L’utilisation fréquente de biomédicaments, composés principalement de protéines recombinantes, nécessite de développer les outils qui permettent de stabiliser les protéines. La lyophilisation est une technique couramment utilisée, dans domaine pharmaceutique, afin de convertir une formulation de protéine de l’état liquide à l’état sec, assurant ainsi une meilleure stabilité à la protéine. Une première partie de cette thèse a consisté à détailler, à l’échelle moléculaire, les mécanismes de bio-préservation des disaccharides pendant une procédure de lyophilisation, et comment une faible quantité de glycérol pouvait exacerber les propriétés bioprotectrices des disaccharides. L’analyse in-situ par imagerie Raman des trois étapes d’un cycle de lyophilisation a révélé que l’efficacité bioprotectrice résultait de la combinaison de propriétés physiques liées à la capacité du disaccharide de former un verre (valeur de Tg) et à celle de former un réseau de liaisons hydrogène rigide, caractérisé par des temps de vie des liaisons plus longs. Une seconde partie a été consacrée à l’étude d’un certain type de dérivé de β-cyclodextrines, qui sont des molécules permettant à la fois la libération contrôlée de molécules et d’inhiber des phénomènes d’agrégation. Les analyses Raman de la dénaturation chaude du lysozyme en présence de la HPβCD ont révélé des phénomènes originaux, en particulier un effet déstabilisateur ou stabilisateur suivant une vitesse de chauffe plus ou moins rapide de la solution. Cet effet cinétique a été relié à la capacité de la cyclodextrine à complexer les résidus de la protéine plus ou moins favorisée suivant la vitesse de chauffage. / The frequent use of biopharmaceuticals, mainly composed of recombinant proteins, requires the development of tools for stabilizing proteins. Freeze-drying is a commonly used technique in the pharmaceutical field to convert a liquid protein formulation into the dry state, thus providing better protein stability. A first part of this thesis focused in deciphering, on the molecular scale, the mechanisms of bio-preservation of disaccharides during a freeze-drying cycle, and in understanding how a small amount of glycerol could enhance the bio-protective properties of disaccharides. In situ Raman imaging analyzes, performed during the three steps of freeze-drying cycle revealed that the bio-protective efficiency resulted from the combination of physical properties related to the capacity of the disaccharide to be vitrified (Tg value) with that to form a rigid hydrogen-bond network, characterized by longer lifetime of the H-bonds. A second part has been devoted to the study of β-cyclodextrin derivatives, which can be used, both as drug delivery system and as inhibitor of protein aggregation. Raman analyzes performed during lysozyme thermal denaturation in presence of HPβCD, have revealed original results such as a destabilizing or stabilizing effect depending on the heating rate of the solution. This kinetic effect was related to the capability of cyclodextrins to include the protein residues inside their cage, probably favored by a slow heating.

Thèse de doctorat : Génomique : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse doctorat : Chimie et Physico-Chimie Moléculaires : Nancy 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre.

L'association entre un métal de transition et des cyclodextrines est d'un grand intérêt pour développer de nouveaux catalyseurs, mimes enzymatiques, capteurs ou fils moléculaires. L'interaction entre un complexe métallique et une cyclodextrine ouvre de nouvelles opportunités dans la chimie de coordination où de nouvelles réactivités et sélectivités sont attendues. Dans ce contexte, plusieurs composés totalement originaux de type cobalt(II)-cyclodextrines et cuivre(II)-cyclodextrines ont été synthétisés et caractérisés par voie électrochimique. La réactivité des espèces bas-valentes électrogénérées a été également étudiée vis-à-vis de dérivés halogénés alkyles et aromatiques. Il a été démontré que la dualité stabilité / réactivité des espèces transitoires pouvait être modulée en fonction de la nature du ligand greffé sur la cyclodextrine. Des études spectrophotométriques UV-Visible et spectroscopiques on été associées à ce travail, afin d'étudier la structure en solution d'un de ces complexe métallo-cyclodextrines. Ce travail original ouvre de nouvelles opportunités dans l'utilisation d'effets supramoléculaires biomimétiques dans les processus catalytiques afin de les rendre plus efficaces et sélectifs aussi bien en solvants organiques qu'en milieu aqueux (chimie verte).

Thèse doctorat : Sciences et Techniques du Déchet : Villeurbanne, INSA : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 265-276.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Chimie organique et macromoléculaire : Lille 1 : 2005. / N° d'ordre (Lille 1) : 3646. Article en anglais non reproduit dans la version électronique. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. à la suite de chaque chapitre.

Les composés organiques volatils comme le formaldéhyde sont des polluants nocifs pour la santé humaine et leur décomposition en composés moins toxiques est fortement étudiée. Ainsi, différents catalyseurs à base d’oxyde métallique permettant une décomposition thermique efficace du formaldéhyde ont été développés. Dans cette optique, les catalyseurs à base d’oxyde métalliques sont souvent présentés comme des catalyseurs prometteurs. Ce travail consiste à préparer des catalyseurs à base de cobalt et/ou de manganèse supportés sur zircone destinés à l’oxydation du formaldéhyde. Les catalyseurs ont été synthétisés par imprégnation en excès de volume (méthode classique) en modifiant la solution métallique par ajout de cyclodextrines.Dans ce travail, différents paramètres tels que le précurseur métallique, la nature de la cyclodextrine et la quantité de cyclodextrines ont été étudiés. Un effet bénéfique de l’ajout de cyclodextrines sur l’activité catalytique est obtenu et le rôle des cyclodextrines lors de chaque étape de la préparation (dans la solution d’imprégnation, avant l’activation et après l’activation) a été abordé. Les interactions entre la cyclodextrine et le précurseur métallique en solution modifient le processus d’activation permettant ainsi la formation de petites particules plus actives.En complément à ce travail, les cyclodextrines ont également été utilisées pour préparer par précipitation assistée une zircone présentant une structure cristalline purement quadratique. La stabilisation de la phase quadratique ayant lieu grâce à la formation d’un précurseur nouveau composé de cyclodextrines incorporées dans le polymère d’oxohydroxyde de zirconium. Cette nouvelle méthode de synthèse a été adaptée pour préparer un oxyde mixte MnOx-ZrO2 qui s’est révélé particulièrement actif dans la réaction d'oxydation du formaldéhyde. / Volatile organic compounds, such as formaldehyde are currently health concern and their elimination into harmless compounds is of great importance. Different catalysts metal oxides have been developed to decompose formaldehyde under thermal treatments. The present work aims at developing cobalt and/or manganese oxides catalysts supported on zirconia designed for the deep oxidation of formaldehyde. The catalysts have been synthesized by classical wet impregnation method and the started metal solution has been modified by the controlled addition of cyclodextrins.The influence of different parameters, such as the metal precursor, the nature of the cyclodextrin nature and the amount of the cyclodextrin has been studied. A beneficial effect of cyclodextrins addition on the catalytic activity has been obtained and the role of the cyclodextrins at each stage of the preparation has been investigated (i.e. in impregnating solution, before activation and after activation). Interactions occurring in the aqueous phase between the cyclodextrin and the metal precursor modify the activation process leading to the formation of small particles size more active.As an extension, cyclodextrins have also been used to prepare by simple synthesis procedure of single-phase tetragonal zirconia. The stabilization of the tetragonal phase is suggested to occur via the formation of a composite material precursor composed of incorporated cyclodextrin within the polymeric zirconium hydroxide. Finally, the effect of the cyclodextrin modified zirconium hydroxide was adapted in the preparation of a very efficient mixed oxide MnOx-ZrO2 in the oxidation of formaldehyde.

Ces travaux de thèse portent sur la réduction des émissions de composés organiques volatils (COV)via deux approches : La première est une approche dite « curative » visant à améliorer l’efficacité deméthodes récupératrices à base de charbon actif en incorporant des cyclodextrines (CDs) dans leprocédé. L’objectif était de combiner les propriétés adsorbantes des charbons actifs avec les propriétéscomplexantes des CDs. Dès lors, deux procédés de piégeage de COV ont été étudiés : i) par adsorptionen présence de charbon actif modifié par des cyclodextrines et ii) par adsorption/absorption enprésence d’une solution aqueuse contenant le charbon actif en suspension et des CDs. Le choix duCOV s’est porté sur des COVs chlorés peu solubles tels que le chlorobenzène, le tétrachlorure decarbone et le mono chlorure de vinyle. La seconde approche dite par « réduction à la source »,cherchait à limiter l’utilisation de solvant organique en catalyse via un procédé de catalyse dans l’eau.Ainsi, nous avons cherché à tirer profit des capacités d'adsorption élevées des charbons actifs nonmodifiés afin d'améliorer le transfert de masse de substrats hautement hydrophobes en catalysebiphasique aqueuse. Le charbon actif a été employé en tant qu’agent de transfert de phase dont le butétait de faciliter la rencontre entre le substrat hautement hydrophobe et un catalyseur hydrosoluble. Lafaisabilité d’un tel procédé a été démontrée vis-à-vis d’une réaction modèle de catalyse biphasiqueaqueuse développée au laboratoire. / This work focus on the reduction of volatile organic compounds (VOC) emissions through twodifferent approaches : the first one so called « cleaning » approach aiming at increasing theeffectiveness of activated carbon adsorption process by incorporating cyclodextrins (CDs) on hissurface. The objective was to combine the activated carbon adsorbent properties with the CDschelating properties. Thus two processes of VOC trapping were studied : i) adsorption onto activatedcarbon modified by cyclodextrins and ii) adsorption/absorption with an aqueous solution containingactivated carbon in suspension and CDs. We chose chlorinated VOC with a low solubility in watersuch as chlorobenzene, carbon tetrachloride and mono vinyl chloride. The second approach so called« source reduction », tried to limit the use of organic solvent by developing a new water catalyticprocess. We sought to use the high adsorption capacities of unmodified activated carbon in order toimprove the mass transfer of highly hydrophobic substrates in aqueous biphasic catalysis. Theactivated carbon was employed as a phase transfer agent in order to facilitate the reaction between thehighly hydrophobic substrate and a water-soluble catalyst. The feasibility of such process has beenproved through an aqueous biphasic catalysis reaction developed in the laboratory.

Les analogues de nucléosides (AN), sont des agents importants dans le traitement d’hémopathies malignes et de certaines tumeurs solides. Le catabolisme rapide, la résistance cellulaire au traitement et le grand volume de distribution dans le corps limitent potentiellement l’efficacité thérapeutique des AN. Notre objectif est de concevoir un vecteur permettant un ciblage de ces molécules vers les tissus cancéreux, assurant son internalisation cellulaire et sa protection dans les milieux biologiques. Trois types de vecteurs de taille micronique, submicronique et moléculaire ont été élaborés et caractérisés : microparticules polymériques à base de poly(ε-caprolactone) (PCL), liposomes multilamellaires et complexes d’inclusion de la prodrogue de la cytarabine (Ara-C), qui est active sur certaines lignées cellulaires résistantes à l’Ara-C, l’AraC-SATE (bis(tbutyl-S-acyl-2-thioethyl)-cytidine monophosphate).Les microparticules ont été préparées par la méthode de « double émulsion - évaporation de solvant » en utilisant comme surfactants des copolymères amphiphiles composés de blocs biodégradables de PCL et de blocs bio-éliminables de polyéthylène glycol (PEG). Une série de copolymères mPEG-PCL avec des blocs PCL de différents poids moléculaires a été synthétisée et l’effet de la longueur de chaînes de PCL sur les caractéristiques physico-chimiques des particules a été étudié. Une efficacité d’encapsulation satisfaisante a pu être obtenue, qui a été dix fois plus importante que celle des microparticules à base de PCL seul. Les liposomes ont été préparés par la méthode d’injection d’éthanol. Une étude de formulation a été réalisée afin de sélectionner la formule permettant d’obtenir la meilleure efficacité d’encapsulation. Le test d’internalisation cellulaire et du comportement aérodynamique des liposomes nébulisés ont montré la pertinence des liposomes élaborés pour le ciblage des cellules pulmonaires qui pourrait être d'un grand intérêt pour le traitement des métastases au niveau des poumons.L’encapsulation moléculaire de l’AraC-SATE dans l’hydroxyporpyl-β-cyclodextrine a été réalisée pour augmenter la solubilité apparente de la prodrogue. L’évaluation des complexes sur des cultures de cellules leucémiques murines a montré une activité cytotoxique comparable à celle de la prodrogue indiquant que l’inclusion moléculaire ne modifie pas l’activité biologique de la prodrogue. / Nucleoside analogues (NA) are important agents in the treatment of haematological malignancies and solid tumours. Their rapid catabolism, cell resistance and overdistribution in the body jeopardize the NA chemotherapy. Our objective is to design a vector for these molecules targeting cancerous tissue and ensuring its cellular internalization and protection in the biological media. Micro-sized, nano-sized and molecular vectors were developed and characterized: polymeric microparticles of poly (ε-caprolactone) (PCL), multilamellar liposomes and inclusion complexes of the prodrug of cytarabine (Ara-C), which is active on some cell types resistant to treatment, the AraC-SATE (bis(tbutyl-S-acyl-2-thioethyl)-cytidine monophosphate).The microparticles were prepared by the "double emulsion - solvent evaporation" method using as surfactants, amphiphilic copolymers consisting of biodegradable blocks (PCL) and bio-removable blocks (polyethylene glycol, PEG). A series of copolymers mPEG-PCL with PCL blocks of different molecular weights was synthesized and the effect of PCL chain length on the particle physico-chemical properties was studied. Satisfactory encapsulation efficiency could be obtained, which was 10 times greater than that of microparticles prepared with PCL alone. Liposomes were prepared by the ethanol injection method. A formulation study was conducted in order to select the formula having the optimal encapsulation efficiency. Investigations about the cell internalization and the aerodynamic behaviour of the nebulized liposomes showed the relevance of developed liposomes for targeting lung cells that could be of great interest for the treatment of metastases in the lungs. The molecular encapsulation of the AraC-SATE in the hydroxyporpyl-β-cyclodextrin was carried out in order to increase the apparent solubility of the prodrug. The evaluation of inclusion complexes on murine leukemic cell cultures showed a cytotoxic activity comparable to that of the prodrug indicating that the molecular inclusion does not alter the biological activity of the prodrug.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.