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Yes / Background: The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) issued new diagnostic criteria for autism spectrum disorders (ASD) which resulted in missing the diagnosis of some cases of Asperger’s syndrome (AS). This negatively affected the support received by those affected. In this study, we explored if AS could be biologically stratified from the broader spectrum through a gene co-expression network preservation analysis. Methods: We analysed the GEO microarray data of 24 individuals with Asperger’s syndrome and 72 individuals with autism. Then, we used a weighted gene co-expression network (WGCNA) pipeline to construct gene co-expression networks. We explored whether these modules share the same co-expression patterns between autism and Asperger’s syndrome using network preservation analysis. Results: Our results showed that all co-expression modules of autism are preserved into the Asperger’s syndrome. However, three modules of Asperger’s syndrome out of 30 modules were not preserved in autism. Gene enrichment analysis revealed that these modules were involved in chromatin remodelling, immune and neuroinflammatory response, synaptic and neuronal development. Brain enrichment analysis showed significant downregulation of neurodevelopment genes in different brain regions associated with impaired social recognition in Asperger’s syndrome. Conclusions: The identified genetic and molecular profiles suggest that Asperger’s syndrome, despite sharing numerous similarities with autism, possesses a distinct genetic profile that makes it a distinct subtype of autism. This distinction could have significant implications for the management and treatment strategies tailored to individuals with Asperger’s syndrome.

Even though the structure of the plant cell wall is by and large quite well characterized, its synthesis and regulation remains largely obscure. However, it is accepted that the building blocks of the polysaccharidic part of the plant cell wall are nucleotide sugars. Thus to gain more insight into the cell wall biosynthesis, in the first part of this thesis, plant genes possibly involved in the nucleotide sugar interconversion pathway were identified using a bioinformatics approach and characterized in plants, mainly in Arabidopsis. For the computational identification profile hidden markov models were extracted from the Pfam and TIGR databases. Mainly with these, plant genes were identified facilitating the “hmmer” program. Several gene families were identified and three were further characterized, the UDP-rhamnose synthase (RHM), UDP-glucuronic acid epimerase (GAE) and the myo-inositol oxygenase (MIOX) families. For the three-membered RHM family relative ubiquitous expression was shown using variuos methods. For one of these genes, RHM2, T-DNA lines could be obtained. Moreover, the transcription of the whole family was downregulated facilitating an RNAi approach. In both cases a alteration of cell wall typic polysaccharides and developmental changes could be shown. In the case of the rhm2 mutant these were restricted to the seed or the seed mucilage, whereas the RNAi plants showed profound changes in the whole plant. In the case of the six-membered GAE family, the gene expressed to the highest level (GAE6) was cloned, expressed heterologously and its function was characterized. Thus, it could be shown that GAE6 encodes for an enzyme responsible for the conversion of UDP-glucuronic acid to UDP-galacturonic acid. However, a change in transcript level of variuos GAE family members achieved by T-DNA insertions (gae2, gae5, gae6), overexpression (GAE6) or an RNAi approach, targeting the whole family, did not reveal any robust changes in the cell wall. Contrary to the other two families the MIOX gene family had to be identified using a BLAST based approach due to the lack of enough suitable candidate genes for building a hidden markov model. An initial bioinformatic characterization was performed which will lead to further insights into this pathway. In total it was possible to identify the two gene families which are involved in the synthesis of the two pectin backbone sugars galacturonic acid and rhamnose. Moreover with the identification of the MIOX genes a genefamily, important for the supply of nucleotide sugar precursors was identified. In a second part of this thesis publicly available microarray datasets were analyzed with respect to co-responsive behavior of transcripts on a global basis using nearly 10,000 genes. The data has been made available to the community in form of a database providing additional statistical and visualization tools (http://csbdb.mpimp-golm.mpg.de). Using the framework of the database to identify nucleotide sugar converting genes indicated that co-response might be used for identification of novel genes involved in cell wall synthesis based on already known genes. / Obwohl der Aufbau der pflanzlichen Zellwand im Großen und Ganzen relativ gut charakterisiert ist, ist relativ wenig über ihre Synthese bekannt. Allgemein akzeptiert ist jedoch, dass die Nukleotidzucker die Vorstufe für den polysaccharidären Teil der Zellwand stellen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neue Kandidatengene für die Zellwandbiosynthese mittels bioinformatorischer Analysen ermittelt und deren Rolle in Pflanzen, hauptsächlich Arabidopsis thaliana untersucht. Zur Identifizierung von Arabidopsis thaliana Kandidatengenen des Nukleotidzucker-Stoffwechselweges wurden „hidden Markov Modelle“ für Gene desselben aus den Datenbanken Pfam und TIGR extrahiert. Unter anderem wurden diese dann unter Zuhilfenahme des Programms hmmer zur Identifikation von pflanzlichen Genen benutzt. Es wurden einige Genfamilien identifiziert und drei von diesen wurden weiter charakterisiert. Hierbei handelte sich um eine UDP-Rhamnose Synthase Familie (RHM), eine UDP-Glucuronsäurepimerase Familie (GAE) und eine myo-Inositol Oxygenase Familie (MIOX). Für die RHM Kandidatengenfamilie, mit drei Mitgliedern, wurde die relativ ubiquitäre Expression aller Gene mittels verschiedener Methoden gezeigt und für eines der Gene, RHM2, konnten T-DNA Linien bezogen werden. Außerdem wurde die Transkription der gesamten Familie mittels eines RNAi Konstruktes herunter geregelt. In beiden Fällen konnte eine Veränderung von zellwandtypischen Polysacchariden sowie schwere Entwicklungsstörungen gezeigt werden. Diese waren bei der rhm2 Funktionsverlustpflanze auf den Samenschleim bzw. den Samen reduziert, bei den RNAi Pflanzen hingegen war die gesamte Pflanze betroffen. Im Falle der zweiten Kandidatengenfamilie, GAE, wurde das höchst-exprimierte Gen (GAE6) kloniert, heterolog exprimiert und die Funktion charakterisiert. So konnte gezeigt werden, dass GAE6 für ein Enzym kodiert, welches UDP-Glukuronsäure in UDP-Galakturonsäure wandelt. Allerdings zeigten Pflanzen mit veränderter Transkriptmenge, erreicht durch T-DNA Insertionen (gae2, gae5, gae6), Überexpression (GAE6) oder RNAi / keine robuste Veränderung der Zellwand. Die letzte betrachtete Kandiatengenfamilie myo-Inositol Oxygenase wurde im Gegensatz zu den beiden anderen Familien, durch eine BLAST Suche gefunden, da zur Zeit der Durchführung noch zu wenig myo-inositol Oxygenasen bekannt waren, um daraus „hidden Markov Modelle“ abzuleiten. Dennoch konnten erste bioinformatorische Analysen zu dieser Genfamilie gemacht werden. Insgesamt gesehen wurden in diesem Teil der Arbeit die beiden Genfamilien identifiziert und charkterisiert, die bei der Synthese der beiden Pektinrückgradzucker Rhamnose und Galakturonsäure die tragende Rolle spielen. Weiterhin wurde mit der Identifizierung der MIOX Genfamilie, eine Genfamilie identifiziert, die wichtige Vorstufen in der Synthese der Nukleotidzucker liefert. In einem zweiten Teil der Arbeit wurden öffentlich zugängliche Mikroarray-Daten durch ihr Gleich -oder Ungleichverhalten charakterisiert. Dieses erfolgte auf globaler Ebene für zunächst fast 10.000 Gene. Die Daten wurden in Form einer allgemein zugänglichen Datenbank der Allgemeinheit zur Verfügung gestellt (http://csbdb.mpimp-golm.mpg.de). Eine Anwendung der Methode auf Gene des Nukleotidzuckerstoffwechsels, deutet darauf hin, dass so neue Kandiatengene, die bei der Zellwandsynthese eine Rolle spielen, von bereits bekannten Genen abgeleitet werden können.

In der vorliegenden Arbeit untersuchte ich die komplexen Strukturen von Netzwerken, deren zeitliche Entwicklung, die Interpretationen von verschieden Netzwerk-Massen und die Klassen der Prozesse darauf. Als Erstes leitete ich Masse für die Charakterisierung der zeitlichen Entwicklung der Netzwerke her, um räumlich Veränderungsmuster zu erkennen. Als Nächstes führe ich eine neue Methode zur Konstruktion komplexer Netzwerke von Flussfeldern ein, bei welcher man das Set-up auch rein unter Berufung Berufung auf das Geschwindigkeitsfeld ändern kann. Diese Verfahren wurden für die Korrelationen skalarer Grössen, z. B. Temperatur, entwickelt, welche eine Advektions-Diffusions-Dynamik in der Gegenwart von Zwingen und Dissipation. Die Flussnetzwerk-Methode zur Zeitreihenanalyse konstruiert die Korrelationsmatrizen und komplexen Netzwerke. Dies ermöglicht die Charakterisierung von Transport in Flüssigkeiten, die Identifikation verschiedene Misch-Regimes in dem Fluss und die Anwendung auf die Advektions-DiffusionsDynamik, Klimadaten und anderen Systemen, in denen Teilchentransport eine entscheidende Rolle spielen. Als Letztes, entwickelte ich ein neuartiges Heterogener Opinion Status Modell (HOpS) und Analysetechnik basiert auf Random Walks und Netzwerktopologie Theorien, um dynamischen Prozesse in Netzwerken zu studieren, wie die Verbreitung von Meinungen in sozialen Netzwerken oder Krankheiten in der Gesellschaft. Ein neues Modell heterogener Verbreitung auf einem Netzwerk wird als Beispielssystem für HOpS verwendent, um die vergleichsweise Einfachheit zu nutzen. Die Analyse eines diskreten Phasenraums des HOPS-Modells hat überraschende Eigenschaften, welches sensibel auf die Netzwerktopologie reagieren. Sie können verallgemeinert werden, um verschiedene Klassen von komplexen Netzwerken zu quantifizieren, Transportphänomene zu charakterisieren und verschiedene Zeitreihen zu analysieren. / In the thesis I studied the complex architectures of networks, the network evolution in time, the interpretation of the networks measures and a particular class of processes taking place on complex networks. Firstly, I derived the measures to characterize temporal networks evolution in order to detect spatial variability patterns in evolving systems. Secondly, I introduced a novel flow-network method to construct networks from flows, that also allows to modify the set-up from purely relying on the velocity field. The flow-network method is developed for correlations of a scalar quantity (temperature, for example), which satisfies advection-diffusion dynamics in the presence of forcing and dissipation. This allows to characterize transport in the fluids, to identify various mixing regimes in the flow and to apply this method to advection-diffusion dynamics, data from climate and other systems, where particles transport plays a crucial role. Thirdly, I developed a novel Heterogeneous Opinion-Status model (HOpS) and analytical technique to study dynamical processes on networks. All in all, methods, derived in the thesis, allow to quantify evolution of various classes of complex systems, to get insight into physical meaning of correlation networks and analytically to analyze processes, taking place on networks.

Omic science is rapidly growing and one of the most employed techniques to explore differential patterns in omic datasets is principal component analysis (PCA). However, a method to enlighten the network of omic features that mostly contribute to the sample separation obtained by PCA is missing. An alternative is to build correlation networks between univariately-selected significant omic features, but this neglects the multivariate unsupervised feature compression responsible for the PCA sample segregation. Biologists and medical researchers often prefer effective methods that offer an immediate interpretation to complicated algorithms that in principle promise an improvement but in practice are difficult to be applied and interpreted. Here we present PC-corr: a simple algorithm that associates to any PCA segregation a discriminative network of features. Such network can be inspected in search of functional modules useful in the definition of combinatorial and multiscale biomarkers from multifaceted omic data in systems and precision biomedicine. We offer proofs of PC-corr efficacy on lipidomic, metagenomic, developmental genomic, population genetic, cancer promoteromic and cancer stem-cell mechanomic data. Finally, PC-corr is a general functional network inference approach that can be easily adopted for big data exploration in computer science and analysis of complex systems in physics.

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Les diatomées sont des micro-algues unicellulaires, qui jouent un rôle primordial dans l’eco-système marin. En effet, elles sont responsables de 20% de l’activité photosynthétique sur Terre, et sont à la base de la chaîne alimentaire marine, toujours plus menacée par le changement climatique. Les diatomées établissent diverses interactions microbiennes avec des organismes issus de l’ensemble de l’arbre du vivant, à travers des méchanismes complexes tels que la symbiose, le parasitisme ou la compétition. L’objectif de ma thèse a été de comprendre comment ces interactions structurent la communauté du plancton, à grande échelle spatiale. Pour ce faire, j’ai développé de nouvelles approches basées sur le jeu de données inédit de Tara Océans, une expédition mondiale qui a exploré la diversité et les fonctions des microbes marins, en récoltant plus de 40.000 échantillons à travers 210 sites autour du monde. Grâce à l’analyse de réseaux de co-occurrence microbiens, je montre d’une part que les diatomées agissent comme des « ségrégateurs répulsifs » à l’échelle globale, en particulier envers les organismes potentiellement dangeureux tels que les prédateurs et les parasites, et d’autre part que la co-occurrence des espèces ne s’explique qu’en minorité par les facteurs environnementaux. Grâce à la richesse des données Tara Océans, j’ai par ailleurs permis la charactérisation d’une interaction biotique impliquant une diatomée et un cilié hétérotrophe à l’échelle de l’eco-système, illustrant de surcroît le succès des approches dirigées par les données. Dans l’ensemble, ma thèse contribue à notre compréhension des interactions biotiques impliquant les diatomées, de l’échelle globale à la cellule unique. / Diatoms are unicellular photosynthetic microeukaryotes that play a critical role in the functioning of marine ecosystems. They are responsible for 20% of global photosynthesis on Earth and lie at the base of marine food webs, ever more threatened by climate change.Diatoms establish microbial interactions with numerous organisms across the whole tree of life, through complex mechanisms including symbiosis, parasitism and competition. The goal of my thesis was to understand how those biotic interactions structure the planktonic community at large spatial scales, by using new approaches based on the unprecedented Tara Oceans dataset, a unique and worldwide circumnavigation that collected over 40.000 samples across 210 sites to explore the diversity and functions of marine microbes. Through the analysis of microbial association networks, I show that diatoms act as repulsive segregators in the ocean, in particular towards potentially harmful organisms such as predators as well as parasites, and that species co-occurrence is driven by environmental factors in a minority of cases. By leveraging the singularity of the Tara Oceans data, I provide a comprehensive characterization of a prevalent biotic interaction between a diatom and heterotrophic ciliates at large spatial scale, illustrating the success of data-driven research. Overall, my thesis contributes to our understanding of diatom biotic interactions, from the global patterns to the single cell.