Les dispositifs régionaux d'intelligence économique (DRIE) sont récemment apparus en France. Nous les avons identifiés comme des organisations développant sept actions d'intelligence économique (veille, KM, animation, formation, conseil, protection, influence). Nous avons participé à la mise en place d'un des dispositifs, dans lequel des infomédiaires sont chargés d'animer et de coordonner des actions d'IE au profit de décideurs. Dans le cadre de cette thèse, nous avons cherché à identifier les compétences nécessaires pour un meilleur pilotage du DRIE. Notre étude a abouti à l'élaboration d'un guide (CADRIE : Spécifications des compétences du Coordinateur-Animateur dans un DRIE) permettant de recenser les rôles et compétences nécessaires du coordinateur-animateur en fonction des actions d'IE mises en place dans les DRIE. Cet outil permet de générer un formulaire de questionnements sur lequel on peut s'appuyer pour élaborer une fiche de poste afin de recruter un coordinateur-animateur. CADRIE permet la définition d'un nouveau métier et ainsi son intégration au sein d'un référentiel de formation, tel que celui proposé par A. Juillet. <br />Cette thèse a été faite dans le cadre d'un contrat CIFRE entre l'équipe SITE et NANCIE

Les enthésopathies sur le squelette sont considérées comme des "marqueurs d'activité" en anthropologie biologique. L'étude de tels "marqueurs" pour des fossiles européens du Paléolithique supérieur et du Mésolithique offre l'opportunité d'enrichir notre connaissance des comportements et des modes de vie de ces populations et d'en illustrer certains aspects inconnus, notamment la division sexuelle du travail. Les lacunes méthodologiques (absence de référence médicale et de validation) que présente cette approche m'ont conduit à proposer une nouvelle méthode d'étude. Cette méthode, composée de 4 systèmes de cotation, a été testée sur un échantillon de référence (âge au décès, sexe et activité connus). L'analyse a permis de caractériser une relation entre les modifications osseuses et l'activité physique pour l'un des systèmes. Ce dernier a ensuite été appliqué à un ensemble de fossiles européens du Paléolithique supérieur et du Mésolithique (n = 95) dont les caractéristiques biologiques (âge et sexe) ont été réévaluées au moyen de méthodes fiables. Les résultats attestent de l'intérêt de la démarche. D'une part, ils permettent d'avancer l'hypothèse d'une division sexuelle du travail à ces périodes, avec une pratique du lancer dévolue aux hommes. Ils révèlent d'autre part des différences comportementales entre les populations gravettiennes et celles des périodes plus récentes, impliquant notamment une réduction des distances parcourues et une intensification de l'exploitation du milieu à la fin du Paléolithique supérieur et au Mésolithique.

Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT), qui représente 5 à 8% des cancers de la thyroïde, estissu de la transformation maligne des cellules C du parenchyme thyroïdien. Ce cancer, sporadiquedans 70 à 80% des cas et familial pour les 20 à 30% restants, est essentiellement lié à desanomalies du proto-oncogène RET, codant un récepteur à activité tyrosine kinase. La fréquenceélevée des mutations activatrices de RET ont permis d'identifier ce récepteur comme une ciblethérapeutique majeure. Si la chirurgie est le traitement de référence pour les formes localisées, lesformes localement avancées ou métastatiques, de pronostic plus péjoratif étaient avant ledéveloppement des thérapies moléculaires ciblées, dans une impasse thérapeutique. La meilleurecompréhension de la biologie des tumeurs a permis le développement de ces thérapies plusrationnelles et plus spécifiques, en particulier des inhibiteurs d'activité tyrosine kinase (ITK).L'optimisation de leur utilisation en clinique nécessite de mieux comprendre leurs mécanismesd'action.Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse ont été à la fois cognitifs et cliniques, visant àaméliorer la compréhension de la réponse moléculaire à deux ITKs, le sunitinib et la vandetanib,dans le CMT, et à identifier de nouveaux biomarqueurs de suivi thérapeutique. Dans un premiertemps, nous avons montré les effets antiprolifératifs, antitumoraux et antiangiogéniques dusunitinib et du vandetanib dans un modèle de CMT muté RETC634W, mettant en évidence desprofils d'activité proches entre les deux inhibiteurs. Puis, les principales voies de signalisationmises en jeu lors de la réponse à ces ITKs ont été explorées par Reverse-Phase Protein Array(RPPA). Par une approche transcriptomique haut-débit menée sur des modèles précliniques, lesprincipales fonctions cellulaires impliquées dans la réponse au sunitinib et au vandetanib ont étéidentifiées. Le rôle de gènes participant à l'invasion tissulaire et au pouvoir métastatique a été misen évidence. De nouveaux biomarqueurs potentiels de réponse au vandetanib et au sunitinib, telsque l'IL-8 et le TGF-2 dont les taux sériques sont significativement plus élevés chez les patientsatteints de CMT, ont été identifiés. Enfin, l'intérêt de trois approches méthodologiques dans lesuivi de la réponse antitumorale chez les patients a été évalué. Ainsi, le développement d'uneméthode de dosage du vandetanib par spectrométrie de masse a permis de suggérer un lien entredes taux sériques élevés et l'apparition de toxicités sévères. L'évaluation de biomarqueurs dans lesérum de patients traités par le vandetanib a souligné l'intérêt de l'IL-8 comme marqueurpronostic potentiel dans cette pathologie. Enfin les résultats préliminaires, évaluant la réponse ausunitinib par échographie doppler sur un modèle préclinique de souris xénogreffées, ontconfirmé l'intérêt de l'imagerie fonctionnelle dans ce domaine.

L'évolution croissante de l'obésité n'épargne pas les adolescents présentant une déficience intellectuelle. Nos travaux reposent sur le principe d'une " recherche- action " avec pour but l'amélioration de la prise en charge des personnes en situation de handicap mental. Réalisées dans 5 instituts médico-éducatifs, notre première étude montre que plus de 40% des adolescents déficients intellectuels présentent un excès de masse grasse. Plus de 30% des adolescents rapportent un faible niveau d'activité physique et seule la moitié pratiquerait suffisamment d'activité physique pour lutter contre le développement de l'obésité. De plus, les adolescents les plus actifs présentent moins de risques de développer un excès de masse grasse. Leur faible niveau de condition physique observé est un facteur de risque élevé pour la santé. Pour ces jeunes présentant un handicap mental, cela constitue un " sur-handicap " qui peut accentuer la restriction de participation sociale et altérer la qualité de vie. Etre actif au quotidien permettrait de limiter les risques pour la santé, notamment de limiter le développement de l'obésité. De ce fait, un programme d'Activité Physique Adaptée a été proposé aux jeunes repérés en situation de sur-adiposité. Celui-ci a permis d'augmenter les temps de pratique d'activité physique et de stabiliser l'évolution du poids, tout en diminuant la masse grasse et le tour de taille. L'approche interdisciplinaire de cette recherche nous a permis de considérer l'évolution du concept de soi chez ce public spécifique et de constater qu'il n'était pas altéré par cette prise en charge visant le contrôle du poids.

Comprendre la genèse d'une situation de conduite requiert d'analyser les choixfaits par le conducteur au volant de son véhicule pendant l'activité de conduite, dans sacomplexité naturelle et dans sa dynamique située. Le LESCOT a développé le modèleCOSMODRIVE, fournissant un cadre conceptuel pour la simulation cognitive de l'activitéde conduite automobile. Pour exploiter ce modèle en simulation, il est nécessairede produire les connaissances liées à la situation de conduite sous forme d'un automatepar exemple. La conception d'un tel automate nécessite d'une part de disposer de donnéesissues de la conduite réelle, enregistrées sur un véhicule instrumenté et d'autrepart d'une expertise humaine pour les interpréter.Pour accompagner ce processus d'ingénierie des connaissances issues de l'analysed'activité, ce travail de thèse propose une méthode de découverte interactive deconnaissances à partir de traces d'activité. Les données de conduite automobile sontconsidérées comme des M-Traces, associant une sémantique explicite aux données,exploitées en tant que connaissances dans un Système à Base de Traces (SBT). Le SBTpermet de filtrer, transformer, reformuler et abstraire les séquences qui serviront à alimenterla synthèse de modèles automates de l'activité de conduite. Nous reprenons destechniques de fouille de workflow permettant de construire des automates (réseaux dePetri) à partir de logs. Ces techniques nécessitent des données complètes ou statistiquementreprésentatives. Or les données collectées à bord d'un véhicule en situationde conduite sont par nature des cas uniques, puisqu'aucune situation ne sera jamaisreproductible à l'identique, certaines situations particulièrement intéressantes pouvanten outre être très rarement observées. La gageure est alors de procéder à une forme degénéralisation sous la forme de modèle, à partir d'un nombre de cas limités, mais jugéspertinents, représentatifs, ou particulièrement révélateurs par des experts du domaine.Pour compléter la modélisation de telles situations, nous proposons donc de rendreinteractifs les algorithmes de synthèse de réseau de Petri à partir de traces, afin depermettre à des experts-analystes de guider ces algorithmes et de favoriser ainsi la découvertede connaissances pertinentes pour leur domaine d'expertise. Nous montreronscomment rendre interactifs l'algorithme α et l'algorithme α+ et comment généralisercette approche à d'autres algorithmes.Nous montrons comment l'utilisation d'un SBT et de la découverte interactived'automates impacte le cycle général de découverte de connaissances. Une méthodologieest proposée pour construire des modèles automates de l'activité de conduiteautomobile.Une étude de cas illustre la méthodologie en partant de données réelles de conduiteet en allant jusqu'à la construction de modèles avec un prototype logiciel développédans le cadre de cette thèse

Ce travail s'inscrit dans le projet " Personnalisation des EIAH " étudiant l'utilisationdes traces d'activité dans l'évaluation et la personnalisation des situations d'apprentissagemédiatisées. L'analyse des traces se fait généralement par des outils d'analyse réalisés par leschercheurs et spécifiques à leurs besoins. Les résultats publiés ne peuvent généralement pasêtre vérifiés ni comparés, ceci étant dû aux difficultés de partage des corpus et des outilsd'analyse. L'objectif de ce travail est de proposer aux chercheurs utilisant les EIAH, uneplateforme pour le partage, d'une part des corpus de traces d'interaction contextualisées et lesanalyses réalisées sur ces corpus, et des outils d'analyse et de visualisation des traces d'autrepart. L'hétérogénéité des traces produites par les EIAH, due à la variété des domainesd'apprentissage et des besoins d'analyse, fait que la proposition d'une représentationcommune ne peut répondre aux différents besoins de chercheurs pluridisciplinaires. Nousproposons l'approche par " proxy ", une solution participative et incrémentale basée sur uneontologie qui définit trois modèles : un modèle de corpus définissant la structure et lesmétadonnées de description du corpus et son contenu, un modèle définissant les conceptsgénériques pouvant être retrouvés dans les corpus, et un modèle opérationnel définissant desopérations assurant l'interopérabilité entre un corpus et un outil d'analyse partagé. En nousbasant sur cette approche, nous proposons une architecture de plateforme de partage decorpus de traces et d'outils d'analyse permettant aux chercheurs de partager leurs corpus,d'accéder aux corpus partagés, et de les analyser.

Le vieillissement de la population est un enjeu majeur pour les prochaines années en raison, notamment, de l'augmentation du nombre de personnes dépendantes. La question du maintien à domicile de ces personnes se pose alors, du fait de l'impossibilité pour les instituts spécialisés de les accueillir toutes et, surtout, de la volonté des personnes âgées de rester chez elles le plus longtemps possible. Or, le développement de systèmes technologiques peut aider à résoudre certains problèmes comme celui de la sécurisation en détectant les chutes, et de l'évaluation du degré d'autonomie pour prévenir les accidents. Plus particulièrement, nous nous intéressons au développement des systèmes ambiants, peu coûteux, pour l'équipement du domicile. Les caméras de profondeur permettent d'analyser en temps réel les déplacements de la personne. Nous montrons dans cette thèse qu'il est possible de reconnaître l'activité de la personne et de mesurer des paramètres de sa marche à partir de l'analyse de caractéristiques simples extraites des images de profondeur. La reconnaissance d'activité est réalisée à partir des modèles de Markov cachés, et permet en particulier de détecter les chutes et des activités à risque. Lorsque la personne marche, l'analyse de la trajectoire du centre de masse nous permet de mesurer les paramètres spatio-temporels pertinents pour l'évaluation de la fragilité de la personne. Ce travail a été réalisé sur la base d'expérimentations menées en laboratoire, d'une part, pour la construction des modèles par apprentissage automatique et, d'autre part, pour évaluer la validité des résultats. Les expérimentations ont montré que certains modèles de Markov cachés, développés pour ce travail, sont assez robustes pour classifier les différentes activités. Nous donnons, également dans cette thèse, la précision, obtenue avec notre système, des paramètres de la marche en comparaison avec un tapis actimètrique. Nous pensons qu'un tel système pourrait facilement être installé au domicile de personnes âgées, car il repose sur un traitement local des images. Il fournit, au quotidien, des informations sur l'analyse de l'activité et sur l'évolution des paramètres de la marche qui sont utiles pour sécuriser et évaluer le degré de fragilité de la personne.

Le vieillissement rapide de la population implique une évolution du système de soins pour prendre en charge les personnes dépendantes dont la proportion ne cesse de croître. Une option possible est de développer et de mettre en œuvre une technologie d'assistance à domicile. Ce travail de thèse consiste à concevoir et à expérimenter des solutions de " surveillance " multicapteurs : déploiement de capteurs dans l'environnement réel du patient, fusion multisensorielle et algorithmes de diagnostics automatiques, afin d'assurer la sécurité des personnes mais également d'aider les professionnels de santé à maintenir la qualité du suivi et des soins. Ce manuscrit présente à travers une étude bibliographique, un état des connaissances et des pratiques sur les systèmes d'analyse des activités des personnes âgées. Ensuite, il détaille l'étape de conception du système de surveillance retenu et selon une approche fonctionnelle présente l'architecture matérielle et logicielle mise en œuvre pour répondre aux spécifications établies. Deux projets sont issus de ce travail : 1) Le projet Homecare qui vise à expérimenter et à qualifier, au niveau opérationnel, un système complet de Télésurveillance pour les personnes âgées atteintes de la maladie d'Alzheimer. 2) Le projet BéA qui est plutôt orienté sur la surveillance " outdoor " pour des personnes valides mais fragiles : Notre contribution a concerné la mise en place d'une architecture système qui intègre un algorithme auto-adaptatif de détection et de modélisation des déambulations par tranche horaire. Enfin, les pistes d'un modèle économique qui définit les options offertes, aujourd'hui, au déploiement de ce type de systèmes sont discutées.

Afin de corriger la suractivation de la voie de signalisation Raf/MEK/ERK observée dans 30 % des cancers,nous avons choisi d’inhiber la kinase Raf-1. Les inhibiteurs potentiels de Raf-1 ont été conçus avec un cyclecentral original 4-azaindolique. Pour apporter de la diversité fonctionnelle au niveau des sommets C-2 et C-5lors de la synthèse, nous avons optimisé deux méthodes à partir du synthon 5-méthoxy-4-azaindole-Nphénylsulfonyle.La première est une réaction de lithiation du sommet C-2 suivie de la condensation dedifférents électrophiles et la deuxième est la C-arylation ou N-arylation du sommet C-5 à partir du dérivétriflate en 5 via des réactions de couplage pallado-catalysées de type Suzuki et Buchwald, respectivement.Ces deux méthodes ont permis d’aboutir à 2 séries de composés : une première série fonctionnalisée enposition N-1 et C-5 du noyau 4-azaindole et une deuxième série substituée en position C-5 et C-2.Pour tester les nouveaux inhibiteurs synthétisés et un inhibiteur naturel appelé PEBP, nous avons mis aupoint des tests d’activité in vitro sur l’ensemble de la cascade Raf/MEK/ERK et sur chacune des 3 kinases.Les tests ont été développés avec 2 méthodes de TR-FRET, Lance UltraTM et LanthascreenTM, et ont étévalidés avec des inhibiteurs commerciaux et comparés par rapport à la méthode radioactive PFBA.Au total, 30 produits finaux ont été évalués in vitro sur la kinase Raf-1. Grâce aux plateformes duCancéropôle GO, les produits ont aussi été testés sur 6 lignées de cellules cancéreuses et sur les kinasesdu cycle cellulaire DYRK1A, GSK3 et CDK5. Plusieurs molécules ont montré une activité antitumoraleencourageante de l’ordre du μM et un composé a été identifié comme inhibiteur de Raf-1 avec une valeurd’IC50 de 9,8 μM et une cytotoxicité sélective vis-à-vis des cellules du foie Huh7 (IC50 = 3 μM). / Considering the implication of the Raf/MEK/ERK pathway deregulation in 30 % of human cancers, wedecided to synthesize potential Raf-1 inhibitors. They were synthesized using the original 4-azaindole as thecentral core. To introduce various types of substituents in C-2 and C-5, we developed two methodologiesfrom the building block N-benzenesulfonyl-5-methoxy-4-azaindole. The first one is the C-2 lithiation followedby the addition of various electrophiles. The second methodology is the C-5 C-arylation or the N-arylationusing palladium-catalysed cross-couplings from the C-5 triflate derivative through Suzuki or Buchwald crosscoupling reactions, respectively. The two methodologies ended up to the synthesis of two series ofcompounds. The first one is functionalized in N-1 and C-5 of the 4-azaindole core. The second one issubstituated in C-2 and C-5.In order to test the newly synthesized inhibitors as well as the natural inhibitor PEBP, we have developedseveral tests to measure in vitro the effect of inhibitors on the activity of the complete cascade Raf/MEK/ERKand also on the activities of each individual kinase. The assays were developed by using 2 TR-FRETmethods, Lance UltraTM and LanthascreenTM, and were validated with commercially available inhibitors andcompare to the radioactive PFBA method.Finally, 30 compounds were evaluated through in vitro Raf-1 assays. By using the facilities offered by theCanceropôle GO platforms, the compounds were also tested on six different tumor cell lines and on thekinases DYRK1A, GSK3 and CDK5. Several compounds displayed encouraging antitumoral activity and onecompound was identified as a Raf-1 inhibitor with an IC50 value of 9.8 μM and a selective cytotoxicity activitytowards liver tumor cells Huh7 (IC50 = 3 μM).