Le système rénine-angiotensine est impliqué dans le remodelage structurel et électrique caractérisant la fibrillation auriculaire (FA). L’angiotensine II (ANG II) induit le développement de fibrose et d’hypertrophie au niveau des oreillettes, prédisposant à la FA. Or, les mécanismes électrophysiologiques par lesquels l’ANG II pourrait promouvoir la FA sont peu connus. L’objectif de ce projet de recherche est d’évaluer l’effet de l’ANG II sur les courants potassiques et calciques au niveau auriculaire indépendamment du remodelage structurel. Pour ce faire, nous avons utilisé la technique de patch-clamp avec un modèle de souris surexprimant le récepteur de type 1 à l’angiotensine II (AT1R) spécifiquement au niveau cardiaque. Pour distinguer les effets directs de la surexpression d’AT1R des effets induits par le remodelage cardiaque, nous avons étudié des souris âgées de 180 jours, qui présentent du remodelage structurel, et des souris âgées de 50 jours, qui n’en présentent pas. Des études précédentes sur ce modèle ont montré qu’au niveau des myocytes ventriculaires, l’ANG II réduit le courant potassique global (Ipeak) et rectifiant entrant (IK1) ainsi que le courant calcique de type L (ICaL). Ainsi, notre hypothèse est que l’ANG II modulera aussi ces courants au niveau auriculaire, pouvant ainsi augmenter l’hétérogénéité de repolarisation auriculaire et de ce fait le risque de développer et maintenir la FA. Nous avons observé une diminution significative de la densité d’IK1 dans l’oreillette gauche des souris transgéniques sans changement d’Ipeak. De plus, la densité d’ ICaL n’est pas réduite chez les souris transgéniques âgées de 50 jours. En conclusion, l’effet de l’ANG II sur les courants potassiques et calciques semble dépendre de la chambre cardiaque. En effet, nous savions que l’ANGII réduisait Ipeak, IK1 et ICaL au niveau ventriculaire, mais nos résultats ont montré qu’il ne les affectait pas directement au niveau des oreillettes. Ceci suggère des mécanismes de régulation impliquant des voies de signalisation distinctes selon les chambres cardiaques. Enfin, nos résultats montrant l’absence de l’influence directe de la surexpression d’AT1R sur les canaux K+ et Ca2+ au niveau des myocytes auriculaires renforcent l’importance d’approfondir nos connaissances sur les effets de l’angiotensine II sur le développement de la fibrose, sur le remodelage structurel et sur la conduction électrique cardiaque. / The renin-angiotensin-aldosterone system contributes to the structural and electrical remodelling that characterise atrial fibrillation (AF). Angiotensin II (ANG II) induces fibrosis and hypertrophy in the atrium, creating a substrate for AF development. Whether or not ANG II promotes electrophysiological remodelling in the atrium and by which mechanisms is not known. The objective of this research project is to evaluate the effect of ANG II on potassium and calcium currents in atrial myocytes independently of structural remodelling. We used the patch-clamp technique to measure ionic currents in a mouse model overexpressing the angiotensin II type 1 receptor (AT1R) locally in the heart. To differentiate the direct effects of AT1R overexpression with those related to structural remodelling, we studied mice aged of 180 days that are characterised by structural remodelling and mice aged of 50 days that aren’t. Previous studies have shown that this mouse presented with reduced total potassium current (Ipeak) and inward rectifier potassium current (IK1) as well as with a decrease in L-type calcium currents (ICaL) in ventricular myocytes. Therefore, our hypothesis was that ANG II would also regulate those currents at the atrial level, possibly leading to an increase in heterogeneity in atrial repolarisation and to an increase in AF initiation and maintenance. We show in this project a significant reduction of the IK1 in the left atrium of transgenic mice without any changes of the Ipeak. Furthermore, we show no modulation of ICaL density in 50 days old transgenic mice. We conclude that ANG II effect on potassium and calcium currents depends on the cardiac chamber. Indeed, although we already knew ANG II reduced Ipeak, IK1 and ICaL in ventricular myocytes of transgenic mice, in this project we found ANG II did not affect Ipeak and ICaL at the atrial level. These findings suggest distinctive regulation pathways by which ANG II affects the different cardiac chambers. Furthermore, the absence of direct influence of ANG II on potassium and calcium currents in atrial myocytes reinforces the importance to better understand ANG II’s effect on cardiac fibrosis development, structural remodelling and electric conduction.

Afin de subvenir aux besoins et au bon développement du fœtus, la femme enceinte subit de nombreux changements cardiovasculaires. Notamment, la grossesse cause une accélération significative de la fréquence cardiaque au repos, créant ainsi un environnement arythmogène. Les arythmies supraventriculaires sont les arythmies cardiaques les plus fréquentes pendant la grossesse. Les femmes peuvent développer des arythmies de novo, tandis que d’autres peuvent voir leurs arythmies préexistantes exacerbées pendant leur grossesse. Bien que les arythmies supraventriculaires puissent compromettre la santé de la mère et du fœtus, les mécanismes qui en sont responsables restent à être explorés. Puisque les arythmies supraventriculaires peuvent être d’origine sinusale et auriculaire, l’objectif principal de cette thèse était de déterminer la contribution du remodelage du nœud sinusal et des oreillettes dans la survenue de ces arythmies. Depuis près de 20 ans, le laboratoire s’est intéressé aux mécanismes sous-jacents à l’accélération de la fréquence cardiaque associée à la grossesse. Plus précisément, le rôle des courants ioniques responsables de la dépolarisation diastolique et de la dépolarisation principale du potentiel d’action spontané du nœud sinusal ont été étudiés. Toutefois, bien que les courants ioniques responsables de la phase de repolarisation sont tout aussi importants dans l’automaticité cardiaque, le remodelage des courants K+ par la grossesse n’a pas encore été étudié. Ainsi, la première étude de cette thèse avait pour but d’examiner la contribution du courant potassique activé par l’acétylcholine (IKACh) dans l’accélération de l’automaticité cardiaque pendant la grossesse. Sachant que le remodelage des oreillettes peut également contribuer au développement d’arythmies supraventriculaires, le but de la deuxième étude était d’explorer le remodelage électrique, structurel et contractile des oreillettes pendant la grossesse. Afin de répondre aux objectifs de cette thèse, une analyse détaillée a été réalisée in vivo, sur les tissus et/ou les cellules isolées du nœud sinusal et des oreillettes de souris femelles non-gestantes et gestantes. Dans la première étude, nous avons montré que la fonction de IKACh, l’expression d’une des sous-unités formant le canal ionique (Kir3.1/Kcnj3) et l’expression du récepteur muscarinique de type 2 (M2R) sont diminuées dans le nœud sinusal de souris gestantes. En accord avec ces changements, des études cellulaires et in vivo ont montré que la réponse du nœud sinusal aux agents muscariniques est réduite pendant la grossesse. Les résultats de cette étude suggèrent que la réduction de IKACh contribue à l’accélération de la fréquence cardiaque pendant la grossesse. Dans la seconde étude, nous avons démontré que les oreillettes de souris gestantes subissent une hypertrophie physiologique, en plus d’une augmentation de leur fonction contractile. Cette augmentation de contraction est expliquée par 1) un remodelage des unités contractiles cellulaires, soit les sarcomères, et 2) un prolongement de la durée du potentiel d’action auriculaire expliqué par la réduction du courant potassique transitoire sortant indépendant du Ca2+ (Ito) et de l’expression de son canal potassique KV4.3 (Kcnd3). Par ailleurs, des contractions spontanées et des relâches spontanées de Ca2+ diastoliques sont plus fréquemment observés dans les oreillettes de souris gestantes. Ce remodelage structurel, contractile et électrique des oreillettes crée un environnement favorable au développement d’arythmies supraventriculaires pendant la grossesse. Ces études permettent une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du remodelage du nœud sinusal et des oreillettes causés par la grossesse. Les nouvelles connaissances acquises dans ces études sont d’une grande importance pour la santé des femmes et, à terme, pourraient permettre d’améliorer la gestion des arythmies induites par la grossesse. De nos jours, ce sujet de recherche est encore plus essentiel, considérant l’âge maternel avancé et la présence de comorbidités chez les femmes enceintes, des facteurs de risque supplémentaires d’arythmies cardiaques. / Pregnant women undergo several cardiovascular changes to support the needs and the healthy development of their fetus. Notably, pregnancy causes a significant acceleration in resting heart rate, creating an arrhythmogenic environment. Supraventricular arrhythmias are the most frequent type of cardiac arrhythmias during pregnancy. Some women may develop arrhythmias de novo, while others may have their pre-existing arrhythmias exacerbated during pregnancy. Although supraventricular arrhythmias can compromise the health of both the mother and fetus, their underlying mechanisms remain to be explored. Considering that supraventricular arrhythmias can be of both nodal and atrial origin, the main objective of this thesis was to determine the contribution of sinoatrial node and atrial remodeling to the occurrence of these arrhythmias. For almost 20 years, the laboratory has been investigating the mechanisms underlying the accelerated heart rate associated with pregnancy. More specifically, the role of ionic currents responsible for the diastolic depolarization and the main depolarization of the spontaneous action potential of the sinoatrial node has been studied. However, although the ionic currents responsible for the repolarization are equally important in cardiac automaticity, the remodeling of K+ currents by pregnancy has yet to be investigated. Therefore, the aim of the first study presented in this thesis was to examine the acetylcholine-activated K+ current IKACh during pregnancy and its contribution to the increased cardiac automaticity. Since atrial remodeling may also contribute to the development of supraventricular arrhythmias, the aim of the second study was to explore the electrical, structural, and contractile remodeling of the atria during pregnancy. To meet the objectives of this thesis, a detailed analysis was carried out in vivo, on tissue and/or isolated cells from the sinoatrial node and atria of non-pregnant and pregnant female mice. In the first study, we showed that the function of IKACh as well as the expression of one of its ion channel-forming isoforms (Kir3.1/Kcnj3) and the type 2 muscarinic receptor (M2R) is decreased in the sinoatrial node of pregnant mice. In line with these changes, the responsiveness to muscarinic agents of sinoatrial node is reduced during pregnancy, at cellular level and in vivo. These results strongly suggest that reduced IKACh may contributes to pregnancy-induced increased heart rate. In the second study, we demonstrated that the atria of pregnant mice undergo physiological hypertrophy, in addition to an increase in their contractile function. This increase in contraction is explained by 1) the remodeling of cellular contractile units, i.e. the sarcomeres, and 2) a prolongation of atrial action potential duration explained by a reduction in the Ca2+-independent transient outward K+ current (Ito) and expression of its underlying K+ channel KV4.3 (Kcnd3). Moreover, spontaneous contractions and spontaneous diastolic Ca2+ releases are more frequently observed in atrial myocytes of pregnant mice. Collectively, this structural, contractile, and electrical remodeling of the atria may contribute to the development of supraventricular arrhythmias during pregnancy. These studies provide a better understanding of the cellular and molecular mechanisms responsible for the pregnancy-induced remodeling of the sinoatrial node and atria. The new knowledge gained from these studies is of great importance to women's health and may ultimately help to improve the management of pregnancy-induced arrhythmias. Nowadays, this area of research is even more essential considering the advanced maternal age and the presence of comorbidities in pregnant women, additional risk factors for cardiac arrhythmias.