Cette thèse décrit l'étude réalisée sur des complexes portant le ligand pince indendiide, incluant leur synthèse et caractérisation ainsi que leur activité en catalyse coopérative métal/ligand de cycloisomérisation d'acide alcynoïques et N-tosyl alkynylamides. Le premier chapitre fait un point bibliographique non-exhaustif du domaine de la catalyse coopérative métal/ligand, des premiers travaux précurseurs de Noyori sur les processus d'hydrogénation avec des complexes amido de ruthénium aux récents travaux de Milstein avec des complexes pince à base de pyridine déaromatisée. Le deuxième chapitre porte sur le développement de nouveaux complexes pince indendiide du Pd et leur application en catalyse coopérative métal/ligand. La modification structurale réalisée, remplacement des substituants Ph sur l'atome de phosphore par des iPr, visait à augmenter la robustesse des complexes et améliorer ainsi leur performance en catalyse. Deux nouveaux complexes ont été préparés et entièrement caractérisés (RMN, IR, DRX). Les premières évaluations d'activité catalytique ont en effet révélé une meilleure activité de ces nouveaux complexes comparés à leurs prédécesseurs, puisqu'ils sont capables de cycloisomériser de manière efficace les N-tosyl alkynyl amides. Une large gamme de substrats a été étudiée, incluant N-tosyl alkynyl amides linéaires non-substituées et substituées, d'autres à base de squelette phénylène, et même celles à alcyne en position interne. De manière générale, une majorité d'exo-lactames est formée avec des très bons rendements (~90%) sauf lorsque l'alcyne est en position interne, cas dans lequel l'endo-lactame est formée préférentiellement. Il est important de souligner que le résultat phare de ce chapitre est la préparation pour la première fois de methylène lactames à 7-chainons par cycloisomérisation. Malgré les avancées notables atteintes dans ce chapitre, la grand modularité des complexes pince étudiés permet d'espérer des améliorations du système catalytique. Ces améliorations sont présentées lors du troisième chapitre. Il s'agit ici de remplacer l'atome de Pd par le Pt. Les nouveaux complexes préparés ont été évalués dans la cycloisomérisation de acides alcynoïques et N-tosyl alcynyl amides et le meilleur d'entre eux a été identifié (dimère à groupement iPr sur l'atome de P). A nouveau une large gamme de substrats, acides et amides, a été étudiée faisant varier la taille de cycle et la position de l'alcyne. La stratégie s'est avérée fructueuse puisque de manière générale ce complexe de Pt s'est montré plus actif que l'équivalent à base de Pd. En particulier, ce complexe présente une activité remarquable pour la transformation d'alcynes internes et la formation de cycles à 6 et 7-chaînons. La connaissance approfondie du mécanisme de la réaction a conduit aussi à l'utilisation d'additifs donneurs de liaison H afin de favoriser la réaction de cyclisation. Grâce à l'utilisation du pyrogallol, la vitesse de réaction et la sélectivité 6-endo (vs 5-exo) et 6-exo (vs 7-endo) ont été améliorées de manière significative. Pour la première fois, une grande variété de d et e-lactones et lactames ont pu être préparées avec des très bonnes sélectivités et rendements. L'ensemble de ces résultats souligne les propriétés uniques de ces complexes pince indendiide et étend leurs applications catalytiques. / This work contributes to the study of new indenediide pincer complexes, including their synthesis, characterization, and finally their activity in metal-ligand cooperative catalytic cycloisomerization of a range of alkynoic acids and N-tosyl alkynylamides. The 1st chapter compiled a non-exhaustive bibliographical survey of the field of metal-ligand cooperation in catalysis, from the pioneering work of Noyori using amido-Ruthenium complexes for hydrogenation, to the recent work of Milstein with pincer complexes based in dearomatized pyridine. The 2nd chapter of this thesis is dedicated to the development of the newly-tuned Pd indenediide pincer complexes and their application in metal-ligand cooperative catalysis. A structural modulation, by varying the R substituents Ph at phosphorus with iPr, was performed in attempt to increase the robustness of the Pd pincer complexes and enhance thereby their catalytic performance. Thus, two novel complexes were successfully synthesized and fully characterized (NMR, IR, XRD). Initial study demonstrated a better performance of the new complexes than their predecessor, as the cycloisomerization of N-tosyl alkynyl amides can be efficiently achieved. Moreover, the N-tosyl alkynyl amide scope was extensively studied, from linear non-substituted C5-C7, then substituted, benzo-fused, and finally to internal alkyne ones. Eventually, a majority of exo lactams products, together with the unusual internal endo lactam can be prepared in excellent yields (most often 90 %). Note that the obtaining for the first time of 7-member ring methylene caprolactam via a cycloisomerization was pretty inspiring. Nevertheless, improvements for the current catalytic system remain. The 3rd chapter of this thesis is devoted to further modulation of the pincer complexes, in particular the switching of metal center from Palladium to Platinum. The newly-synthesized Pt complexes were evaluated in the cycloisomerization of N-tosyl alkynylamides and alkynoic acids, and the dimeric complex with iPr groups at the P atoms exhibited the best performance. The substrate scope was further extended to more challenging ones. In most cases, reactions were remarkably accelerated. Direct comparisons upon amides and acids bearing internal alkyne further indicated that the Pt complex outperformed its Pd analogue. In particular, the Pt pincer complex is extremely efficient for the formation of 6 and 7-membered rings. In light of in-depth understanding of the mechanism, several selected additives were employed as H-bond donor, to reinforce the cyclization. The reaction rate and selectivity for 6-endo (vs 5-exo) as well as 6-exo (vs 7-endo) cyclizations was greatly improved by using pyrogallol. For the first time, a large variety of d and e-lactones/lactams could be prepared with high selectivities and in very good yields. These results emphasize the unique properties of SCS indenediide pincer complexes and extend further their catalytic applications.

An efficient approach to the hydrobenzofuro[3,2-b]chromenone core of sanggenon-type natural products has been developed. The key transformation involves a protecting group-free double rearrangement of a bis-allyloxyflavone ether substrate. A sequence involving asymmetric 3-allyl rearrangement followed by aromatic Claisen rearrangement has been established for the asymmetric synthesis of the hydrobenzofuro[3,2-b]chromenone core structure. This methodology has been successfully applied to asymmetric syntheses of both sanggenol F and sanggenon A. Efficient chiral, racemic syntheses for sanggenons C and O have been achieved. The key transformation entails a biomimetic Diels-Alder cycloaddition between a flavonoid diene and a 2'-hydroxychalcone. The flavonoid diene was produced from a protected flavonoid chromene via isomerization. Metal-catalyzed alkynyl Claisen (Saucy-Marbet) rearrangements of 3-alkynyl flavone ethers have been evaluated, and a 1,2-acyl migration cascade which afforded novel furanyl benzofuranone scaffolds was discovered. Mechanistic studies have revealed that the rearrangement is likely initiated by 5-endo enyne cyclization to a platinum-containing spiro-oxocarbenium intermediate, which may be intercepted by methanol to produce a spirodihydrofuran or further rearranged to afford allenyl chromanediones and benzofuranones at higher reaction temperature. Lewis acid-catalyzed [1,3]-rearrangements of 3-aryl substituted flavone ethers have also been developed.

The catalytic activation of enones in C-C bond forming processes represents a promising alternative to the prefabrication of chemically labile enols and enolates. Through the use of a (diketonato)cobalt/silane catalyst system, we have devised highly diastereoselective aldol and Michael cycloreductions (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5112). Modulation of the catalyst system has enabled the first intramolecular metal-catalyzed alkene (2+2)cycloaddition (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6716). Finally, the concept of catalytic nucleophilic enone activation embodied by the Morita-Baylis- Hillman and Rauhut Currier reactions has been utilized to develop an organic catalyst system for the cycloisomerization of bis-enones, i.e. an intramolecular Rauhut Currier reaction (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2402). Notably, this protocol allowed for the selective "crossed" cyclization of unsymmetrical bis-enone substrates. / text

Cycloisomerizations are powerful skeletal rearrangements that allow the construction of complex molecular architectures in an atom-economic way. We present here an unusual type of cyclopropyl enyne cycloisomerization that couples the process of a cycloisomerization with the activation of a C−C bond in cyclopropanes. A set of substituted non-canonical tricyclic cyclobutanes were synthesized under mild conditions using [(Ph₃P)₂Fe(CO)(NO)]BF₄ as catalyst in good to excellent yields with high levels of stereocontrol.

Au cours de ce travail, nous avons démontré l’apport que pouvait avoir le développement de nouveaux complexes chiraux de platine et d’or pour la catalyse asymétrique et pour la découverte de nouvelles réactions de cycloisomérisation d’énynes. Dans la première partie, de nouveaux complexes de platine chiraux ont été utilisés pour effectuer la première étude systématique de la réaction de cycloisomérisation d’énynes 1,5 hydroxylées. Les composés bicycliques correspondant ont été obtenus avec de bons rendement et jusqu’à 81% d’excès énantiomérique. Par la suite, de nouveaux complexes chiraux d’or, possédant un ligand phosphahélicène ont permis d’obtenir de très bons résultats dans des réactions de cycloisomérisation d’énynes 1,6 (jusqu’à 86% ee). Des variations structurales des hélices phosphorées ont ensuite été effectuées, en changeant notamment le groupement P-menthyle par un substituant P-isopinocampheyle. Si les complexes d’or correspondant n’ont pas permis de donner des résultats important en catalyse, cela a permis d’avoir une meilleure connaissance de nos catalyseurs, et des substitutions nécessaires à de bonnes inductions asymétriques. D’autre part, ces nouveaux catalyseurs semblent donner des résultats prometteurs dans des réactions d’organocatalyse asymétrique. Enfin, l’exploration de la chimie des phosphéniums N-hétérocycliques comme ligands du platine a permis de se rendre compte de la faible stabilité de ces espèces, mais surtout des activités catalytiques très intéressantes que pouvaient obtenir ces catalyseurs dans des réactions de cycloisomérisation. Ce travail préliminaire démontre la « preuve de concept », qui ne demande qu’à être continué à l’avenir. / In this work, we have carried out the first systematic investigations on the enantioselective transition metal-promoted cycloisomerizations of 1,5-enynes with hydroxyl functions at their propargylic positions. These experiments have highlighted a series of platinacyclic NHC-complexes afforded bicyclo[3.1.0]hexanones in up to 81% enantiomeric excess. In the second part of our work we have prepared both known and new phosphahelicenes via the oxidative photocyclization of olefins suitably made from phosphindole building blocks. We have demonstrated that this synthetic method allows modulation of the phosphahelicene structure. Gold(I) complexes have been prepared then from these phosphahelicenes. These complexes have been evaluated in the challenging field of the gold-catalyzed enantioselective cycloisomerizations of enynes. In the cycloisomerization of NTs tethered 1,6-enynes, we could obtain very high catalytic activity and good enantioselectivity, with up to 81% ee, by using the P-menthyl-substituted helicenes as chiral ligands. The cycloisomerization of 1,6-dien-8-ynes, which afforded bi- or tricyclic compounds in one step, at room temperature, in high yields and excellent enantiomeric excesses (up to 86% ee). Thus, we have demonstrated that phosphahelicenes-gold complexes represent a new class of efficient catalysts, which complements the few chiral gold catalysts known so far. The chiral phosphahelicenes above have been evaluated briefly in a totally different field, that is nucleophilic organocatalysis. The trivalent phosphahelicenes proved able to promote the enantioselective [3+2] cyclizations between olefins and allenes, giving cyclopentene derivatives in excellent enantiomeric excesses (up to 96% ee). Finally, we have investigated the use of N-heterocyclic phospheniums as ligands in transition metal catalysis, starting from platinum promoted cycloisomerizations as the model reactions. In doing these challenging, exploratory experiments, we have noticed a moderate stability of the few platinum-NHP complexes prepared so far. Nevertheless, the cationic Pt(0) complex (mesNHP)Pt(PPh₃)₂⁺OTf could be generated in situ. It displayed moderate but significant catalytic activity in the cycloisomerization of a 3-hydroxy-1,5-enyne (51% isolated yield). These experiments afford a proof-of-concept, but additional work is required to identify the most suitable metal/NHPs pairs leading to stable and efficient pre-catalysts. The cationic nature of the NHP ligands might open totally new perspectives in organometallic catalysis. Further studies on this topic will be carried out in our group in the near future.

Ce mémoire de thèse est composé de deux parties distinctes ayant comme thématique commune, les réactions de cycloisomérisation. Nous nous sommes intéressés dans un premier temps au développement d’une réaction tandem d’acétalisation / cycloisomérisation catalysée par des sels d’argents. Cette méthodologie nous a permis d’accéder sélectivement aux familles des furoquinoléines et des pyranoquinoléines. Ces composés ont été testés comme agents antipaludiques et ont donné des résultats prometteurs. Une gamme de dérivés de furoquinoléine a également donné des activités cytotoxiques intéressantes. L’étude de leur potentielle activité antitumorale s’inscrit dans le cadre d’un projet financé par la Ligue Nationale contre le Cancer. Une étude approfondie de la réaction tandem, nous a permis de mettre en évidence l’influence de composés azotés sur le comportement du sel d’argent. Cette caractéristique nous a conduits à catalyser nos réactions grâce à un complexe inusité jusqu’alors en catalyse organométallique : l’imidazolate d’argent. Dans un deuxieme temps, nous avons étudié une réaction de benzannélation catalysée par des sels de rhodium ou d’argent. La stratégie de synthèse implique des systèmes de type benzofurane, porteurs d’énynes fonctionnalisées par un éther d’énol silylé, et conduit à des dérivés de dibenzofuranes. Ces hétérocycles, connus pour être biologiquement actifs, présentent un intérêt particulier dans la chimie thérapeutique. Nous avons également travaillé sur des indoles et avons pu synthétiser des dérivés d’oxindole originaux / Among a variety of new synthetic transformations, transition-metal-catalyzed reactions are some of the most attractive methodologies for synthesizing heterocyclic compounds. In this context, two different cycloisomerization reactions are studied. We first developed an efficient and versatile access to pyranoquinoline and furoquinoline derivatives, thanks to a tandem silver-catalyzed acetalization /cycloisomerization reaction. The synthesized compounds presented interesting antimalarial activity when tested on a resistant strain of the parasite Plasmodium Falciparum. The antitumoral activity of some furoquinolines was also investigated within a project funded by the French National League Against Cancer. Interestingly, we noticed that the regioselectivity of the cyclization can be controlled depending on the type of silver catalyst used. The observed reaction regioselectivity, including also an interesting nitrogen effect, led us to develop a silver imidazolate polymer as a stable and new silver catalyst. We also described a rhodium-catalyzed benzannulation reaction of silyl-enol-ethers onto alkynes, leading to dibenzofurans derivatives. These heterocycles are well-known for their biological properties and their interest in therapeutic chemistry. Finally, we developed an original methodology for the synthesis of oxindole derivatives

No description available.

The homoaldol reaction is one of the most powerful methods for the construction of C–C bonds as well as 1,4-oxygenated compounds yet this reaction remains in challenging tasks due to the instability of homoenolates which spontaneously cyclize to the cyclopropanolate. A regioselective catalytic homoaldol equivalent reaction of 3-bromo vinyl acetate with aldehydes under Cr(III)-Mn(0) redox condition was developed. This homoaldol equivalent reaction allows access to the 1,4-oxygenated compounds that are not possible by a conventional aldol process. Mild hydrolysis of the vinyl acetate and reduction of the homoaldol adducts generated diols and lactols in high yield (99%). Further manipulation including stereoselective epoxidation and cyclopropanation was achieved in an efficient manner. Furans, found in many natural products and utilized in drug discovery, have been well studied but current synthetic methods toward furans have some limitations in functional group tolerance, substrate scope, and low product yield in many cases. A highly efficient and catalytic cycloisomerization reaction that transforms acetylenic α,β-epoxides to 2,3,5-tri-substituted furans under InCl3 catalysis was developed. This reaction sequence allows access to rapid construction of highly valuable, tri-substituted furan derivatives. Cross-coupling reactions utilizing transition metals and Lewis acids are important synthetic tools for the formation of C–C and C–N bonds and a number of cross-coupling reactions between α-bromo carbonyl compounds and metal reagents such as aryl metals, alkenyl metals, and alkyl metals have been reported. Transition metal-catalyzed cross-coupling reaction for the construction of α-alkynyl carbonyl compounds has reported in a limited case. The first approach to secondary α-alkynyl carbonyl compounds from secondary α-bromo esters and amides with tributyl(phenylethynyl)stannane under palladium-catalyzed cross-coupling reaction conditions was developed. This synthetic method allows access to secondary α-alkynyl carbonyl compounds which are valuable precursors in pharmaceuticals and agricultural applications.

La synthèse asymétrique d’aza-hétérocycles (tétrahydro-isoquinoléines et naphtodiazépines) a été réalisée grâce à la mise en œuvre d’un processus faisant intervenir des réactions radicalaires et polaires en cascade à partir des ènediynes portant un centre stéréogène. Ce processus implique successivement : la formation d’un ényne-allène (via une migration-1,3 de proton, une réaction d’un alcyne terminal avec un carbénoïde de cuivre, ou encore une réaction d’homologation de Crabbé)/ la cyclisation de Saito-Myers/ le transfert-1,5 d’un atome d’hydrogène/ la recombinaison du biradical résultant. Les deux dernières étapes élémentaires de ce réarrangement étaient idéalement adaptées à l’application d’une stratégie basée sur le phénomène de mémoire de chiralité. Des études mécanistiques basées sur des expériences de marquage isotopique et des calculs théoriques ont permis de mieux comprendre les paramètres qui contrôlent la régio- et la stéréosélectivité de la réaction. L’ambition de contrôler par cette voie, via une double mémoire de chiralité, deux centres stéréogènes nous a conduits à étudier le transfert de la chiralité axiale d’un motif allénique judicieusement substitué. Cette étude a permis de découvrir une cycloisomérisation originale catalysée par le cuivre (I) conduisant à des fulvènes chiraux via un double transfert de chiralité (centrique-axial-centrique). / The asymmetric synthesis of azaheterocycles (tetrahydorisoquinolines and naphthodiazepines) was successfully achieved via the polar/radical cross-over rearrangement of enediynes bearing a stereogenic center. This process involves successively : enyne-allene formation (via 1,3-proton shift, reaction of a terminal alkyne group with carbenoids or Crabbé homologation)/Saito-Myers cyclization/1,5-hydrogen atom transfer/biradical recombination. It was ideally suited to apply a strategy based on the memory of chirality phenomenon. Mechanistic studies based on isotopic labelling and theoretical calculations enabled to go deeper into the understanding of the parameters controlling the regio- and the stereoselectivity of the reaction. The ambition to control two stereogenic centers via double memory of chirality, led us to investigate the transfer of the axial chirality of a designed allenic moiety. This study led to the discovery of an original copper (I)-mediated cycloisomerization leading to chiral fulvenes and proceeding via central-to-axial-to-central double chirality transfer.

No description available.