Reproduction de : Thèse de doctorat : Neurosciences : Toulouse 3 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 169-188.

Previous studies suggest that non-invasive transcranial direct current stimulation (tDCS) applied to the prefrontal cortex modulates food choices and calorie intake in obese humans. In a fully randomized, placebo-controlled, within-subject and double-blinded study, we applied single sessions of anodal, cathodal, and sham tDCS to the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and contralateral frontal operculum in 25 hungry obese women and investigated possible influences on food reappraisal abilities as well as calorie intake. We hypothesized that tDCS, (i) improves the ability to regulate the desire for visually presented foods and, (ii) reduces their consumption. We could not confirm an effect of anodal or cathodal tDCS, neither on the ability to modulate the desire for visually presented foods, nor on calorie consumption. The present findings do not support the notion of prefrontal/frontal tDCS as a promising treatment option for obesity.:1. Introduction 1.1 Obejective of investigation 1.1.1 Obesity 1.1.2 Homeostasis versus hedonism? 1.1.3 Regulating the desire to eat 1.1.4 Obesity and the brain 1.2 Previous studies 1.2.1 EEG study 1.2.2 Buffet study 1.3 Transcranial direct current stimulation (TDCS) 1.4 TDCS study 2 Publication 3 Summary of work 3.1 Data Acquisition ans analysis 3.2 Results and discussion 3.2.1 Absence of evidence is not evidence of absence 3.2.2 Multifactorial influence on behavior 3.2.3 Limitations of study design 3.2.4 Limitations of method 3.3 Outlook 4 References 5 Attachments 5.1 Academic contribution 5.2 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 5.3 Einreichungserklärung 5.4 Curriculum vitae 5.5 Publications 5.6 Acknowledgements

Notre environnement est complexe et changeant, ce qui apporte de l'incertitude dans les décisions de tous les jours. La capacité de détecter et résoudre l'incertitude est cruciale pour un comportement flexible et adapté. Notre hypothèse est que l'efficacité et la flexibilité comportementale en situation d'incertitude dépendent de la façon dont l'individu a appris à apprendre. Dans une 1ère étude, trois singes ont acquis un learning set pour une tâche aux règles stochastiques et changeantes. Leur réactivité aux évènements inattendus a augmenté lors de l'apprentissage, suivant l'évolution du degré d'incertitude environnementale. Cela a permis un transfert sans coût à une tâche plus complexe partageant la même structure, suggérant que les singes ont appris à apprendre la structure statistique de l'environnement. Nous avons ensuite étudié les mécanismes cérébraux sous-jacents à ce comportement flexible. Deux animaux ont reçu un implant d'électrocorticographie, sur les aires frontales et pariétales. Nous montrons d'abord, avec les données d'un animal, que des potentiels évoqués au feedback sont sensibles à la valence et au degré de surprise du feedback, et prédisent la stratégie à venir. Ensuite, nous présentons des résultats préliminaires montrant que des oscillations dans les bandes beta et thêta sont présentes au moment du feedback et de la décision, et que leur puissance est modulée de manière différente par les facteurs de la tâche. Ces résultats contribuent à révéler la complexité du réseau frontal pour la flexibilité comportementale, et ouvrent la voie à de nouvelles expériences pour comprendre comment ces mécanismes sont façonnés au cours du processus d'apprendre à apprendre / Our environment is both complex and changing, which triggers uncertainty in every decision we make. The ability to detect and solve the resulting uncertainty is crucial for adapted and flexible behavior. Our hypothesis is that behavioral efficiency and flexibility in an uncertain environment depend on the way the agent has learnt to learn. In a first study, 3 macaque monkeys developed a learning-set for a task with stochastic and changing rules. Monkey’s reactivity to unexpected feedback increased across learning and paralleled the evolution of the degree of environmental uncertainty. This enabled them to transfer, without cost, to a more complex task with the same structure, suggesting that they learned to learn the statistical structure of the environment. We then studied the cerebral mechanisms underpinning this flexible behavior. Two animals were implanted with an electrocorticography implant over the frontal and parietal areas. We first showed, using data from one animal, that feedback related potentials were sensitive to feedback valence and unexpectedness, and predictive of the upcoming behavioral strategy. Then, we present preliminary results showing that oscillations in the beta and theta bands can be recorded at the time of feedback and at the time of decision, and that their power is modulated differently depending on the various task factors. These results contribute to reveal the complexity of the frontal cortical network enabling behavioral flexibility and open new horizons for future research to understand how these mechanisms are shaped throughout the learning to learn process

La stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) sert à moduler l’activité neuronale. Elle consiste à appliquer un faible courant constant entre deux électrodes placées sur le cuir chevelu. Deux montages semblent efficaces pour moduler les capacités cognitives et/ou soulager des symptômes cliniques. Cependant, les effets neurobiologiques de la tDCS sont encore mal connues. Ce travail de thèse a tenté de clarifier les mécanismes cérébraux de la tDCS chez les sujets sains, en particulier en lien avec le système dopaminergique. En utilisant un design randomisée en double aveugle, nous avons combiné une session de tDCS online avec plusieurs modalités d'imagerie (PET ou PET-IRM simultanée) chez le sujet au repos. Une première étude (n=32, 2mA, 20min) a montré que la tDCS bifrontale induit une augmentation de la dopamine extracellulaire dans le striatum ventral, impliqué dans le réseau de récompense-motivation, après la stimulation. Une seconde étude (n=30, 1mA, 30min) a montré que la tDCS fronto-temporale induit une augmentation de la dopamine extracellulaire dans la partie exécutive du striatum et une diminution de la perfusion dans une région du réseau du default mode (DMN), après la stimulation. L'analyse des données de cette étude est toujours en cours. Dans l’ensemble, ce travail fournit la preuve qu'une seule session de tDCS frontale peut impacter le système dopaminergique dans des régions connectées aux zones corticales stimulées. Par conséquent, les niveaux d'activité et réactivité dopaminergique doivent être de nouveaux éléments à considérer dans l’hypothèse globale de modulation de l’activité cérébrale par la tDCS frontale / Transcranial direct current stimulation (tDCS) is used to modulate neuronal activity in the brain. It consists in applying a small constant current between two electrodes placed over the scalp. Two frontal tDCS montages have shown promises in modulating cognitive abilities and/or helping to alleviate clinical symptoms. However, the effects of tDCS on brain physiology are still poorly understood. The aim of this thesis work was to clarify brain mechanisms underlying frontal tDCS in healthy subjects, specifically in relation to the dopaminergic system. Using a double blind sham-controlled design, we combined a single session of tDCS online with several imaging techniques (PET or simultaneous PET-MRI) with the subject at rest. A first study (n=32, 2mA, 20min) showed that bifrontal tDCS induced an increase in extracellular dopamine in the ventral striatum, involved in the reward-motivation network, after the stimulation period. A second study (n=30, 1mA, 30min) showed that fronto-temporal tDCS induced an increase in extracellular dopamine in the executive part of striatum as well as a decrease in perfusion in a region part of the default mode network (DMN), after the stimulation period. The data analysis of this study is still ongoing. Overall, the present work provides evidence that a single session of frontal tDCS impacts the dopaminergic system in regions connected to the stimulated cortical areas. Therefore, levels of dopamine activity and reactivity should be new elements to consider for a general hypothesis of brain modulation by frontal tDCS

La capacité à évaluer les résultats nos actions est fondamentale pour adapter et optimiser notre comportement et dépend d’un système superviseur chargé d’évaluer l’action, détecter les erreurs, déclencher des corrections.Le réseau neuronal sous-jacent la supervision de l’action n’a pas été complètement caractérisé chez l’homme.Dans une première étude nous avons enregistré dans l’Aire Motrice Supplémentaire (AMS) des LFP évoqués par les réponses et modulés par la performance. Des LFP évoqués exclusivement par les erreurs ont été enregistrés plus tardivement dans le cortex préfrontal médian.Dans la deuxième étude, nous avons observé que les activités de hautes-fréquences gamma sont, elles aussi, modulées par la performance des sujets, mais dans un vaste réseau frontal et extra-frontal.Dans une troisième étude, utilisant des enregistrements simultanés électroencéphalographiques (EEG) et magnétoencéphalographiques (MEG), nous observé une activité évoquée par un feedback interne sur l’EEG (mais pas en MEG), alors qu'une activité évoquée par le feedback externe était bien visible sur les enregistrements MEG, indiquant que les générateurs de ces deux activités cérébrales, sont différents. Nos résultats montrent une implication de l’AMSp dans la supervision de l’action chez l’homme, bien plus importante que ce que l’on soupçonnait auparavant. L’AMS évalue précocement, et de façon continue, l’action en cours et elle engage vraisemblablement des structures préfrontales en cas d’erreur seulement. Le traitement de l’erreur d’action, selon qu'il se fonde sur des informations internes ou externes est certainement sous-tendu par des réseaux corticaux différents. / The capacity to evaluate the outcome of our actions is fundamental for adapting and optimizing behaviour. This capability depends on an action monitoring system in charge of assessing ongoing actions, detecting errors, and evaluating outcomes.Electrical brain activity evoked by negative outcomes is thought to originate within the medial part of the frontal cortex. Nonetheless, the underlying neuronal network is incompletely characterised in humans.In the two first studies, we investigated the anatomical substrates of action monitoring in humans using intracerebral local field potential (LFP) recordings of cerebral cortex from epileptic patients. Response evoked LFPs sensitive to outcome were recorded from the Supplementary Motor Area proper (SMA), while LFPs evoked exclusively by errors were recorded later in the medial prefrontal cortex. High-gamma-frequency activity (60-180 Hz) was modulated as a function of action outcome in a vast frontal and extra-frontal network.In a third study using simultaneous recording of electroencephalography (EEG) and magnetoencephalography (MEG), we found that error related activity was detected by EEG (but not by MEG), while feedback-related activity was detected by MEG, indicating that the sources of these two forms of outcome-modulated brain activity are different.To conclude the SMA is much more involved in action monitoring than previously thought. SMA rapidly and continuously assesses ongoing actions and likely engages more rostral prefrontal structures in the case of error. Processing of action errors and of negative externally delivered feedback therefore appears to be supported by distinct cortical networks.

Ziel: Das Ziel der vorliegenden Studie war einen Zusammenhang zwischen posttraumatischen Riechstörungen und Frontalhirnläsionen zu beweisen. Methode: Dafür wurden 51 Patienten mit posttraumatischen Riechstörungen und 50 Patienten mit Riechstörungen anderer Ätiologie untersucht. Der Grad der Riechstörungen wurde mit dem orthonasalen Testverfahren der Sniffin‘ Sticks sowie dem retronasalem Schmeckpulvertest eingestuft. Zusätzlich wurden neuropsychologische Tests (TMT-A, COWA, WCST, d2-R) durchgeführt, um Funktionen, die als typisch für die Frontallappen angesehen werden, zu überprüfen. Außerdem sollte jeder Patient den Fragebogen des Beck Depressions Inventars für eine Einschätzung seiner depressiven Tendenz beantworten. Ergebnisse: Es konnte in beiden untersuchten Patientengruppen kein Zusammenhang zwischen dem Riechvermögen und der neuropsychologischen Leistung festgestellt werden. Allerdings wurde in der posttraumatischen Patientengruppe eine signifikante, inverse Korrelation zwischen der Punktzahl des BDI und der Punktzahl im Diskriminationstest beobachtet. In der Kontrollgruppe bestand zwischen diesen Faktoren kein Zusammenhang. Schlussfolgerungen: Trotz der Ergebnisse dieser Studie kann ein Zusammenhang zwischen posttraumatischen Riechstörungen und Frontalhirnläsionen nicht ausgeschlossen werden, da u.a. die Funktionen der Frontallappen aufgrund ihrer Komplexität und Unspezifität schwierig zu messen sind. Außerdem waren die Traumata der Patienten sowie der klinische Verlauf sehr variabel und individuell. Frontalhirnläsionen können allerdings dramatische Einschnitte bedeuten, auf die klinisch besonders geachtet werden sollte. Olfaktorische Probleme können darüber hinaus zusätzlich die Lebensqualität stark beeinträchtigen und sollten daher ebenfalls Bestandteil der posttraumatischen Diagnostik sein.:Inhaltsverzeichnis 1 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS IV 2 EINLEITUNG 1 2.1 POSTTRAUMATISCHER RIECHVERLUST 1 2.2 FRONTALHIRN 3 3 ZIELSETZUNG DER STUDIE 9 3.1 HYPOTHESE 9 3.2 ERWARTETE ERGEBNISSE 10 4 MATERIAL UND METHODEN 10 4.1 PATIENTEN 10 4.2 METHODEN 10 4.2.1 RIECHTESTS 10 4.2.2 NEUROPSYCHOLOGISCHE TESTS 17 4.3 STATISTISCHE AUSWERTUNG 24 5 ERGEBNISSE 25 5.1 DESKRIPTIVE STATISTIK 25 5.1.1 PATIENTENKOLLEKTIV 25 5.1.2 POSTTRAUMATISCHE PATIENTEN 27 5.1.3 KONTROLLGRUPPE 28 5.2 KORRELATIONSPRÜFUNGEN 29 5.2.1 KORRELATION DER ERGEBNISSE DER RIECHTESTS MIT DEN ERGEBNISSEN DER NEUROPSYCHOLOGISCHEN TESTS 29 5.2.2 KORRELATION DER NEUROPSYCHOLOGISCHEN TESTS UNTEREINANDER 35 5.2.3 KORRELATION DER ERGEBNISSE DER RIECHTESTS MIT DER PUNKTZAHL DES BDI 36 6 DISKUSSION 39 6.1 METHODEN 40 6.1.1 RIECHTESTS 40 6.1.2 NEUROPSYCHOLOGISCHE TESTS 41 6.1.3 BECK DEPRESSIONS INVENTAR 43 6.2 ERGEBNISSE 43 6.2.1 ZUSAMMENHANG RIECHLEISTUNG MIT ERGEBNISSEN DER NEUROPSYCHOLOGISCHEN TESTS 43 6.2.2 ZUSAMMENHANG DISKRIMINATIONSLEISTUNG MIT PUNKTZAHL DES BECK DEPRESSIONS INVENTARS 48 7 AUSBLICK 50 8 ZUSAMMENFASSUNG 52 9 SUMMARY 53 10 ABBILDUNGSVERZEICHNIS V 11 TABELLENVERZEICHNIS VII 12 LITERATURVERZEICHNIS VIII 13 ERKLÄRUNG ZUR ERÖFFNUNG DES PROMOTIONSVERFAHRENS XXI 14 EINHALTUNG DER AKTUELLEN GESETZLICHEN VORGABE XXII 15 DANKSAGUNG XXIII 16 CURRICULUM VITAE XXIV 17 PUBLIKATIONEN XXVI

La prise de décision entre différentes actions potentielles implique une activité coordonnée dans diverses régions corticales telles que le cortex préfrontal, prémoteur, pariétal et moteur primaire, ainsi que dans des régions sous-corticales interconnectées au sein des ganglions de la base (« basal ganglia », BG). Malgré de nombreuses recherches visant à comprendre le rôle causal de chacune de ces régions dans les processus de prise de décision, la contribution précise des ganglions de la base reste un sujet de débat vigoureux. Il n'est toujours pas clair si les BG joue un rôle primaire dans la délibération entre les choix ou contrôle le compromis vitesse-précision (« speed-accuracy trade-off », SAT) dans la sélection et même l'exécution des actions. Dans cette mémoire, pour étudier cette question, nous avons développé un modèle de réseau neuronal simplifié qui régit la compétition entre les actions potentielles tout en gérant le SAT en ajustant un "signal d'urgence" dépendant du contexte dans les BG. Notre modèle reproduit plusieurs phénomènes clés observés dans des expériences récentes visant à dissocier les processus de délibération et d'engagement. Nos résultats suggèrent que dans une tâche bien pratiquée, contrairement aux régions corticales prémoteur et moteur, le globus pallidus internus (GPi) ne contribue pas au processus de délibération mais contrôle plutôt le SAT et, grâce à son rétrocontrôle positif avec les régions corticales, joue un rôle causal dans l'engagement à un choix. Le modèle simule également les effets des décisions retardées avec une microstimulation électrique non spécifique dans les régions corticales, les décisions biaisées avec une stimulation optogénétique spécifique au choix dans le GPi, et l'effet limité de l'inactivation du GPi sur les décisions prises dans des conditions avec des preuves sensorielles fortes. En résumé, notre modèle propose une réponse simple et testable à la question de longue date de savoir comment le cortex et le BG mettent en oeuvre ensemble les décisions sur l'action. / Deciding between potential actions involves coordinated activity across various cortical areas such as the prefrontal, premotor, parietal, and primary motor cortex, as well as interconnected subcortical regions within the basal ganglia (BG). Despite extensive research aimed at understanding the causal role of each of these regions in decision-making processes, the precise contribution of the basal ganglia remains a topic of vigorous debate. It is still not clear whether the BG plays a primary role in deliberation between the choices or controls the speed-accuracy trade-off (SAT) in selecting and even executing the actions. In this thesis, to address this question, we developed a simplified neural network model that governs the competition between potential actions while managing the SAT by adjusting a context-dependent “urgency signal” in BG. Our model replicates several key phenomena observed in recent experiments designed to dissociate the processes of deliberation and commitment. Our results suggest that in a well-practiced task, unlike premotor and motor cortical regions, globus pallidus internus (GPi) does not contribute to the process of deliberation but instead controls the SAT and, through its positive feedback with cortical regions, plays a causal role in committing to a choice. The model also simulates the effects of delayed decisions with non-specific electrical microstimulation in cortical regions, biased decisions with choice-specific optogenetic stimulation in GPi, and the limited effect of GPi inactivation on decisions made in conditions with strong sensory evidence. In summary, our model proposes a simple and testable answer to the long-standing question of how the cortex and BG together implement decisions about action.