Le tripeptide GPE possède une activité neuroprotectrice intéressante in-vitro et in-vivo pour différents types de dommage neuronaux. L'objectif de cette thèse est de mettre au point des méthodes de couplage peptidique pour les acides aminés trifluorométhylés et de réaliser des analogues trifluorométhylés du GPE.Au cours de cette thèse, la synthèse d'acides aminés trifluorométhylés cycliques énantiopurs (proline, pseudoproline) a été réalisée à l'échelle du gramme.Ensuite, une étude méthodologique de l'incorporation de ces acides aminés trifluorométhylés dans des peptides a été effectuée.Des expériences RMN ont été menées pour étudier la conformation cis/trans de la liaison amide de ces peptides trifluorométhylés.Enfin, des analogues du tripeptides GPE ont été synthétisé en remplaçant le motif proline par une proline ou pseudoproline trifluorométhylé. Des tests biologiques sont actuellement en cours pour évaluer leur activité sur divers troubles neuronaux.

Deux sujets indépendants ont été traités dans ce manuscrit.Dans une première partie a été étudiée la possibilité d'obtenir des synthons chiraux à partir de la pyridine. Pour cela nous avons dans un premier temps développé une méthode originale de quaternisation des sels de pyridium et d'imidazoliums grâce à une réaction de Mitsonubu. Par la suite, des 2-aminopyridines ont été substituées puis engagées dans une réaction de quaternisation-réduction conduisant à des composants saturés. Malheureusement, des composés n'ont pu conduire aux synthons linéaires envisagés.Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés au développement d'un nouveau type de peptidomimétique dans lequel le lien amide est remplacé par un cycle imidazolique, ceci dans la continuité de travaux menés dans notre équipe. Dans un premier temps, nous nous sommes focalisés sur la mise au point de conditions efficaces menant au mime considéré. Cette méthodologie nous a permis la synthèse de plusieurs dipeptides.

Deux sujets indépendants ont été traités dans ce manuscrit.Dans une première partie a été étudiée la possibilité d'obtenir des synthons chiraux à partir de la pyridine. Pour cela nous avons dans un premier temps développé une méthode originale de quaternisation des sels de pyridium et d'imidazoliums grâce à une réaction de Mitsonubu. Par la suite, des 2-aminopyridines ont été substituées puis engagées dans une réaction de quaternisation-réduction conduisant à des composants saturés. Malheureusement, des composés n'ont pu conduire aux synthons linéaires envisagés.Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés au développement d'un nouveau type de peptidomimétique dans lequel le lien amide est remplacé par un cycle imidazolique, ceci dans la continuité de travaux menés dans notre équipe. Dans un premier temps, nous nous sommes focalisés sur la mise au point de conditions efficaces menant au mime considéré. Cette méthodologie nous a permis la synthèse de plusieurs dipeptides. / Two different topics will be discussed in this work.In the first part has been studied the possibility to obtain chiral building-blocks from pyridine. For this purpose, we intially developed an original method for quartenization of pyridium and imidazolium salts through a Mitsonubu reaction. Then, 2-aminopyridines were substituted and then engaged in a quaternization-reduction reaction, leading to satured compounds. Unfortunately, these compounds have not leaded to targeted linear building-blocks.In a second part, we have been interested in the deveopment of a new peptidomimetic family in which the amide bond is replaced by an imidazole ring, extension of previous work in our research group. Initially we focused on the development of conditions leading to considered mimic. This methodology has allowed us the synthesis of several dipetides incorporating our mimic with good results. The determination of acido-basic properties of these structures has also been investigated.

Le tripeptide GPE possède une activité neuroprotectrice intéressante in-vitro et in-vivo pour différents types de dommage neuronaux. L'objectif de cette thèse est de mettre au point des méthodes de couplage peptidique pour les acides aminés trifluorométhylés et de réaliser des analogues trifluorométhylés du GPE.Au cours de cette thèse, la synthèse d'acides aminés trifluorométhylés cycliques énantiopurs (proline, pseudoproline) a été réalisée à l'échelle du gramme.Ensuite, une étude méthodologique de l'incorporation de ces acides aminés trifluorométhylés dans des peptides a été effectuée.Des expériences RMN ont été menées pour étudier la conformation cis/trans de la liaison amide de ces peptides trifluorométhylés.Enfin, des analogues du tripeptides GPE ont été synthétisé en remplaçant le motif proline par une proline ou pseudoproline trifluorométhylé. Des tests biologiques sont actuellement en cours pour évaluer leur activité sur divers troubles neuronaux. / GPE is a tripeptide with neuroprotecting activity both in-vitro and in-vivo for various neuronal dammage. The goal of this thesis was to work out peptide coupling methods for trifluoromethylated amino acids and the synthesis of trifluoromethylated analogs of GPE.During this thesis, the synthesis of enantiopure cyclic trifluoromethylated amino acids (proline and pseudoprolines) was performed successfully on grams scale.Then, methodological study of their incorporation in peptide was performed.NMR experiments were made to investigate the cis/trans conformation of the amide bound of trifluoromethylated peptide. At last, analogs of the tripeptide GPE were made with trifluoromethylated proline and pseudoprolines instead of the proline. Biological tests are currently under progress to evaluate their activity on various neuronal disorders.

Le présent travail décrit l'utilisation des liquides ioniques comme solvant de réaction dans plusieurs types de couplage permettant la création de liaisons C-C, C-N et C-O. Dans un premier temps, ces solvants ont permis d'effectuer la synthèse des a-oxo gamma-thio-esters via la réaction de condensation de Mukaiyama de l'énoxysilane du pyruvate d'éthyle sur des thioacétals. Dans le cadre d'une stratégie de synthèse multi-étape en liquide ionique, la synthèse des produits de départ a été également menée à bien dans ces solvants. Ensuite, une application des liquides ioniques dans la chimie des peptides a été décrite. Une série de di- et tri-peptides formés essentiellement par des dérivés de la tyrosine a été obtenue avec de bons rendements dans ces milieux ioniques, en ayant recours à des agents de couplage modernes tels que HATU et BOP. Une réactivité différente a été observée dans les liquides ioniques comparée à celle dans les solvants moléculaires classiques. Des sels de cuivre (I) et (II) ont été utilisés pour catalyser la réaction de couplage diaryl éther intermoléculaire dans les liquides ioniques, à partir des dérivés de la tyrosine afin d'obtenir des motifs isodityrosines. Le couplage d'Ullmann n'a pas été efficace à cause de la présence de contraintes électroniques et stériques, tandis que le couplage de Chan-Lam s'est révélé plus intéressant et il a permis d'obtenir les motifs isodityrosines avec des rendements satisfaisants. De plus, celui-ci présente l'avantage d'utiliser des conditions opératoires plus douces. / This thesis describes our studies regarding the organic synthesis in ionic liquids allowing the creation of C-C, C-N and C-O bonds. We describe the synthetic approaches of alpha-oxo gamma-thio-esters via the Mukayaima condensation of the enoxysilane of ethyl pyruvate on thioacetals. In the context of a multi-step synthesis strategy in ionic liquid, the synthesis of the starting materials was also carried out in these solvents. We also present an application of ionic liquids in peptide chemistry: cyclopeptides containing biaryl and biaryl ether linkages. These compounds have attracted considerable interest due to the significant biological activities that most of them exhibit, including antimicrobial and cytotoxic activities. We describe the synthetic approaches of macrocyclic peptides from tyrosine derivatives in ionic liquids. Two main strategies are investigated for the synthesis of macromolecules, peptidic coupling from tyrosine derivatives followed by formation of the biaryl ether bridge as key step and macrolactamization of the preformed biaryl ether, using modern coupling agents such as HATU and BOP. A different reactivity was observed in ionic liquids compared to that in conventional molecular solvents. Copper (I) and (II) salts have been used to catalyze the intermolecular diaryl ether coupling reaction in ionic liquids from tyrosine derivatives to obtain isodityrosine units. Ullmann coupling was not effective due to the presence of electronic and steric constraints, while the Chan-Lam coupling proved to be more advantageous and allowed the formation the isodityrosine units with satisfactory yields . In addition, the Chan-Lam has the advantage of using milder operating conditions.

L'élongation de peptides ou d'acides aminés N-acylés via une activation C-terminale (par exemple par un carbodiimide) est délaissée en synthèse peptidique à cause de l'épimérisation rapide des intermédiaires 5(4H)- oxazolones issus de cette activation. Au contraire, cela représente une voie prometteuse en chimie prébiotique où les substrats sont a priori racémiques, et où une étape d'épimérisation peut favoriser un scénario protométabolique / autocatalytique d'émergence de l'homochiralité. Partant de travaux récents qui montraient clairement que l'activation C-terminale de peptides en milieu aqueux procède surtout via une 5(4H)-oxazolone, nous avons étudié la stéréosélectivité des couplages peptidiques qui en résultent dans des conditions prébiotiques plausibles (milieu aqueux dilué à pH faiblement acide). Notre étude sur des peptides modèles (préparés par des méthodes classiques de synthèse peptidique et comportant un résidu tyrosine qui facilite l'analyse par HPLC) visait à évaluer l'effet de la configuration des résidus voisins ou des nucléophiles ; elle a montré la formation d'excès diastéréomériques significatifs en faveur de dérivés homochiraux, sous l'influence prépondérante de la chiralité du nucléophile.Nous avons ensuite étudié la réactivité de dipeptides libres dans les mêmes conditions, pour évaluer la formation compétitive de dicétopipérazine (DCP), qui est susceptible de bloquer l'élongation au-delà du dipeptide. La formation de DCP est prépondérante à partir de dipeptides faiblement activés, mais n'a pas lieu en présence d'agents d'activation de potentiel élevé (e.g. l'EDC) qui favorisent la formation plus rapide d'oxazolone et permet l'élongation peptidique ; ces derniers résultats soulignent l'importance prébiotique de potentiels d'activation élevés. / The elongation of peptides or N-acylamino acids through C-terminus activation is usually avoided in peptide synthesis, because of the fast epimerisation of 5(4H)-oxazolones intermediates resulting form such activation. Conversely, it represents a promising perspective in prebiotic chemistry where substrates are assumed to be racemic, and where an epimerisation step may favour a protometabolic / autocatalytic scenario of emergence of homochirality.Based on recent works which clearly showed that the C-terminus activation of peptides in aqueous media mostly proceed through a 5(4H)-oxazolone, we investigated the stereoselectivity of peptide couplings resulting therefrom under plausible prebiotic conditions (dilute aqueous medium at weakly acidic pH). Our study on model peptides (prepared by classical peptide synthesis methods, and bearing a tyrosine residue which facilitates HPLC analysis), aimed at assessing the influence of the configuration of the vicinal peptide residue or of the nucleophile; we observed significant diastereomeric excesses in favour of homochiral sequences, under the preponderant influence of the chirality of the nucleophile.Then we investigated the reactivity of free dipeptides under the same conditions, to assess the extent of diketopiperazine (DKP) formation, which may prevent further elongation beyond dipeptides. While DCP formation is preponderant from weakly activated peptides, id does not occur in the presence of high potential activation agents (e.g. EDC), which favour the faster formation of oxazolone and allow subsequent peptide eleongation; these last results undeline the prebiotic importance of high activation potentials.

Avec les réactions de macrocyclisation, il est possible d’ajouter de nouveaux groupements chimiques dans le macrocycle afin d’influencer ses propriétés biologiques. Les thioalcynes sont des groupements fonctionnels peu présents dans les macrocycles qui pourraient offrir de nouvelles possibilités de composés utilisables en chimie médicinale et qui ouvrent également la voie à plusieurs possibilités de diversification grâce à leur réactivité prévisible. Par conséquent, la mise au point d’une méthode de synthèse permettant formation de macrocycles peptidiques contenant des thioalcynes est intéressante. Ce mémoire présente ainsi le développement d’une stratégie de synthèse pour la formation de macrocycles tripeptidiques via la formation d’un connecteur thioalcyne par couplage croisé catalysé par un système [Cu(MeCN)4]PF6/dtbbpy/2,6-lutidine. Cette méthode a permis la synthèse de 4 macrocycles tripeptidiques possédant un thioalcyne avec des rendements compris entre 30% et 58%. Nous montrons aussi des possibilités de diversifications des macrocycles par l’utilisation du thioalcyne des macrocycles comme réactif. / Macrocyclization gives the opportunity to incorporate new functional groups in macrocycles to influence their biological properties. Rarely seen in macrocycles, alkynyl sulfides are functional groups that could be introduced into interesting compounds for applications in medicinal chemistry due to their ability to open new opportunities for diversification of the macrocyclic framework with its predictable reactivity. Consequently, the development of a synthetic strategy for the synthesis of macrocycles containing alkynyl sulfide in their structure is of interest. This thesis presents the development of a synthetic strategy for the formation of macrocyclic tripeptides using an alkynyl sulfide linker which is formed by cross coupling employing a [Cu(MeCN)4]PF6/dtbbpy/2,6-lutidine catalytic system. This method was used to generate 4 macrocyclic alkynyl sulfide tripeptides with yields ranging between 30% and 58%. This thesis also shows different possibilities for the diversification the macrocycle framework by using the alkynyl sulfide linker as a building block.

L’acide γ-aminobutyrique ou GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur présent dans le système nerveux central (CNS). Afin d’obtenir un nouveau dérivé cyclobutanique du GABA, le cis-3,4CB-GABA, sous forme énantiomériquement pure, deux stratégies de synthèses efficaces et reproductibles ont été mises au point. Ces deux voies de synthèse impliquent toutes les deux une étape-clé de photocycloaddition [2+2] qui permet de créer le cycle à 4 chaînons. La première consiste en une homologation de l’acide cis-2-aminocyclobutanique (cis-ACBC), et la deuxième est une synthèse multi-étape qui utilise le caprolactame comme composé de départ.D’autre part, grâce à une synthèse stéréosélective du (1R,2S)-cis-2,3CB-GABA, quelques oligomères C- et N-protégés – di, tri, et tétra-peptides – de cet aminoacide ont été préparés. Ceux-ci ont été caractérisés par les techniques de RMN 1D et 2D, IR, RX. Les analyses ont montré qu’il n’existe pas d’interactions non-covalentes (liaisons hydrogène) inter-résidu au sein de ces structures moléculaires. En revanche, la propriété de gélification de ces oligomères dans différents solvants organiques a été mise en évidence. Des solutions et des gels formés à partir de ces peptides ont été analysés par microscope électronique à balayage et des clichés ont été obtenus montrant une organisation du dipeptide et du tetrapeptide en fibrilles. Le tripeptide lui n’a présenté aucun assemblage intermoléculaire régulier. / The γ-aminobutyric acid (GABA) is the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system (CNS). In order to obtain new enantiomerically pure cyclobutanic derivative of GABA, the cis-3,4CB-GABA, two efficient synthetic strategies have been established. Both synthetic routes employed a photocycloaddition [2 +2] protocol, which provided the cyclobutanic ring. The first route involved the homolgation of the cis-2-aminocyclobutanecarboxylic acid (cis-ACBC), whereas the second route is a multi-step synthesis using caprolactam as starting material.On the other hand, the (1R,2S)-cis-GABA-2,3CB was synthetized, and a series of N- and C-protected oligomers of di, tri, and tetrapeptides of this amino acid were prepared. These oligomers were characterized by NMR (1D and 2D) techniques, IR, and X-ray. The analyses have shown that there are no non-covalent interactions (hydrogen bonds) between the residues of each oligomers. However, the gelation property of these oligomers in various organic solvents was demonstrated. Solutions and gels formed from these peptides were analyzed by scanning electron microscopy, and the obtained images showed a fibrous organization of the di- and tetrapeptide, while the tripeptide showed no regular intermolecular assembly.

Les peptides aldéhydes sont connus comme inhibiteurs de protéases et précurseurs de différentes classes de composés biologiquement actifs. Les méthodes pour leur synthèse impliquent classiquement la transformation d'un précurseur (amide de Weinreb, ester, alcool, acétal) en aldéhyde en étape finale pour éviter l'épimérisation du stéréocentre en position α de l'aldéhyde. En revanche, les β-peptides aldéhydes, plus stables à l'épimérisation, ont été relativement peu explorés. Ils sont généralement obtenus par homologation de l'acide aminé correspondant malgré les faibles rendements, les problèmes d'épimérisation et de nombreuses étapes. Par conséquent, un nouvel accès synthétique aux β-peptides aldéhydes reste toujours un challenge difficile. Sur la base des travaux antérieurs dans notre équipe en hétérocycloaddition diastéréosélective [4+2] et [3+2], nous avons développé au cours de ce doctorat de nouvelles stratégies pour l'accès asymétrique à ces dérivés de β-aminoacides par deux voies complémentaires :1) Une voie utilisant les hétérocycles à six chaînons de type 6-ATO (6-alcoxytétrahydrooxazinone) qui ont été préparés par une réaction d'hétérocycloaddition hautement stéréosélective avec de bons rendements et ed. Ces cycloadduits ont été transformés par transacétalisation vers les aminoacétals intermédiaires "mixtes" ou "symétriques". Ces nouveaux acétals sont des intermédiaires parfaits pour la N-élongation par couplage peptidique, conduisant finalement aux aldéhydes peptidiques β3-C-terminaux monosubstitués. 2) Sur une autre approche, les hétérocycles à cinq chaînons 5-AISO (3,3'-disubstitué 5-alcoxy-isoxazolidines) ont été obtenus par cycloaddition dipolaire-1,3 entre des cétonitrones esters et des éthers vinyliques. Ces composés ont été utilisés avec succès en tant que précurseurs d'aminoaldéhydes β3-disubstitués après l'étape de transprotection de l'atome d'azote, suivie par la copure de la liaison N-O. L'extension asymétrique de l'étape de cycloaddition a été étudiée par des voies énantiosélective et diastéréosélective, ouvrant ainsi l'entrée vers les peptides aldéhydiques β3-disubstitués-C-terminaux énantioenrichis.

Les nanocristaux de cellulose (NCC), obtenus par hydrolyse acide des microfibrilles de cellulose native sous forme de suspensions colloïdales aqueuses, sont des nanoparticules biosourcées ayant des propriétés mécaniques et optiques particulièrement séduisantes pour la conception de nanomatériaux à haute performance. Pour éliminer certaines de leurs limitations comme la sensibilité au sel et l'absence de contrôle de leurs interactions, nous nous sommes attachés au cours de ce travail à modifier chimiquement ces NCC par greffage de chaînes de polymère thermosensible de la famille de polyétheramines Jeffamine® sur leur surface. La première méthode de greffage utilisée faisait appel à une oxydation TEMPO suivie d'un couplage peptidique. Après l'optimisation de la réaction de greffage, les nouveaux systèmes (NCC-g-Jeffamine) ont été caractérisés et de nouvelles propriétés ont été identifiées notamment leur insensibilité au sel, leur capacité de redispersion dans des solvants organiques, leur caractère tensioactif, leur stabilité thermique améliorée ainsi que leur thermoagrégation réversible. L'étude structurale par diffusion des neutrons aux petits angles a permis d'avoir des informations sur les épaisseurs des couches de polymère greffé ainsi que sur la conformation des chaînes. De nouvelles caractéristiques de l'auto-organisation en phase chirale-nématique de ces nouveaux systèmes ont été notées concernant leur diagramme de phase et leur pas cholestériques. La deuxième méthode de greffage explorée consistait en une oxydation aux ions métapériodate suivie d'une amination réductrice. Les résultats ont montré un détachement partiel des chaînes de cellulose suite à l'oxydation puis leur détachement complet après le greffage du polymère pour obtenir des copolymères cellulose-Jeffamine ayant éventuellement des propriétés intéressantes à étudier.