démontré que la N-acétylcystéine, un précurseur de la cystéine, nécessaire au fonctionnement des échangeurs cystine/glutamate (xc-), permet de réduire la consommation d'alcool et la rechute dans ces 2 modèles de TUA. De façon intéressante, nous avons pu constater que la N-acétylcystéine est plus efficace chez les animaux alcoolodépendants (possédant moins de transporteurs xc-). Pour finir, nous avons révélé que le LSP2-9166, un nouvel agoniste orthostérique des récepteurs métabotropiques au glutamate du groupe III, permet également de réduire la consommation d'alcool, la motivation et la rechute dans le modèle de binge drinking. Ces résultats s'ajoutent à un nombre croissant d'études montrant que les récepteurs métabotropiques au glutamate jouent un rôle clé dans la dépendance à l'alcool, faisant d'eux un nouvel espoir thérapeutique pour le traitement du TUA / Alcohol Use disorder (AUD) is a chronic and highly relapsing disorder characterized by a loss of control over alcohol consumption. Since many years, a growing body of evidences suggests a key role of glutamate in rewarding and motivational aspects of alcohol. During my PhD, I tried to determine if pharmacological modulation of glutamatergic transmission could limit addictive’s properties of alcohol 1) in a preclinical model of binge drinking, characterized by an excessive ethanol intake on a short period of time and 2) in a model of alcohol dependence characterized by a strong negative emotional state during withdrawal. In a first series of experiments, we have shown that N-acetylcysteine (NAC), a precursor of cysteine, required for cystine/glutamate exchanger (xc-), reduces alcohol consumption and relapse in these 2 models of AUD. Interestingly, we have observed that N-acetylcysteine is more efficient in alcohol dependent rats (having less xc- exchanger). We further showed that LSP2-9166, a new orthosteric agonist of group III metabotropic glutamate receptors, is also able to limit alcohol intake, motivation to consume alcohol and relapse in model of binge drinking in rats. Our results add to the growing body of evidence showing that metabotropic glutamate receptors play a key role in alcohol dependence, making them a new therapeutic approach for the treatment of TUA

Le tabagisme est la cause de longues maladies, responsables chaque année de 6 millions de décès. Le principal composant du tabac, la nicotine, est l'un des psychotropes les plus addictifs. L’abandon du tabac est difficile et les pharmacothérapies les plus efficaces, telles que la varénicline, ne viennent en aide qu’à une proportion limitée des 70% de fumeurs qui souhaitent stopper. Des études cliniques et précliniques ont démontré que plusieurs mécanismes psychopharmacologiques différents contribuent au maintien de la prise de nicotine. Des données psychologiques, génétiques et neurobiologiques, issues d’études cliniques, indiquent désormais que le poids respectif de ces mécanismes psychopharmacologiques pourrait varier d’un fumeur à l’autre. Cette hétérogénéité pourrait contribuer à l’inégale efficacité de la varénicline, dont les cibles psychopharmacologiques sont encore mal connues, ainsi qu’à la faible validité prédictive des modèles précliniques, qui ne tiennent pas compte de cette possible hétérogénéité individuelle. Dans ce travail de thèse, au moyen de l’auto-administration intraveineuse de nicotine chez le rat, nous avons exploré les variations individuelles dans la sensibilité aux effets renforçants primaires de la nicotine et aux effets de la nicotine sur la sensibilité aux effets renforçants de stimuli environnementaux associés. Nous avons mis en évidence trois sous-populations d'individus dont la recherche de nicotine est contrôlée par une contribution différente de ces deux types d’effets de la nicotine. Les phénotypes de ces sous-populations ont été validés par des marqueurs comportementaux préexistants à la consommation de nicotine (l’approche conditionnée pavlovienne), par des marqueurs du métabolisme de la nicotine et des marqueurs neurobiologiques des neurotransmissions cholinergique et dopaminergique dans des structures cérébrales clés. En parallèle, nous avons exploré les cibles psychopharmacologiques de la varénicline. En utilisant une nouvelle approche qui permet de manipuler, pendant l’autoadministration, les effets de la nicotine sur les effets renforçants d’un stimulus environnemental associé, nous avons montré que la varénicline antagonise à la fois ces effets de la nicotine et ses effets renforçants primaires. Néanmoins, dans le premier cas, la varénicline agit d’autant plus que la sensibilité individuelle aux effets de la nicotine est élevée, alors que l’intensité de son effet ne dépend pas de l’amplitude des effets renforçants primaires de la nicotine. Ce travail de thèse met en évidence et valide des variations individuelles dans les mécanismes qui régissent le comportement de recherche de nicotine dans un modèle préclinique. Il offre pour perspective d'explorer les mécanismes neurobiologiques responsables de ces variations individuelles et l’impact à long terme de ces variations sur le développement de la dépendance à la nicotine, ainsi que de tester si la varénicline est plus efficace chez l’une des sous-populations identifiées. / Tobacco use leads to 6 million deaths every year due to severe long lasting diseases. The main component of tobacco, nicotine, is recognized as one of the most addictive drugs, making smoking cessation difficult, even when 70% of smokers wish to do so. Critically, even the most effective pharmacotherapies for smoking cessation, such as varenicline, have only limited efficacy. Clinical and preclinical studies have demonstrated consistently that nicotine seeking is a complex behavior involving various psychopharmacological mechanisms. Critically, converging psychological, genetic and neurobiological data from clinical studies support that the mechanisms controlling nicotine seeking may vary from individual to individual. This heterogeneity could explain the unequal efficiency of treatments, notably of varenicline, whose psychopharmacological targets are still poorly understood, and the poor predictive validity of preclinical models, which do not consider possible individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. In this PhD work, using intravenous nicotine self-administration in the rat, we have explored individual variations in the control of nicotine seeking, by the primary reinforcing effects of nicotine, nicotine’s impact on environmental cues, or both. We have evidenced three sub-populations of individuals whose nicotine seeking is controlled by distinct contributions of nicotine primary reinforcing effects and nicotine-cue interactions. Their phenotypes of nicotine seeking have been supported and validated by pre-existing behavioral markers of Pavlovian conditioned approach, as well as by markers of nicotine metabolism, and neurobiological markers of cholinergic and dopamine transmissions in key brain structures. In parallel, we have explored psychopharmacological targets of varenicline. Using a novel approach that allows manipulating the reinforcing-enhancing effects of nicotine on cues, during nicotine self-administration, we evidenced that varenicline antagonizes both these cue reinforcing-enhancing effects and the primary reinforcing effect of nicotine, but as a function of the individual response amplitude for the former, and not for the latter. This PhD work evidences and validates preclinical individual variations in the mechanisms of nicotine seeking. It opens the perspective of exploring the neurobiological causal mechanisms for these individual variations, their long term impact on the development of nicotine dependence and whether varenicline efficacy benefits more to the subpopulation mostly driven by nicotine-induced enhancement of cue reinforcing effects.

Nous avons étudié l'influence de la voie du cGMP sur le comportement d'auto-administration de cocaïne chez le rat. Les injections, dans le cortex préfrontal médian, de trois activateurs différents de cette voie diminuent le nombre d'injections que les rats déclenchent, indiquant une réduction de l'effet renforçant de la cocaïne et de leur motivation pour la drogue. Des études immunohistochimiques nous ont permis de mettre en évidence que cette effet comportemental s'accompagnait d'une diminution de l'expression de marqueurs épigénétiques (MeCP2, HDAC2) et d'une augmentation des niveaux d'acétylation des histones. Des résultats complémentaires confirment que la voie du cGMP est bien en mesure de réguler des protéines impliquées dans les mécanismes épigénétiques. La découverte d'une action via ces régulations nous permet de suggérer des pistes originales quant aux phénomènes mis en jeu dans la diminution observée des propriétés renforçantes de la cocaïne. / We studied the influence of the cGMP pathway on cocaine self-administration by rats. When injected in the medial prefrontal cortex, three distinct activators of this pathway reduced the number of self-injections triggered by rats, suggesting a reduction of the reinforcing properties of cocaine and a lesser motivation of the animals for the drug. Immunohistochemical studies revealed that this behavioural effect was accompanied by a reduced expression of epigenetic markers (MeCP2, HDAC2), as well as inceased levels of histone acetylation. Complementary results indicate that the cGMP pathway is indeed able to regulate proteins implied in epigenetic mechanisms. The uncovering of an implication of these types of regulations leads us to suggest original hypotheses about the processes underlying the reduction of the reinforcing properties of cocaine.

Le système endocannabinoïde (SEC) est composé : de deux neurotransmetteurs principaux qui sont l’anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycerol (2-AG), de deux enzymes de catabolisme associées, respectivement la Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) et la Monoacylglycerol Lipase (MAGL); et de deux récepteurs principaux qui sont les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) et de type 2 (CB2). Le SEC exerce un rôle critique dans le contrôle des propriétés récompensantes des substances addictives, dont la nicotine. Cependant, le SEC possède un mode de fonctionnement biphasique et complexe. Par exemple, alors que les propriétés renforçantes et incitatrices de la nicotine sont diminuées par le blocage aigu des récepteurs CB1, le comportement de recherche de nicotine peut également être bloqué par l’augmentation aigüe du tonus endocannabinoïde (eCB). Par ailleurs, les essais cliniques suggèrent que le traitement chronique avec l’antagoniste des récepteurs CB1 produit des effets secondaires liés à l’état émotionnel des fumeurs abstinents. Ces résultats indiquent clairement, que l’utilisation optimale de la pharmacologie cannabinoïde pour le traitement chronique du sevrage tabagique reste compliquée et encore mal maitrisée. Le but de ce travail de thèse était d’abord de préciser le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle aigu des propriétés addictives de la nicotine, puis de déterminer le rôle de l’AEA dans le contrôle à long terme des propriétés incitatives de la nicotine. L’hypothèse générale était que la prise volontaire de nicotine, puis le traitement chronique avec un inhibiteur de la FAAH, produiraient une augmentation de l’AEA persistante chez le rat abstinent. Celle-ci aurait 2 conséquences : d’une part la réduction du comportement de recherche de nicotine, et d’autre part le développement d’un état anxieux généralisé indépendant de la transmission via les récepteurs CB1. Pour tester cette hypothèse, des rats ont été exposés à l’auto-administration intraveineuse de nicotine pendant 8 semaines puis mis en abstinence pendant 8 semaines. Pendant cette seconde période, les animaux ont été injectés quotidiennement avec un inhibiteur de la FAAH et nous avons caractérisé le comportement de recherche de nicotine et l’état émotionnel de ces rats. Les résultats ont d’abord montré une grande variabilité inter-individuelle dans la prise volontaire de nicotine, nous avons pu identifier des rats à faible consommation (« low consumers ») et des rats à forte consommation (« high consumers »). Il semble que l’inhibition chronique de la FAAH bloque significativement la rechute induite par la drogue et par les stimuli environnementaux chez les « low consumers » abstinents, et reste sans conséquence sur l’état émotionnel des rats. En revanche chez les « high consumers », l’inhibition de la FAAH bloque uniquement la rechute induite par la nicotine et ces animaux restent sensibles aux effets précipitants des stimuli environnementaux. Par ailleurs, ils développent un état anxieux modéré qui n’est pas bloqué par le traitement avec un antagoniste des récepteurs CB1. Ces données suggèrent donc que chez les « high consumers » abstinents, il existe un excès d’AEA qui cible des circuits différents pour moduler les propriétés incitatrices de la nicotine et l’anxiété. En conclusion, cette étude montre que l’inhibiteur de FAAH pourrait être un outil thérapeutique adapté au traitement de l’addiction à la nicotine si l’on prend en compte la variabilité inter-individuelle rencontrée dans la consommation abusive de nicotine. / The endogenous cannabinoid system, also called the endocannabinoid system (ECS), comprises two principal neurotransmitters: anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG), whose specific degradation enzymes are fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL), respectively. Both AEA and 2-AG bind to cannabinoid type 1 (CB1) and cannabinoid type 2 (CB2) receptors. The ECS is a key element for the expression of both natural and pharmacological reward processes, including nicotine reward. However, the biphasic and complex nature of the ECS renders it a difficult system to study. For example, although acute blockade of CB1 receptors reduces the reinforcing and incentive properties of nicotine, it has also been demonstrated that an acute increase of AEA (CB1 agonist) blocks nicotine-seeking behavior. The aim of the present work is twofold: first, to better characterize the neural substrates through which CB1 receptors regulate the voluntary intake of nicotine; and second, to determine the effect of a chronic increase of AEA tone in nicotine-abstinent rats on i) their persistent motivation for nicotine and ii) their affective phenotype. The hypothesis tested here is that chronic treatment with a FAAH inhibitor after chronic exposure to nicotine will induce a large and persistent increase of AEA during a period of nicotine abstinence. Subsequently, high levels of AEA would reduce the incentive properties of nicotine and nicotine-related stimuli, thus reducing nicotine seeking, and it would also promote high levels of anxiety which might be CB1-independent. In order to test this hypothesis, rats were exposed to nicotine (60 µg/kg/0.1 ml) intravenous self-administration (IVSA) for 8 weeks, after which they remained nicotine-free until the end of the experiment. During the period of abstinence, animals were injected daily with a FAAH inhibitor for 8 weeks (URB597, 0.3 mg/kg i.p.), and both their motivation for nicotine and their affective profile were assessed. Animals were classified into “low consumers” and “high consumers” since a high degree of inter-individual variability was observed in the total amount of nicotine taken over the 8-week IVSA period. We show that in the “low consumers”, chronic FAAH inhibition dramatically reduces nicotine seeking behavior and cue-related incentive salience, and does not induce anxiety-related side-effects during abstinence. In the “high consumers”, however, chronic FAAH inhibition reduces nicotine seeking but not cue-related incentive salience, and causes an increase in anxiety-like behaviors that are not blocked by a CB1 receptor antagonist. These data suggest that in the population of “high consumers”, the effects of increased AEA tone on motivation and anxiety might be mediated by different neuronal circuits. In conclusion, this study demonstrates the potential of chronic FAAH inhibition as an important therapeutic tool for the treatment of nicotine addiction in subjects with a moderate nicotine intake.

L’addiction aux drogues d’abus est un désordre psychiatrique caractérisé par une consommation compulsive de toxiques, au détriment d’activités alternatives plus bénéfiques à long terme, et malgré les conséquences négatives associées. Cette psychopathologie est ainsi de plus en plus conceptualisée comme le résultat d’une prise de décision pathologique, et l’un des plus grands enjeux de la recherche en addiction est de comprendre les bases neurobiologiques et physiopathologiques de ce dysfonctionnement. Devant les contraintes éthiques, techniques et pratiques inhérentes aux études neurobiologiques chez l’homme, il est important d’utiliser en parallèle des modèles animaux d’addiction. Malheureusement, la validité de la plupart de ces modèles est incertaine. En effet, la prise de drogue est bien trop souvent étudiée dans une situation où la drogue est la seule récompense disponible. Ainsi, dans ces conditions, il est difficile de déterminer si l’animal s’auto-administre une drogue par compulsion, ou simplement parce qu’il n’a pas d’autre activité alternative valable. Une série d’expériences menées dans notre laboratoire depuis plusieurs années a montré que lorsqu’un choix est donné entre une injection intraveineuse de cocaïne ou d’héroïne et un accès à une boisson sucrée, la vaste majorité des rats préfèrent l’eau sucrée. Une minorité de rats persévère cependant dans le choix de la drogue au détriment de l’accès à la boisson sucrée, et constituerait ainsi une population d’individus vulnérables à l’addiction. Au cours de ma thèse, mon principal objectif a été d’étudier les déterminants du choix entre prise de drogue (cocaïne et héroïne) et récompense alternative. Mes travaux de recherche ont permis de déterminer les mécanismes de choix utilisés par le rat, en testant la validité prédictive relative de plusieurs modèles de prise de décision. J’ai également contribué à la mise en évidence d’une interaction forte entre le contexte de choix, les effets directs de la drogue et les capacités cognitives spécifiques au rat. Cette interaction exerce une influence considérable sur le choix de la drogue chez le rat. Cette découverte pourrait conduire à une réinterprétation des expériences de choix menées chez le rat et soulève aussi des interrogations importantes sur la validité relative des procédures de choix pour modéliser l’addiction aux drogues. / Drug addiction is defined as a psychiatric disorder involving compulsive drug use, despite negative consequences, and is increasingly conceptualized as resulting from poor decision making with a preference bias towards the drug at the expense of other socially-valued behaviors. The most important challenge in current addiction research is to understand the physiopathology of this disorder. Animal models are important tools in addiction research, since they are less ethically and technically limited than human studies. However, preclinical research on drug addiction is typically performed in laboratory rats that are given ready access to drugs for intravenous self-administration but without other options. The lack of choice during drug access limits its validity for understanding the physiopathology of addiction. A series of studies from our laboratory has previously shown that when offered a mutually exclusive choice between pressing a lever to get sweet water or an alternative lever to receive an intravenous dose of cocaine or heroin, most rats prefer sweet water. Only a minority of rats persists in drug taking despite the availability of an alternative reward, and thus, appears to be more vulnerable to drug addiction. During my thesis, my main objective was to determine the psychological and behavioral determinants of choice between drugs of abuse (cocaine and heroin) and sweet water. This research allowed us to determine the decision-making processes underlying this choice, by testing the predictive validity of different decision-making models. Additionally, we evidenced a strong interaction between the choice setting, the drug’ direct effects and rats’ specific cognitive abilities that reliably influences drug choices in rats. This finding should lead to a novel interpretation of drug choice studies in rats and also raises important issues regarding the relative validity of choice procedures for modelling drug addiction.

Les fumeurs consomment des cigarettes de façon intermittente, inhalant chaque cigarette par intermittence, et consommant aussi des cigarettes par intermittence durant la journée. Toutefois, les modèles animaux utilisés pour étudier les effets de la nicotine impliquent un accès continu à la nicotine durant chaque session d’auto-administration. Ici, nous avons donné à des rats un accès intermittent versus continu à la nicotine durant des sessions d’auto-administration. Nous avons ensuite comparé les groupes sur des comportements de consommation caractéristiques de la toxicomanie. Des rats mâles se sont auto-administrés de la nicotine (0.015 ou 0.03 mg/kg/infusion) durant 14 sessions (7h/session). Un groupe avait un accès continu à la nicotine durant chaque session (Long Access, LgA). L’autre groupe avait un accès intermittent (IntA; 12 minutes d’accès à la nicotine par heure). Nous avions donc 4 groupes; LgA-0.015, LgA-0.03, IntA-0.015 et IntA-0.03. Nous avons mesuré la consommation de nicotine et la motivation à consommer différentes doses de nicotine (0.0075, 0.015, 0.03, 0.06mg/kg/infusion), tel que mesuré par l’auto-administration de nicotine sous un horaire de ratio progressif. Après ~15–38 jours d’abstinence, nous avons aussi mesuré la rechute à la consommation induite par une réexposition soit à des stimuli distincts associés à la nicotine, soit à la nicotine elle-même (0.075, 0.15, 0.3 mg/kg, sous-cutané) ou du salin par injection sous-cutanée. Durant les 14 sessions d’auto-administration, les rats LgA-0.03 ont consommé le plus de nicotine. Cependant, après ces 14 sessions, les groupes IntA ont démontré autant de motivation à obtenir la nicotine que les groupes LgA. Les deux groupes avaient aussi une vulnérabilité équivalente à la rechute après la période d’abstinence. L’auto-administration de nicotine par intermittence chez le rat est davantage analogue au mode de consommation de la drogue chez l’humain. De plus, les rats consommant de la nicotine par intermittence prennent nettement moins de drogue que les rats consommant en continu, mais les deux procédures sont tout aussi efficaces pour produire des signes d’addiction à la nicotine. Ceci a des implications pour le raffinement des modèles animaux utilisés dans l’étude des changements neurobiologiques, psychologiques et comportementaux impliqués dans le tabagisme. / Although cigarette smokers consume nicotine and other tobacco products found in cigarettes intermittently throughout each day, procedures to study nicotine effects in laboratory animals involve continuous nicotine access during self-administration sessions. Here, we compared the effects of intermittent versus continuous nicotine self-administration on behavioural features relevant to drug addiction, using an animal model. Four groups of male rats self-administered different doses of nicotine (i.e., 0.015 or 0.03 mg/kg/infusion) during 14 sessions (7 h/session) either as continuous nicotine access (Long Access, or LgA) or intermittent access (IntA; 12 minutes of access to nicotine per hour). We assessed group differences in nicotine intake, as well as nicotine seeking under a progressive ratio schedule of reinforcement (a measure of incentive motivation for drugs). Following nicotine withdrawal, we also measured the susceptibility to cue (withdrawal days 15-30) as well as nicotine-primed (0.075–0.15–3 mg/kg, subcutaneous; withdrawal days 30–38) reinstatement of nicotine-seeking behaviour (measures of relapse). LgA-0.03 rats consumed the most nicotine across the 14 self-administration sessions; however, despite taking much less nicotine than LgA groups, IntA groups showed similar levels of responding for nicotine under a progressive ratio schedule. After nicotine withdrawal, all groups also showed equivalent levels of cue and nicotine induced reinstatement behaviour. IntA nicotine self-administration results in much less drug intake than LgA self-administration, yet the two procedures are equally effective in producing behavioural signs relevant to tobacco addiction. Also, IntA nicotine self-administration serves as a better model of the intermittency of cigarette smoking in humans. Our findings have important implications for preclinical studies investigating the behavioural, psychological, and neurobiological processes involved in tobacco addiction.

Nous avons étudié l'influence de la voie du cGMP sur le comportement d'auto-administration de cocaïne chez le rat. Les injections, dans le cortex préfrontal médian, de trois activateurs différents de cette voie diminuent le nombre d'injections que les rats déclenchent, indiquant une réduction de l'effet renforçant de la cocaïne et de leur motivation pour la drogue. Des études immunohistochimiques nous ont permis de mettre en évidence que cette effet comportemental s'accompagnait d'une diminution de l'expression de marqueurs épigénétiques (MeCP2, HDAC2) et d'une augmentation des niveaux d'acétylation des histones. Des résultats complémentaires confirment que la voie du cGMP est bien en mesure de réguler des protéines impliquées dans les mécanismes épigénétiques. La découverte d'une action via ces régulations nous permet de suggérer des pistes originales quant aux phénomènes mis en jeu dans la diminution observée des propriétés renforçantes de la cocaïne.

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La consommation répétée de drogues induit une plasticité cérébrale, qui pourrait sous-tendre le développement de la dépendance. La protéine phosphatase de type 1 (PP1) étant un acteur majeur de ces processus, nous nous sommes intéressés à sa régulation par la cocaïne. Nous avons montré qu’un traitement chronique par la cocaïne induit la répression du gène codant la sous-unitécatalytique β de PP1 (PP1Cβ), via l’hyperméthylation de sa région promotrice et le recrutement de la protéine de liaison à l’ADN méthylé, Mecp2. Cette répression, observée dans les principales structures du système de récompense du Rat, pourrait favoriser l’état phosphorylé des récepteurs NMDA et AMPA du glutamate et du facteur de transcription CREB, potentialisant ainsi les effets de la cocaïne. PP1 étant souvent considérée comme un régulateur négatif de la mémoire, sa répression pourrait également favoriser la ‘mémorisation’ du contexte et des habitudes liés à la drogue. L’expression de PP1Cβ a ensuite été analysée en réponse à des injections passives ou volontaires de cocaïne dans un test de conditionnement opérant, l’auto-administration intraveineuse. Étonnamment, une répression similaire de PP1Cβ est observée quel que soit le mode d’administration de la cocaïne. Son expression est par contre différente lorsque la cocaïne est remplacée par de la nourriture : elle est induite par le conditionnement opérant, sans être affectée par une distribution passive de nourriture. Le gène PP1Cβ participe donc sans doute aux neuroadaptations différentielles induites par les drogues et les récompenses naturelles, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives dans la compréhension des effets à long terme des drogues. / Repeated intake of drugs of abuse is known to induce brain plasticity, which may underlie the development of drug addiction. Protein phosphatase type-1 (PP1) is one of the key proteins involved in brain plasticity mechanisms. We therefore studied its regulation in response to repeated cocaine intake by rats. The gene encoding the β catalytic subunit of PP1 (PP1Cβ) was found to be repressed by chronic cocaine treatment, through a mechanism involving DNA methylation of the PP1Cβ 5’-end followed by the recruitment of the methyl binding protein Mecp2. This repression was observed in the major brain structures of the reward system and probably favors the phosphorylation state of NMDA and AMPA glutamatergic receptors and of CREB transcriptionfactor, thus further increasing cocaine effects. PP1 is also known as a negative regulator of memory formation. Its repression by cocaine may therefore potentiate the ‘memorization’ of cocaine-related habits and context. PP1Cβ expression was next compared in response to passive vs voluntary cocaine injections in an operant intravenous cocaine self-administration paradigm. Surprisingly, a similar repression of PP1Cβ was found, independently on the cocaine administration mode. A completely different pattern of expression was observed when cocaine administration was replaced by food intake, as PP1Cβ expression was increased during food operant self-administration, but not in response to passive food delivery. Taken together, our data suggest that PP1Cβ participates to the differential neuroadaptations induced by drugs of abuse and natural rewards. They shed somenew light on the long-term mechanisms induced by drugs of abuse.

La modification de l'activité neuronale peut engendrer des altérations dans des circuits neuronaux. L'activation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) peux participer à des mécanismes à la base du développement de maladies comme l'addiction à la cocaïne. La consommation de cocaïne conduit à une augmentation de neurotransmetteurs tels que la dopamine, l'histamine et le glutamate qui activent des RCPG dans le cerveau. La signalisation des RCPG peut se faire au travers de monomères, d'homo- ou d'hétéromères de RCPG ainsi que par des interactions protéine - protéine, permettant entre autre une régulation croisée. Nous montrons que les récepteurs de la dopamine 1 (D1R) et de l'histamine 3 (H3R) induisent une signalisation croisée dans le striatum de rat vraisemblablement par la formation d'hétérodimères. Une administration chronique de cocaïne modifie la signalisation de ces récepteurs tant que la signalisation croisée des D1R et H3R. Les H3R et les récepteurs métabotropes du glutamate 1/5 (mGlu1/5R) sont fortement exprimés dans l'hippocampe et le striatum. Des expériences de comportement suggèrent que ces récepteurs seraient susceptibles de coordonner leurs signalisations par une régulation croisée. Nos expériences d'électrophysiologie, de mesure de Ca++ intracellulaire et de transduction du signal montrent effectivement une régulation croisée des récepteurs H3R et mGlu1/5R dans le cerveau de rat. De plus, nous montrons que la consommation chronique de cocaïne affecte la signalisation des H3R et mGlu1/5R de manière différente de son impacte sur leur signalisation croisée. Nos résultats démontrent l'existence d'une régulation croisée de certains RCPG dans le cerveau de rat. De plus, la consommation chronique de la cocaïne affecte différemment la signalisation induite par l'activation d'un récepteur et l'induction d'une signalisation croisée. / Alterations of neuronal activity, mediated by G-protein coupled receptors (GPCRs), can modulate neuronal circuits and are thought to be important in the development and expression of diseases as cocaine addiction. GPCR activity is regulated by various mechanisms, including protein-protein interactions in the membrane, permitting these receptors to crosstalk and form homo-and heteromers. Cocaine blocks monoamine reuptake leading to increased synaptic presence of various neurotransmitters including dopamine, histamine and glutamate in the brain. First we describe that dopamine D1 receptors (D1R) and histamine H3 receptors (H3R) crosstalk in the rodent brain. Chronic cocaine self-administration altered the crosstalk between D1R and H3R in the striatum, a brain structure involved in habit learning and motor control. The altered signaling was observed in both individual receptor signaling and by D1R-H3R crosstalk signaling. Both histamine H¬3R and metabotropic glutamate 1/5 receptors (mGlu1/5R) are highly expressed in the hippocampus and the striatum of rodents and they are involved in behaviors regulated by these structures. We describe that H3R and mGlu1/5R crosstalk in pyramidal neurons of the hippocampus and in the striatum of rats. In addition, we found that signaling through H3R and mGlu1/5R were differently affected by chronic cocaine self-administration than the apparent crosstalk between the receptors. These results show evidence of GPCR interactions in adult rodent brain and reveal that chronic cocaine self-administration differently affected crosstalk and single receptor mediated signaling.