La fonctionnalisation des hétéroaromatiques suscite grand intérêt tant en chimie supramoléculaire qu’en chimie pharmaceutique. Parmi les techniques les plus employées, la chimie organométallique catalysée par les métaux de transition est une méthode de choix et apporte depuis plus d’un siècle une contribution majeure notamment depuis l’avènement des couplages croisés. Les défis méthodologiques contemporains reposent en grande partie sur le concept du ‘mieux avec moins’ et visent notamment au développement de couplages croisés directs catalytiques impliquant des liaisons C-CO₂H et C−H avec le souci (i) d’éviter la préparation et/ou l’isolement d’intermédiaires organométalliques hautement réactifs souvent préparés dans des conditions drastiques et/ou sensibles à l’humidité et parfois instables, (ii) de réduire la production massive de sels; (iii) d’éviter les étapes de protection/déprotection des fonctions sensibles aux attaques nucléophiles. Ce travail de thèse s’inscrit dans ce contexte et a pour objectif le développement de nouveaux couplages croisés directs décarboxylants de type CCO₂H/C-X et C-CO₂H/C-H impliquant deux partenaires de couplages inédits, les acides carboxyaziniques N-oxydés et les acides cinnamiques α-méthoxylés, traités dans deux parties distinctes. Un premier travail a conduit au développement d’une méthodologie générale de couplage décarboxylant,catalysée au palladium (0) et assistée par l’argent (I), d’acides quinaldiques et picoliniques N-oxydés ainsi que de l’acide isoquinoline 3-carboxylique avec des halogéno(hétéro)arènes. En effet, bien que le cuivre (I) se soit révélé plus performant par calculs DFT pour conduire l’ipso-décarboxylation-métallation, seul l’argent favorise la catalyse conventionnelle coopérative Pd(0)/Ag(I) assurant la sélectivité en lieu et place de la fonction acide carboxylique. Ayant montré un large spectre de réactivité, la méthodologie tolère en particulier la présence de substituants sur le noyau azinique. Elle représente également une alternative synthétique à l’arylation directe de la liaison C−H des azines N-oxydées pour accéder aux azines 2-hétéroarylées ainsi qu’aux pyridines 2,5-disubstituées et aux isoquinoléïnes 3-arylées. Comme application, une approche modulable et flexible a été développée pour la synthèse d’une isoquinoline fonctionnalisée en position 1 et 3 connue comme agent antitumoral. Le second travail a porté sur la mise au point des premiers couplages croisés décarboxylants oxydants de type CCO₂H/C−H pallado-catalysés et assistés par le cuivre (II) d’acides cinnamiques α-méthoxylés sur une large gamme d’hétérocycles pour conduire à la formation stérécontrollée d’éthers d’enol héteroarylés en position géminale. L’introduction directe et inédite de la fonction éther vient enrichir le panel des méthodologies de fonctionnalisation des liaisons C−H des hétérocycles. Leur haut potentiel d’aménagement fonctionnel permet de diversifier consécutivement et très largement la nature de la fonctionnalisation pour accéder en particulier aux hétéroarylalkyl cétones et aux alcènes poly-fonctionnalisés. / The functionalization of heterocycles arouse an interest both in supramolecular chemistry and in pharmaceuticals. Based on the so-called concept better with less, the development of direct functionalization methodologies of heterocycles involving C–H and C–CO₂H bonds has emerged as an efficient, modern alternative and complementary process to traditional cross coupling methods, avoiding thus the use of stoichiometric organometallic reagents that are often air and moisture sensitive. In this context, the aim of this PhD work was to develop new decarboxylative cross couplings, CO₂H / C-X and CO₂H / C−H, using substituted 2-carboxyazine N-oxides and α-methoxyacrylic acids as new coupling partners.The first part of this work has been focused on the development of the versatile Pd-catalyzed and Ag-assisted decarboxylative coupling of quinaldic and picolonic acids N-oxides as well as 3-carboxyisoquinoline acids with (hetero)aryl halides. Although copper (I) appeared to be more efficient by DFT calculations to perform ipsodecarboxylation-metallation step, only silver catalysis revealed to be much more adequate to achieve the conventional decarboxylative coupling and this was then pointed out with the high regioselectivity observed at the carboxy function site. This reaction showed a large reactivity spectrum and tolerated for the first time substituents on azinic core. It is also a synthetic alternative to the direct C−H arylation on azine N-oxides for the regioselective synthesis of 2-arylated substituted pyridines and 3-arylated isoquinolines. As application, a modular and flexible approach has been developed for the synthesis of the highly functionalized 1,3-substitute disoquinoline 5, shown as an antitumor agent.In the second part, the first Pd-catalyzed and Cu-assisted decarboxylative / C-H alkenylation of heterocycleswith various α−methoxyacrylic acids was reported offering general stereocontrolled access to heteroarylated enol ethers in geminal position. The direct introduction of vinyl ether allows to expand the panel of C-H bond functionalizations methodologies of heterocycles. The high potential for subsequent post-functional adjustment of the vinyl ether moiety enable thus the synthesis of heteroarylated α,β-enolizable ketones and polysusbituted alkenes.

L'objet de ce travail de thèse concerne la synthèse par réaction cascade pallado-catalysé d'une nouvelle famille de chromophores pentacycliques azotés dont les propriétés de fluorescence peuvent être modulées en fonction des groupements fonctionnels présents dans la molécule. Ces chromophores sont obtenus par réaction one-pot entre des acides 2-formyl boroniques et des 2,5-dihalopyridines. Le processus cascade est initié par un couplage de Suzuki suivi par deux cyclisations successives. La première se fait sur l'azote de la pyridine et la seconde se produit de façon régio-sélective sur le carbone adjacent à l'azote. Les structures cristallines et le calcul théorique DFT ont montré la régio et la stéréo-sélectivité de la réaction. De plus, des études préliminaires ont montré que ces composés polycycliques possèdent d'excellentes propriétés de fluorescence ainsi qu'une activité biologique qui devraient nous permettre d'étendre le champ d'application de ces nouveaux chromophores vers le domaine médical et l'électronique moléculaire / The aim of this work concerns the synthesis of a new family of aza-pentacyclic chromophore whose fluorescence properties can be modulated according to the functional groups present in the molecule. These chromophores were obtained through a cascade process between 2-formylbenzene boronic acid and 2,5-dihalopyridines. The cascade process is initiated by a palladium-catalyzed cross-coupling reaction and is followed by two successive nucleophilic cyclizations; the first cyclization performed on the pyridine nitrogen and the second occurred regioselectively on the adjacent carbon atom. This new cascade reaction allowed the formation of a pentacycle as a single regioisomer with four new bonds and two contiguous stereocenters with trans relationships. In addition, preliminary studies have shown that these polycyclic compounds have excellent fluorescence properties as well as biological properties that should enable us to extend the scope of these new chromophores to the medical field and molecular electronics

Cette thèse développe l'étude des complexes de nickel(II) porteurs de ligands carbènes N hétérocycliques (NHC) selon deux axes: la synthèse et la caractérisation de complexes nickelacycliques avec un ligand chélatant carbone-carbone (CNHC, Calkyl); et leur activité catalytique dans la construction des liaisons carbone-carbone (Csp2–Csp2/Csp3) des 1-chalcogènes-azoles par fonctionnalisation des liaisons carbone-hydrogène (C–H). Une série de produits d'addition d'acétonitrile métallacycliques CNHC,Calkyl-Ni(II) cationiques a été synthétisée par élimination d'un ligand cyclopentadiényle des nickelacycles demi-sandwich a 18 électrons de valence parents. Il a été déterminé que les complexes cationiques existaient en tant qu'espèce Ni(II) à 14 électrons de valence en forme de T, insaturée de manière coordonnée et électronique, à l'état solide. L'application de ces nouveaux complexes au couplage croisé du benzothiazole avec les iodoarènes s'est avérée une stratégie efficace dans la formation des liaisons Csp2–Csp2, par la combinaison d'un échafaudage métallacyclique stabilisant avec des ligands labiles. La découverte d'une espèce demi sandwich Ni(II)-(NHC)-(benzothiazolyle) inactif dans l'arylation du benzothiazole, mais actif dans le couplage du benzothiazole avec les iodoalcanes, constitue le premier exemple de construction des liaisons Csp2–Csp3 du benzothiazole avec un catalyseur Ni(II)-NHC. / This thesis develops the study of nickel(II) complexes bearing N-heterocyclic carbene ligands (NHC) in two axes: the synthesis and characterization of nickelacyclic complexes with a carbon-carbon chelating ligand (CNHC,Calkyl); and their catalytic activity in the construction of carbon-carbon bonds (Csp2–Csp2/Csp3) of 1-chalcogene-azoles by carbon-hydrogen (C–H) bond functionalization. A series of cationic CNHC,Calkyl-Ni(II) metallacyclic acetonitrile adducts was synthetized by the removal of a cyclopentadienyl ligand from parent 18 valence electron half-sandwich nickelacycles. The cationic complexes were determined to exist as rare coordinatively and electronically unsaturated T-shaped 14 valence electron Ni(II) species, in the solid state. Application of these new complexes to the cross-coupling of benzothiazole with iodoarenes proved to be a successful strategy in Csp2–Csp2 bond formation, by the combination of a stabilizing metallacyclic scaffold with labile ligands. The discovery of a half-sandwich Ni(II)-(NHC)-(benzothiazolyl) species, inactive in the arylation of benzothiazole, but active for the cross-coupling of benzothiazole with iodoalkanes shows the first example of benzothiazole Csp2–Csp3 bond construction with a Ni(II)-NHC catalyst.

Ce projet de recherche porte sur l’étude de complexes de nickel à différents degrés d’oxydation (de 0 à +IV) dans le but de promouvoir la formation de liaisons C–C et C–CF3. Dans une première partie, l’étude porte sur l’utilisation de complexes de nickel à basse valence en tant que catalyseurs pour les réactions de couplage croisé de Negishi et de Suzuki-Miyaura. Si la formation de liaisons C–C est une réaction parfaitement maîtrisée au palladium, l’emploi de complexes de nickel comme catalyseurs est plus difficile à appréhender d’un point de vue mécanistique. Dans ce travail, l’utilisation d’un ligand bis-phosphine a permis de synthétiser et d’isoler des complexes de nickel(0). Une étude mécanistique complète alliant expériences et calculs DFT démontre que la réaction de Negishi fonctionne uniquement sur un régime Ni(0)/Ni(II). Des études préliminaires montrent en revanche que le mécanisme est tout autre lorsqu’on s’intéresse à la réaction de Suzuki-Miyaura. Dans une deuxième partie, l’objectif est la formation de liaisons C–CF3 en utilisant des complexes de nickel à haute valence. La formation de ces liaisons à partir de métaux de transition reste un défi puisque les méthodologies utilisées à ce jour au niveau industriel nécessitent l’utilisation de conditions drastiques et conduisent à la formation de composés nocifs pour l’environnement. Ce n’est que très récemment que des travaux de recherche ont porté sur l’utilisation du nickel comme support à la formation de liaisons C–CF3. Ce projet décrit la synthèse de complexe de nickel(III) portant deux groupements CF3 et l’utilisation d’un complexe dimérique de nickel(III) comme plateforme pour l’accès à d’autres complexes [NiIII(CF3)2]. Si ces complexes ne permettent pas de former de liaisons C–CF3, une espèce de nickel(IV) permet la formation de telles liaisons. Il s’agit de plus du premier complexe de nickel(IV) portant deux atomes de fluor et deux groupements CF3 capable de promouvoir l’activation de liaisons C–H. / This research project aims at the study of nickel complexes in different oxidation states (from 0 to +IV) in order to promote C–C and C–CF3 bond formation. In a first part, low-valent nickel complexes are used as catalysts to perform Negishi and Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions. If the C–C bond formation is a well-known reaction using palladium catalysts, the use of nickel complexes as catalysts is more complicated to understand in the mechanistic aspect. In this work, the key point is the use of a bis-phosphine ligand which allows the synthesis and isolation of nickel(0) complexes. A full mechanistic study via stoichiometric reactions as well as DFT calculations confirms that the Negishi cross-coupling works only on a Ni(0)/Ni(II) catalytic cycle. Surprisingly, preliminary studies on the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions show that the mechanism pathway is completely different. In a second part, our interest is focused on the C–CF3 bond formation using high-valent nickel complexes. In chemical industries, the C–CF3 bond formation requires harsh conditions and also produces toxic waste for the environment. This mainly explains why the use of transition metals is still challenging in this topic. However in the last few years, the interest for the use of nickel complexes as coupling agent for C–CF3 bond formation has grown. This work deals with the synthesis of nickel(III) complexes bearing two CF3 substituents and the use of a dimeric nickel(III) complex as a building block for the formation [NiIII(CF3)2] type complexes. If these species do not promote the C–CF3 cross coupling, a nickel(IV) complex shows its ability to create this bond. Moreover, this is the first nickel(IV) species bearing both fluorine and CF3 substituents at the same metal center and promoting C–H bond activation.

Les bicycles imidazo-imidazoles constituent une classe de composés hétérocycliques intéressants tant sur le plan chimique que pharmaceutique. Ils jouent un rôle très important dans la synthèse et la fonctionnalisation des composés à visé thérapeutique. Dans le cadre de la recherche de nouveaux candidats inhibiteurs de kinases, nous avons développé une voie de synthèse des imidazo[1,2-a]imidazoles mono- et bifonctionnalisés. Par la suite, nous avons mis au point une stratégie de synthèse rapide et efficace de bicycles imidazo[1,5-a]imidazolin-2-one et imidazo[1,5-a]imidazole. En outre, nous avons développé deux stratégies de fonctionnalisation via des réactions de couplage pallado-catalysées. Finalement nous avons synthétisé le motif imidazo[1,5-a]imidazole via la réaction de Groebke-Blackburn-Bienaymé (GBB). La potentialité de cette réaction a été exploitée dans des réactions decyclisation intramoléculaire! afin de préparer une nouvelle chimiothèque de composés polyhétérocycliques azotés. / The imidazo-imidazoles bicycles have received special attention among other nitrogen cycles due to their biologically interesting properties exploited in the medicine manufacturing. The imidazo-imidazole scaffold is one of the most representative nitrogen containing heterocycle, as it plays a significant role and possesses a major interest in drug synthesis and functionalization. In this work we report firstly a synthetic pathway to novel imidazo[1,2-a]imidazoles candidates for CKD inhibitors. Secondly we develop two strategies to prepareimidazo[1,5-a]imidazoles and their reactivity via pallado-catalyzed reactions. Finally, we disclose a fast and an efficient access to imidazo[1,5-a]imidazoles by using the Groebke-Blackburn-Bienaymé reaction (GBB), followed by a palladium catalysed intramolecular cyclization, affording thus new tetracyclic products with an elevated degree of molecular diversity.

Les triarylbismuths sont des réactifs organométalliques d’un intérêt croissant en synthèse organique, pour leur aptitude à transférer leurs trois groupements aryles dans les réactions de couplage croisé C-C pallado-catalysées. Ces réactifs essentiellement non toxiques et « économiques en atomes » sont attrayants dans le cadre d’une chimie plus respectueuse de l’environnement, et présentent des applications en chimie pharmaceutique et en science des matériaux. Cependant, leur développement est ralenti par le manque de connaissances théoriques à leur sujet. Cette thèse vise alors à comprendre la réactivité de ces espèces en confrontant les données expérimentales avec celles obtenues à travers une étude théorique fondamentale (propriétés structurelles, spectroscopiques, thermodynamiques et cinétiques) résultant de calculs DFT. Le but ultime est de prévoir de nouvelles réactivités et sélectivités. Un premier volet se rapporte à une étude comparative de relation structure-propriétés sur des composés incluant un pnictogène comme atome central, tel que le bismuth, et sur différents organobismuths. Les données expérimentales existantes (cristallographiques, RMN, IR) ont été comparées aux résultats théoriques (structures, énergies, modes de vibration, indices de réactivité, etc.). Une fois les propriétés intrinsèques de ces composés mises en évidence et la méthode DFT validée, une nouvelle étude de relation structure-réactivité a été entreprise. Dans ce deuxième volet, nous avons validé le mécanisme des réactions de couplage croisé impliquant des triarylbismuths catalysées par le palladium. Les trois étapes principales du cycle catalytique ont été examinées, à savoir l'addition oxydante, la transmetallation et l'élimination réductrice, et validées en caractérisant les différents intermédiaires et états de transition. La deuxième étape de transmetallation impliquant les triarylbismuths a également fait l'objet d'une étude approfondie. En particulier, la transférabilité des trois groupements aryles et l'influence des substituants (effets électroniques et stériques) sur les barrières de transfert ont été évaluées. Enfin, la réactivité des triarylbismuths a été comparée avec celle d’autres organométalliques afin de développer de nouvelles voies de synthèse / Triarylbismuths are organometallic reagents of growing interest for organic synthesis, for their ability to transfer the three aryl moieties in C-C Pd-catalysed cross-coupling reactions. These essentially non-toxic, atom efficient reactants are attractive in the context of environment-friendly chemistry and have applications in pharmaceutical chemistry and in material science. However, their development is hampered by lack of theoretical understanding. This thesis aims to explore the reactivity of these species by comparing the experimental data to fundamental theoretical studies (structural, spectroscopic, thermodynamic and kinetic properties) resulting from DFT calculations. The ultimate goal is to predict new reactivities and selectivities. A first approach consists in a comparative study on the relation between structure and properties in compounds having a pnictogen central atom like bismuth, and in different organobismuths. The existing experimental data (crystallographic, NMR, IR) were compared to the results of theoretical calculations (structures, energies, vibrational modes, reactivity parameters, etc.). After highlighting the intrinsic properties of these compounds and validating the DFT method, a new study was undertaken to elucidate the relations between structure and reactivity. This second investigation enabled us to validate the mechanism of the cross-coupling reaction involving triarylbismuths under palladium catalysis. The three major steps of the catalytic cycle have been examined, i.e. the oxidative addition, transmetallation and reductive elimination, and validated by characterizing the different intermediates and transition states. The second transmetalation step involving the triarylbismuths has also been deeply investigated. The transferability of the three aryl groups and the influence of the electronic and steric effects of the substituents on the energy barrier have been evaluated. Finally, the reactivity of triarylbismuths has been compared with that of other organometallics, to develop new synthetic approaches

Les couplages croisés sont des réactions très étudiées et ont même fait l’objet d’un prix Nobel. Ces réactions consistent à coupler une espèce organométallique nucléophile avec une espèce électrophile et sont la meilleure façon de former une nouvelle liaison peu ou pas polarisée telle qu’une liaison C–C ou C–S. Cependant, leur mise en place emploie souvent des nucléophiles forts limitant ainsi leur sélectivité et leur tolérance. D’abord, les organosilanes sont des nucléophiles attrayants grâce à leur abondance, leur sélectivité, leur stabilité, leur tolérance aux groupements fonctionnels, leur faible toxicité, leur manipulation facile et leur faible coût. Toutefois, leur faible nucléophilie peut représenter un défi à surmonter lors de leur utilisation. Ensuite, pour une économie d’atome maximale, le dioxyde de carbone (CO₂) représente la meilleure source de carbone et de fonction ester ; et le dioxyde de soufre (SO₂), la meilleure source de soufre et de fonction sulfone. Dans ce manuscrit sont relatées plusieurs nouvelles réactions de couplage des organosilanes pour la synthèse directe d’esters à partir du CO₂ et de sulfones à partir du SO₂. Une étude théorique et expérimentale a été réalisée pour permettre la mise en place de la réaction de couplage du CO₂ avec un arylsilane et un halogénure d’alcane, catalysée par un complexe de cuivre(I). Les caractères plus nucléophile et plus électrophile du SO₂ ont été exploités pour son couplage, sans catalyseur, avec des arylsilanes et des halogénures d’alcanes et pour son couplage, pallado-catalysé, avec des allylsilanes et des halogénures d’aryles, communément appelé le couplage de Hiyama sulfonylant. / Cross coupling reactions are well studied reactions and their development was awarded a Nobel price. These reactions aim at coupling organometallic nucleophiles and electrophiles compounds and are the best way to form a little to none polarized bond such as C–C and C–S bond. They however make use of strong nucleophiles, decreasing their selectivity and tolerance. On one hand, among all available nucleophiles, organosilanes are very attractive because of their abundance, selectivity, stability and tolerance towards functional groups, they are also less toxic, easy to handle, and cheap. Their use though is a challenge because of their lower reactivity. On the other hand, for the sake of increasing the atom economy of a reaction, carbon dioxide (CO₂) is the best source of carbon and ester functional group; and sulfur dioxide (SO₂) is the best source of sulfur and sulfone functional group. In this manuscript, we herein report several coupling reactions between organosilanes giving a direct access to esters from CO₂ and to sulfones from SO₂. Experimental and theoretical studies have been carried out to develop a coupling reaction between arylsilanes, CO₂ and alkyl halides catalyzed by a copper(I) complex. SO₂ being more electrophilic and more nucleophilic, is used in a catalyzed less coupling reaction with arylsilanes and alkyl halides and in a coupling reaction with allylsilanes and aryl halides catalyzed by a palladium(II) complex, known as sulfonylating Hiyama coupling.

Les recherches effectuées au cours de ce travail de thèse sont centrées sur les dérivés cycliques de type 2-azahetaryl-3-énaminonitrile qui représentent une structure d'intérêt du fait de son nombre élevé de sites réactifs potentiels. La fonctionnalisation régiosélective de chaque site donne en effet accès à des une grande diversité structurelle de composés azoté et substitué par un azahétérocycle. Un atout majeur des 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acétonitriles est leur grande accessibilité à partir de matières premières simples et bon marché. Nous avons pu étudier leur emploi dans la synthèse des pyrazoles (isoxazoles). Ils jouent alors le rôle de diélectrophiles 1,3. L'action d'hydrazine (hydroxylamine) conduit à des 5-amino-4- azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole) formés avec une régiosélectivité complète et de bons rendements 50-85%. Ceci établit une approche en deux étapes efficace et facilement reproductible à des amino-pyrazoles substitués par des hétérocycles à partir d'acétonitriles hétérocycliques. Des transformations subséquentes ont été réalisées donnant accès à des polyamino-azoles dérivatisés régiosélectivement, à des composés tétracycliques jusqu'à un rendement global de 45% et à des pyrazoles arylés jusqu'à 71% de rendement par diazotation suivie d'une arylation par couplage croisé Suzuki-Miyaura ou C-H activation. Nous avons illustré une protection de l'azote efficace sous forme de nitrosamine pendant le couplage croisé catalysé par Pd. Nous avons également effectué la quaternarisation de l'azote de l'hétérocycle pour étudier l'effet d'une moitié cationique sur la régiosélectivité de la réaction de tels dérivés 2-azahetaryl-3-énaminonitrile avec des 1,2-binucléophiles. L'augmentation de la demande en électrons sur l'hétérocycle a induit un changement de chemin réactionnel qui a conduit à un produit issu de l'ouverture du cycle azole. Une différence de réactivité entre les dérivés du benzoxazole et du benzimidazole d'une part et du benzothiazole d'autre part a été observée. Alors que les premiers suivent la voie d'ouverture de cycle, le second suit une transformation "classique" puis une substitution nucléophile au centre C-2 du benzothiazole conduisant à la formation du cycle de l'azépine. Dans le cas des énaminonitriles substitués par un benzoxazolyle dans les mêmes conditions, les deux régioisomères sont formés. La réaction de formylation du 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidène) acétonitrile avec le N,N-diméthylformamide diméthylacétal (DMF DMA), suivie d'une amination et d'une cyclisation dans des conditions basiques a engendré à la pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, un composé qui présente un rendement quantique fluorescent élevé (Φ = 61%) et s'est révélé très sensible à la protonation. Les deux caractéristiques devraient être utiles pour développer un test de détection d'eau originaux pour les solvants aprotiques. Nous avons démontré qu'une telle méthode fluorométrique pour déterminer la teneur en eau dans le DMSO présente une limite de détection de 0,068%. / The research carried out in the course of this PhD work is centered on cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives which represent an attractive scaffold due to its high number of potential reactive sites. Regioselective functionalization of each site may give access to various structurally different Nitrogen-containing moieties featuring an azaheterocycle substituent. One first application in heterocyclic synthesis of 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles, readily accessed from available and cheap starting materials, is their involvement in Knorr-type synthesis of pyrazoles (isoxazoles) where they play the role of the 1,3-dielectrophiles. Thus 4-azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole)-5-amines are formed with complete regioselectivity in good yields 50-85%. This establishes an efficient and easily reproducible two-step approach to heterocycle- substituted amino-pyrazoles from heterocyclic acetonitriles. Unprecedented subsequent transformations were carried out providing an access to regioselectively derivatized polyamino azoles, tetracyclic compounds in up to 45% overall yield and arylated pyrazoles in up to 71% yield through diazotization, followed by arylation through Suzuki-Miyaura cross-coupling or C-H activation. We illustrated the unprecedented but efficient nitrogen protection as a nitrosamine during the Pd-catalyzed cross-coupling. Also the possibility of pyrazoles C-H activation in order to get densely substituted pyrazoles was shown for the first time. We also performed the quaternarization of the nitrogen of the heterocycle to investigate the effect of a cationic moiety on the regioselectivity of the reaction of such azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives with 1,2-binucleophiles. The increased electron demand on the heterocycle induced a reaction path shift that produced the azole ring- opened product. Derivatives of benzoxazole and benzimidazole form second way products straight away, while the one of benzothiazole undergoes the "classical" transformation pathway and subsequent nucleophilic substitution at C-2 center of benzothiazole leading to azepine cycle formation. In the case of benzoxazolyl substituted enaminonitriles under the same conditions both regioisomers are formed. Formylation reaction of 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidene) acetonitrile with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (DMF DMA), followed by further reamination and cyclization under basic conditions gave rise to pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, a compound that exhibits a high fluorescent quantum yield (Φ = 61%) and proved to be very sensitive to protonation. Both characteristics are expected to be useful to develop an unprecedented water detection test for aprotic solvents. We have demonstrated that such a fluorometric method for determining water content in DMSO presents a limit of detection of 0.068%. From other enaminonitriles reactions with DMF DMA provided either a mixture of methylated and formylated products, or only methylated products (few adducts also shown non reactivity). These observations prompted us to assume that the presence of easily accessible NH group is essential in formylation of the C-3 center of pyrrolidine allowing to propose a mechanism for this uncommon reaction. 2-Azahetaryl-2-(pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles and their 3-oxo-benzo- analogues were also used to create: a) visible spectrophotometric probes for Zn(II) b) water stable BF2-rigidified complexes that overcome the limitations of BODIPY-dyes and have Stokes shifts up to 9000 cm-1, emission at violet-blue range, fluorescence both in solution (Φ up to 90%) and crystalline state; c) films of polymeric composites exhibiting photovoltaic effect.

Une multitude de composés organiques présente une structure bicyclique azotée insaturée.Parmi ceux-ci, le motif pyridine-[b]-bicyclique est extrêmement fréquent, et se compose d’unepyridine accolée à un autre cycle aromatique. Cependant, les méthodes de synthèse de cescomposés sont aujourd’hui encore trop spécifiques. Les conditions réactionnelles ne sont pastoujours utilisables, ou ne permettent pas de préparer certains produits spécifiques. Afin des’affranchir de ces limitations, une nouvelle méthode de construction du cycle pyridine à partirdu motif ß–aminoacrylonitrile est proposée dans ce manuscrit, utilisant un alcène activé par unmotif trichlorométhyle.Outre la préparation de ces pyridines-[b]-bicycliques, la réactivité des pyrazolo[3,4-b]pyridines a été étudiée. Des réactions de fonctionnalisation de fin de synthèse ont étédéveloppées, qui exploitent des procédures basées sur la chimie du palladium. Trois positionsdes pyrazolopyridines ont pu être arylées, permettant d’accéder à de nouveaux composés / Bicyclic unsaturated structures containing one or more nitrogen atom appear in a widerange of organic compounds. In particular, the [b]-fused pyridine is a frequent structural motif,with striking biological activities. However, there is still a lack for general methods, withrespect to the reaction conditions or the scope. In order to override these limitations, a newsynthetic procedure for preparation of the pyridine ring starting from ß–aminoacrylonitrile isproposed. This procedure relies on a trichloromethyl-activated alkene.The reactivity of pyrazolo[3,4-b]pyridine, a subclass of [b]-fused pyridine, have beeninvestigated. Some late-stage functionnalization have been developped, relying on palladiumcatalyzed chemistry. Three positions of the pyrazolopyridine core have been arylated, thusgiving access to new structures

Les cyclopropanes sont des unités qui sont très importantes en raison de leur présence dans de nombreux produits naturels, dans certaines molécules synthétiques ayant une activité biologique, ainsi que dans plusieurs intermédiaires synthétiques. Les travaux décrits dans cet ouvrage portent sur l’halogénocyclopropanation stéréosélective d’alcools allyliques en présence d’un ligand chiral stœchiométrique de type dioxaborolane et de carbénoïdes de zinc substitués dérivés de composés organozinciques et d’haloformes. Nous avons ainsi développé des conditions pour l’iodo-, la chloro- et la fluorocyclopropanation stéréosélective. Une étude mécanistique portant sur la nature des carbénoïdes alpha-chlorés et alpha-bromés a révélé qu’il y a un échange des halogènes portés par ces carbénoïdes. Lors de la chlorocyclopropanation, le carbénoïde le plus réactif (alpha-chloré) réagit de façon prédominante en vertu du principe de Curtin-Hammet. Les iodocyclopropanes énantioenrichis ont pu être fonctionnalisés via une réaction d’échange lithium-iode suivie du traitement avec des électrophiles, ou via une réaction de transmétallation au zinc suivie d’un couplage de Negishi. Ainsi, toute une gamme de cyclopropanes 1,2,3-substitués énantioenrichis a pu être synthétisée. Dans l’optique de développer de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation des cyclopropanes, nous nous sommes par la suite tournés vers le couplage croisé de type Hiyama-Denmark des cyclopropylsilanols. Dans cette voie synthétique, le groupement silanol a deux fonctions : il sert de groupement proximal basique lors de la cyclopropanation de Simmons-Smith et il subit la transmétallation au cours du couplage croisé. Dans l’étape du couplage croisé, la nature des ligands liés à l’atome de silicium s’est avérée cruciale au bon déroulement de la réaction. Ainsi, l’échange de ligands avec le diéthyl éthérate de trifluoroborane générant le cyclopropyltrifluorosilane in situ est requis pour obtenir de bons rendements. Le dernier volet de cet ouvrage porte sur la cyclisation d’iodures d’alkyle par substitution aromatique par voie homolytique catalysée par le nickel. Une série de composés de type tétrahydronaphtalène et thiochromane ont été préparés selon cette méthode. Une étude mécanistique a confirmé la nature radicalaire de cette réaction et suggère fortement l’action catalytique du nickel. De plus, des études de spectrométrie RMN DOSY ont montré une association entre le complexe de nickel et le substrat ainsi que la base employés dans cette réaction. / Cyclopropanes are important subunits because of their presence in numerous bioactive natural products and synthetic molecules as well as synthetic intermediates. In this work we have investigated the stereoselective halocyclopropanation of allylic alcohols using a dioxaborolane-type stoichiometric chiral ligand and substituted zinc carbenoids derived from organozinc compounds and haloforms. We have thus developed conditions for the stereoselective iodo-, chloro- and fluorocyclopropanation reactions. A mechanistic study on the nature of alpha-chloro and alpha-bromomethylzinc carbenoids has revealed that halogen scrambling is taking place in the case of these carbenoids. During the chlorocyclopropanation reaction, the most reactive carbenoid (alpha-chloromethyl zinc) reacts predominantly, in line with the Curtin-Hammet principle. The enantioenriched iodocyclopropanes have been functionalized through a lithium-iodine exchange followed by treatment with electrophiles or transmetallation to zinc and Negishi cross-coupling. Therefore, a wide array of enantioenriched 1,2,3-substituted cyclopropanes have been synthesized using these methods. In order to develop new methodologies for the functionalization of cyclopropanes, we have studied the Hiyama-Denmark cross-coupling of cyclopropylsilanols. In this approach, the silanol group bears two functions: it serves as a proximal basic group in the Simmons-Smith cyclopropanation and it is involved in the transmetallation event during the cross-coupling reaction. In the cross-coupling step, the nature of the ligands bound to the silicon atom is crucial to the efficiency of the reaction. Hence, the in situ formation of the cyclopropyltrifluorosilane via a ligand exchange with boron trifluoride etherate is required for good yields. The final chapter of this work is on the nickel-catalyzed cyclization of alkyl iodides via a homolytic aromatic substitution mechanism. A series of tetrahydronaphthalene and thiochroman related compounds have been synthesized using this methodology. A mechanistic study has confirmed the radical nature of this reaction and strongly suggests the catalytic role of nickel. DOSY NMR spectrometric investigations have demonstrated an association between substrate, the base employed in this reaction and the nickel complex.