The (2+2) cycloaddition of ketenes and trimethylsilyl enol ethers was found to proceed in good yield to give trimethylsiloxycyclobutanones of unique and interesting regiochemistry and stereochemistry. As electron-rich activated olefins, the trimethylsilyl enol ethers readily reacted with the electron-deficient ketenes.

Le thème principal de la thèse est l'utilisation de l’organocatalyse en vue de synthétiser des dérivés de cyclobutanones. Ces dérivés de cyclobutanones sont utiles car ils constituent des briques moléculaires pour la construction d’édifices structurels plus complexes. Cependant et d’une façon surprenante, l'utilisation d’organocatalyseurs simples pour fonctionnaliser les cyclobutanones est rare, surtout lorsque le substrat porte des substituants. Dans cette thèse, nous présentons la synthèse de cyclobutanones substituées issues de fonctionnalisations et de transformations énantiosélectives catalysées par des aminoacides ou de la thiourée.- La première transformation consiste en une réaction d’aldolisation énantiosélective de la 2-hydroxycyclobutanone avec une sélection d'aldéhydes aromatiques. Par catalyse avec la L-thréonine, des aldols sont obtenus efficacement avec un stéréocontrôle raisonnable.- Ensuite, sont synthétisées des cyclobutanones 2,3-disubstituées soit par aldolisation de cyclobutanones 3-substituées par des aldéhydes aromatiques et catalysées par la N-phénylsulfonyl (S)-proline ou soit par nitro-Michael asymétrique avect différents nitrostyrènes, réactions catalysées par les dérivés de la thiourée. Dans le premier cas, les produits relatifs aldoliques ont été obtenus avec un contrôle des trois stéréocentres contigus ; par contre, dans le second cas, les γ-nitro cyclobutanones ont été obtenues avec une énantiosélectivité modeste. - Le dernier cas concerne la conversion de cyclobutanones 3-substituées en 5-hydroxy- γ-lactame substitué en position 4 par l’utilisation de nitrosobenzène électrophile et de L-proline.. Cette réaction implique une séquence domino et d’extension de cycle d’ O-nitroso-aldol-cyclisation. On accède à un système cyclique à cinq chaînons avec un bon rendement et formation de deux nouveaux centres stéréogéniques avec complète stéréochimie.Ainsi, le premier chapitre traite de l’organocatalyse et des applications les plus courantes des organocatalyseurs. La grande majorité des réactions organocatalytiques utilisent des amines chirales pour réaliser de l’aminocatalyse asymétrique ou également des acides et bases de Brønsted, des acides de Lewis via liaison hydrogène interposée, transfert de phase ou même carbène N-hétérocyclique.Le deuxième chapitre traite de la réactivité des cyclobutanones : l’électrophilie élevée et la tension de cycle font de la cyclobutanone et de ses dérivés un bon substrat pour les réactions de transformation de cycle telles que ouverture, contraction ou extension de cycle.Dans le troisième chapitre, la synthèse de cyclobutanones 2,2-disubstituées via aldolisation directe de la 2-hydroxycyclobutanone avec plusieurs aldéhydes ont été organocatalysées par des amines primaires. Les résultats montrent que la 2-hydroxycyclobutanone utilisée sans solvant et avec la L-thréonine fournit des aldols avec un stéréocontrôle raisonnable. / The main topic of thesis is the use of organocatalysis to synthesize cyclobutanones derivatives. Cyclobutanone derivatives are useful molecular building blocks for the construction of complex molecular structures. Surprisingly, however, the use of organocatalysts to functionalize cyclobutanones is rare, especially when the substrate bears substituents. In this thesis, we present the enantioselective transformations and functionalizations of substituted cyclobutanones which employ readily-available amino acids (or derivatives) and thiourea derivatives as organocatalysts. - The first transformation involves the enantioselective aldol reaction between 2-hydroxy-cyclobutanone with a selection of aromatic aldehyde. The results show that the 2-hydroxycyclobutanone is particularly amenable to solvent-free L-threonine-catalyzed direct aldol reactions with reasonable stereocontrol. - After, we synthesized 2,3-disubstituted cyclobutanones through direct aldol reactions involving 3-substituted cyclobutanones and aryl aldehydes catalyzed by N-phenylsulfonyl (S)-proline and via asymmetric nitro-Michael reaction of 3-substituted cyclobutanones and several nitrostyrenes catalyzed by thiourea derivatives. In the first case the relative aldol products were obtained with an unprecedented control of all three contiguous stereocenters in the latter the relatives γ-nitro cyclobutanones were obtained in good yield but in modest enantioselectivity. - The last case concerns the conversion of 3-substituted cyclobutanones into 4-substituted-5-hydroxy-γ-lactam using as electrophile nitrosobenzene and L-proline as catalysts. This reaction involves a ring-expanding O-nitroso-aldol–cyclization domino sequence. The synthetic protocol provides access to the five-membered ring system in good yield, and the formation of two new stereogenic centers is achieved with complete stereochemical control. Thus, the main topic of the first chapter is the organocatalysis, applications of the most common organocatalysts are discussed. The vast majority of organocatalytic reactions use chiral amine as catalysis (asymmetric aminocatalysis). Different types of organocatalysis involve the use of Br¿nsted acids and bases, Lewis acids, hydrogen bond-mediated catalysis, phase transfer and N-heterocyclic carbene catalysis. The second chapter deals with the reactivity of cyclobutanones. High electrophilicity and ring strain make the cyclobutanone and its derivatives a good substrate for ring transformation reactions. Characteristic reactions of functionalized cyclobutanones involve the ring opening, ring contraction and ring expansion reactions. In the third chapter, the synthesis of 2,2-disubstituted cyclobutanones via direct aldol reaction of 2-hydroxycyclobutanone with several aldehydes catalyzed by primary amines is presented. The results show that the 2-hydroxycyclobutanone is particularly amenable to solvent-free L-threonine-catalyzed direct aldol reactions with reasonable stereocontrol. In the fourth chapter we describe the synthesis of 2,3-disubstituted cyclobutanones through direct aldol reactions of 3-substituted cyclobutanones and aryl aldehydes, catalyzed by N-phenylsulfonyl (S)-proline and through asymmetric nitro-Michael reaction of 3-substituted cyclobutanones and several nitrostyrenes, catalyzed by derivatives of thiourea. In this last chapter an organocatalyzed enantioselective desymmetrization reaction of 3-substituted cyclobutanones is presented using nitrosobenzene as an electrophile and proline derivatives as catalysts. This reaction give an original 5-hydroxy-γ-lactam in good yield and with the generation of two new stereogenic centers.

Sur la base des travaux antérieurs du laboratoire, nous avons développé une nouvelle approche synthétique énantiosélective, en deux étapes, pour l’accès à des glutarimides fonctionnalisés à partir de cyclobutanones facilement accessibles, selon deux directions: une stratégie impliquant une extension de cycle à deux atomes et une stratégie basée sur une contraction de cycle à deux atomes. En parallèle, nous avons démontré que les arynes porteurs de la chiralité axiale en position ortho de la triple liaison réactive peuvent être générés à partir des précurseurs iodo/triflate de type Suzuki et réagissent in situ avec divers substrats. Leur stabilité configurationnelle et leur grande réactivité nous ont permis de proposer une nouvelle méthode de synthèse pour introduire un fragment biaryle à chiralité axiale au sein de pratiquement toutes molécules organiques réactives vis-à-vis des arynes / Based on the previous work in our laboratory, we have developed a new enantioselective two-step synthetic approach to access functionalized glutarimide derivatives using readily available cyclobutanones following two directions: a two-atom ring expansion strategy and a two-atom ring contraction strategy. Meanwhile, we have demonstrated that arynes bearing axial chirality ortho to their reactive triple bond can be generated from the corresponding iodo/triflate Suzuki-type precursors and trapped in situ by various substrates. Their configurational stability and high reactivity allow us to propose a new synthetic method for the facile introduction of an axially chiral biaryl unit onto virtually any organic molecule reacting with arynes

For the past years, our laboratory has been interested in the development of a specific class of functionalised orthoester derivatives and their application as annelating reagents. Previous work had demonstrated that these reagents could be used in a two-step procedure to generate interesting spirocyclic ketones. At the onset of our thesis, we devoted our efforts to the study and application of this methodology. This resulted in an improved and more efficient procedure for the spirohexannelation of â-ketoketals. During these initial studies, an intriguing and novel transannular cyclisation was discovered. The reactivity of these spirocycles was also briefly examined, laying the ground for an application to the total synthesis of Agarospirol, Hinesol and á-Vetispirene, three natural products belonging to the Spirovetivane family. The applicability of a CAN-catalysed deprotection of ketals and silyl ethers, in the presence of an enol triflate moiety, was also investigated. The potential of our functionalised orthoesters as annelating agents was then further evaluated in the context of other silyl enolethers. The heteroaromatic derivatives of furan proved to be excellent coupling partners for our functionalised orthoesters, and enabled the efficient preparation of a wide array of butenolides. These butenolides could then be elaborated, by an efficient and highly stereoselective radical-mediated cyclisation, into bicyclic lactones. Alternatively, treatment with base triggered an efficient spirocyclisation, delivering spirocyclic butenolides in good to excellent yields. The corresponding pyrrole derivative was also examinated, and preliminary work hints at the possibility of readily preparing azaspirocycles as well as indolizidine frameworks. Finally, the evaluation of silylated acyloins allowed an entry into the chemistry of cyclobutanones, and a simple procedure for the synthesis of spirocyclic ethers was developed. During these investigations, an unexpected fragmentation was serendipitously discovered upon application of the Beckmann rearrangement. We were able to use this reaction in a new procedure for the synthesis of interestingly substituted tetrahydropyrans.

The main topic of thesis is the use of organocatalysis to synthesize cyclobutanones derivatives. Cyclobutanone derivatives are useful molecular building blocks for the construction of complex molecular structures. Surprisingly, however, the use of organocatalysts to functionalize cyclobutanones is rare, especially when the substrate bears substituents. In this thesis, we present the enantioselective transformations and functionalizations of substituted cyclobutanones which employ readily-available amino acids (or derivatives) and thiourea derivatives as organocatalysts. - The first transformation involves the enantioselective aldol reaction between 2-hydroxy-cyclobutanone with a selection of aromatic aldehyde. The results show that the 2-hydroxycyclobutanone is particularly amenable to solvent-free L-threonine-catalyzed direct aldol reactions with reasonable stereocontrol. - After, we synthesized 2,3-disubstituted cyclobutanones through direct aldol reactions involving 3-substituted cyclobutanones and aryl aldehydes catalyzed by N-phenylsulfonyl (S)-proline and via asymmetric nitro-Michael reaction of 3-substituted cyclobutanones and several nitrostyrenes catalyzed by thiourea derivatives. In the first case the relative aldol products were obtained with an unprecedented control of all three contiguous stereocenters in the latter the relatives γ-nitro cyclobutanones were obtained in good yield but in modest enantioselectivity. - The last case concerns the conversion of 3-substituted cyclobutanones into 4-substituted-5-hydroxy-γ-lactam using as electrophile nitrosobenzene and L-proline as catalysts. This reaction involves a ring-expanding O-nitroso-aldol-cyclization domino sequence. The synthetic protocol provides access to the five-membered ring system in good yield, and the formation of two new stereogenic centers is achieved with complete stereochemical control. Thus, the main topic of the first chapter is the organocatalysis, applications of the most common organocatalysts are discussed. The vast majority of organocatalytic reactions use chiral amine as catalysis (asymmetric aminocatalysis). Different types of organocatalysis involve the use of Br¿nsted acids and bases, Lewis acids, hydrogen bond-mediated catalysis, phase transfer and N-heterocyclic carbene catalysis. The second chapter deals with the reactivity of cyclobutanones. High electrophilicity and ring strain make the cyclobutanone and its derivatives a good substrate for ring transformation reactions. Characteristic reactions of functionalized cyclobutanones involve the ring opening, ring contraction and ring expansion reactions. In the third chapter, the synthesis of 2,2-disubstituted cyclobutanones via direct aldol reaction of 2-hydroxycyclobutanone with several aldehydes catalyzed by primary amines is presented. The results show that the 2-hydroxycyclobutanone is particularly amenable to solvent-free L-threonine-catalyzed direct aldol reactions with reasonable stereocontrol. In the fourth chapter we describe the synthesis of 2,3-disubstituted cyclobutanones through direct aldol reactions of 3-substituted cyclobutanones and aryl aldehydes, catalyzed by N-phenylsulfonyl (S)-proline and through asymmetric nitro-Michael reaction of 3-substituted cyclobutanones and several nitrostyrenes, catalyzed by derivatives of thiourea. In this last chapter an organocatalyzed enantioselective desymmetrization reaction of 3-substituted cyclobutanones is presented using nitrosobenzene as an electrophile and proline derivatives as catalysts. This reaction give an original 5-hydroxy-γ-lactam in good yield and with the generation of two new stereogenic centers.

Dans le contexte de la synthèse éco-compatible, la réactivité et le transfert de chiralité de sulfoximines dans quelques réactions domino ou consécutives diastéréosélectives ont été étudiés pour la synthèse de carbocycles et d’hétérocycles d’intérêt. L’emploi de béta-cétosulfoximines comme pronucléophiles dans des additions de Michael diastéréosélectives a aussi été étudié. Dans la plupart de ces cas, l’induction asymétrique de l’atome de soufre chiral s’est révélée faible. Dans un second temps, nous avons étudié l’addition de Michael énantiosélective des cyclobutanones activées sur les nitroalcènes par une approche organocatalytique. En utilisant un catalyseur bifonctionnel, les produits attendus présentant deux centres stéréogènes contigus dont un quaternaire, ont pu être obtenus avec de très bons rendements et d’excellentes diastéréo- et énantiosélectivités. Le potentiel synthétique de ces dérivés cyclobutaniques a pu être démontré, en particulier pour la synthèse de gamma-lactones optiquement actives. / In the context of eco-compatible synthesis, reactivity and chirality transfer of sulfoximines in some domino or consecutive diastereoselective reactions have been studied for the synthesis of carbocycles and heterocycles of interest. The use of béta-ketosulfoximines as pronucleophiles in diastereoselective Michael additions has also been studied. In most of these cases, the asymmetric induction of chiral sulfur atom was low. Then, we investigated the enantioselective Michael addition of activated cyclobutanones onto nitroalkenes by an organocatalytic approach. The resulting adducts exhibit two contiguous chiral carbon atoms including an all-carbon quaternary stereocenter. They were obtained with very good yields and excellent diastereo-and enantioselectivities by using a bifunctional catalyst. The synthetic potential of these cyclobutane derivatives could be shown, especially for the synthesis of optically active gamma-lactones.

Le travail présenté dans ce manuscript est scindé en deux grands axes. Dans la partie principale, une procédure « one-pot » de cycloaddition [2+2] du dichlorocétène sur des éthers d'énols chiraux suivie d'une déchloration permet un accès facile à différentes cyclobutanones chirales de façon hautement chimio-, régio- et stéréosélective. Une cyclobutanone est ensuite utilisée pour développer une nouvelle synthèse asymétrique du Lobucavir®. Enfin, une étude a permis de montrer qu'il est aussi possible d'accéder à des chlorocyclobutènes chiraux à partir des cycloadduits. Le deuxième axe majeur de ce manuscript consiste à déterminer le mécanisme de formation des éthers d'ynols à partir des éthers d'énols dichlorés. Un marquage isotopique au chlore 35 a permis pour la première fois de départager les deux mécanismes envisagés: β–élimination ou réarrangement de Fritsh-Buttenberg-Wiechell.

Nous avons envisagé de nouvelles applications de la chimie radicalaire des xanthates, développée depuis plusieurs années au laboratoire. Une première partie est consacrée à la mise en œuvre de radicaux cyclobutyles générés à partir de xanthates. Des cyclobutanones ? branchées ont été préparées par addition intermoléculaire sur diverses oléfines. Suivie d'une condensation de Horner-Emmons intramoléculaire, cette réaction a permis d'accéder à des structures polycycliques originales. Une seconde partie concerne la préparation de nouveaux xanthates par une addition de type Michael. Les précurseurs radicalaires obtenus par addition conjuguée d'acide xanthique sur des énones et des énamides ont pu alors être additionnés sur des oléfines internes ou externes pour construire des centres quaternaires et des structures polycycliques. Enfin, une nouvelle voie d'accès aux dihydroquinoléinones a été développée en associant cette méthodologie à une cyclisation radicalaire sur un noyau aromatique.