L'amphotéricine B (AmB) est une molécule utilisée en thérapeutique pour ses propriétés antifongiques remarquables. Cependant, ses caractéristiques physico-chimiques très particulières, rendent difficile la conception et la fabrication de systèmes thérapeutiques chargés en AmB qui soient simultanément efficaces et peu toxiques. La littérature montre qu'il existe une relation intime entre la façon dont l’AmB est associée au système transporteur et les effets pharmacologiques et toxicologiques qui sont observés. Malgré de très nombreuses études, l’état d’association des molécules d’AmB dans les différentes formulations commercialisées contenant de l'AmB n’est toujours pas connus avec suffisamment de précision. Pour cette raison, le but de ce travail expérimental est de caractériser différents systèmes contenant de l'AmB, dans l’objectif de prédire les effets biologiques induits par l’état d’association de cette molécule à ces systèmes supramoléculaires. Dans ce travail, nous avons caractérisé un système micellaire original ainsi que deux autres produits similaires tout en les comparant. De plus, nous avons étudié les mécanismes par lesquels se forment des super-agrégats d’AmB par l'augmentation de la stabilité des systèmes chauffés. Dans un second temps et pour la première fois, la capacité de l’AmBisome®, à former des super-aggrégats a également été caractérisée et testée. Enfin, l'incorporation de l'AmB dans des systèmes de type nano- et micro-émulsion a été étudiée, avant d’être appliquée au traitement des maladies oculaires fongiques et de la leishmaniose viscérale. Les principales techniques utilisées pour la caractérisation physico-chimiques de l’état d’agrégation ont été : la spectroscopie électronique (UV-Vis), le dichroïsme circulaire (DC) et la diffusion dynamique de la lumière (DLS). La calorimétrie à titrage isotherme (ITC) a été utilisée afin de tenter de mesurer l’énergie de formation des super-agrégats. De plus, un dérivé soluble de l’AmB a été développé et caractérisé par spectroscopie de masse atomique, infrarouge, UV-Vis et DC. Afin de disposer d’un système d’administration adéquat, ce dérivé soluble a été ensuite incorporé dans une micro-émulsion. Au total, l’ensemble des travaux expérimentaux conduits, montrent que l’état d'agrégation moléculaire de l’AmB dépend très largement du système d’administration utilisé, ainsi que des procédés par lesquels l’AmB est associées à ces systèmes. Ces résultats ont une réelle importance pratique puisque la littérature montre sans ambiguïté que l'efficacité du médicament ainsi qu’à sa toxicité dépendent étroitement de l'état d'agrégation de l’AmB. Ainsi, dans la nanoémulsion, l’AmB se trouve dans des états agrégés et multi-agrégés. Au contraire, dans la micro-émulsion, l’AmB se présente plutôt sous forme « monomère ». Une fois chauffés, les systèmes micellaires forment des super-agrégats d'AmB, tandis que les liposomes étudiés sont incapables de donner naissance à cette structure supramoléculaire. Enfin, le dérivé soluble d'AmB que nous avons préparé présente des caractéristiques distinctes par rapport à la molécule d'origine. Cependant, une fois associé à une microémulsion, son état d'agrégation est modifié et redevient similaire à celui de l'AmB originale, comme l’indique les études en UV-Vis et en DC. On peut donc conclure de ce travail que l'état d'agrégation d'AmB varie considérablement en fonction du type de système d’administration utilisé, de la concentration de l’AmB ainsi que du mode d'incorporation de la molécule, y compris pour un même système. Enfin, ce travail a permis la mise au point d’un dérivé soluble original de l’AmB qui offre la possibilité d’utiliser des formulations aqueuses adaptées à différentes voies d’administration et pourrait renouveler l’intérêt de cette molécule ancienne dans le traitement de différentes pathologies fongiques pour lesquelles il n’existe pas de formulations réellement adapatées. / The amphotericin B (AmB) is a drug of peculiar physicochemical features: being amphiphilic and amphoteric. These characteristics turn difficult the drug load into therapeutic systems. AmB is currently available in the market as micelles, liposomes and lipid complex for injection. The literature show that there is an intimate correlation between the AmB bound to the carrier and its biological response. However, there is a deficiency concerning the physicochemical characterization of the available AmB-containing products. Therefore, the aim of this work was to characterize AmB-containing carriers seeking a prediction to its biological response. The AmB-containing micellar system was the first product available for clinical use. The patent of this product has already expired some years ago. In this work we have characterized the original system and two other similar micellar products. In addition, we studied the stability increase of heated systems, by the formation of AmB “super-aggregates”. AmBisome®, an AmB-containing liposomal system, was also characterized and, for the first time, tested for the possibility of super-aggregates formation. The AmB incorporation into nano and microemulsion systems was presented and the physicochemical characteristics evaluated, focusing mainly on applications for the treatment of fungal ocular diseases and also for visceral leishmaniasis. The main techniques used for characterization were electronic spectroscopy, circular dichroism and dynamic light scattering. The isothermal titration calorimetry (ITC) was used as an attempt to measuring the super-aggregates energy formation. Besides, an AmB soluble derivative was developed and characterized by atomic mass spectroscopy, infra-red, UV-Vis and circular dichroism. Then, this AmB-derivative was loaded into a microemulsion as a vehiculation strategy. The overall results show that the AmB-containing systems presented different molecular aggregation states that depends on the carrier, the way the drug is incorporated and also on the diluent. According to the literature, the aggregation state is associated with both, drug efficiency and toxicity. In nanoemulsion systems, the drug is found aggregated and multi-aggregated. In microemulsions, AmB is loaded as monomers. The heated micellar systems form AmB super-aggregates while the liposomal system is unable to form such molecular structure. Moreover, the AmB soluble derivative presented distinct features when compared to the original molecule. However, once incorporated into the microemulsion, the aggregation state is similar to that of the original AmB molecule, as supported by UV-Vis and circular dichroism results. It can be concluded that the AmB aggregation state varies according to the kind of carrier, the drug concentration and also the way of drug incorporation, even into one same carrier. Finally, the soluble derivative opens the possibility for drug carrying into aqueous vehicles for the treatment of many diseases by different administration routes.

La qualité de service est devenue aujourd'hui une notion incontournable dans le développement des applications logicielles, en particulier dans le cadre des architectures orientées services. Les travaux de cette thèse se focalisent sur la supervision de la qualité de service des applications orientées services, définies sous forme d'orchestrations de services. L'approche de supervision proposée dans ce contexte est générique. Elle repose sur des patrons de flux de contrôle des orchestrations de services pouvant être implémentés en intégralité ou en partie par tout langage d'orchestration de services. D'autre part, elle ne pose aucune restriction, ni sur les attributs qualité à surveiller par le système de supervision, ni sur leurs représentations. Cette approche de supervision se distingue des approches existantes par l'exploitation d'un modèle de préférences orienté utilisateur, permettant de représenter fidèlement la satisfaction de ce dernier. Le degré de satisfaction, issu du modèle de préférences, constitue une information de haut niveau représentant la qualité globale de l'orchestration étudiée. Sur la base de ce degré de satisfaction, de nouvelles stratégies de surveillance sont proposées afin de satisfaire les attentes de l'utilisateur. L'élaboration du modèle de préférences exploite la méthode d'aide à la décision multi-critères MACBETH étendue avec l'opérateur d'agrégation de l'intégrale de Choquet 2-additive. Une illustration de l'approche de supervision a été réalisée sur une orchestration de services, représentant un processus industriel dans le domaine du pilotage d'atelier de production. Les travaux de cette thèse ont été réalisés dans le cadre d'un projet R&D regroupant sept éditeurs de progiciels dans le domaine du MES (Manufacturing Execution System).

Cette thèse a été réalisée en collaboration avec l'établissement bancaire LCL-Le Crédit Lyonnais. Elle s'inscrit dans le domaine des entrepôts de données. Ces derniers constituent un élément fondamental de l'architecture décisionnelle, sur lesquels reposent des outils permettant de répondre à des besoins d'analyse. Or, l'émergence de nouveaux besoins d'analyse individuels fait apparaître la nécessité d'une personnalisation des analyses. Pour permettre cette personnalisation, nous proposons une solution basée sur une évolution du schéma de l'entrepôt guidée par les utilisateurs. Il s'agit en effet de recueillir les connaissances de l'utilisateur et de les intégrer dans l'entrepôt de données afin de créer de nouveaux axes d'analyse. Cette solution s'appuie sur la définition d'un modèle formel d'entrepôt de données évolutif, basé sur des règles "si-alors", que nous appelons règles d'agrégation, qui permettent de représenter les connaissances utilisateurs. Notre modèle d'entrepôt évolutif est soutenu par une architecture qui place l'utilisateur au cœur du processus d'évolution du schéma de l'entrepôt. Nous nous sommes par ailleurs intéressés à l'évaluation de la performance de notre modèle d'entrepôt de données évolutif. L'évaluation de performances se base généralement sur une charge (ensemble de requêtes). Dans le contexte évolutif dans lequel nous nous plaçons, nous proposons alors une méthode de mise à jour incrémentale d'une charge donnée en répercutant l'évolution de schéma subie par l'entrepôt. Pour valider nos différentes contributions, nous avons développé la plateforme WEDriK (data Warehouse Evolution Driven by Knowledge).

En œnologie, la formation de trouble d'origine protéique dans les vins blancs est un défaut visuel inacceptable d'un point de vue commercial. Il est attribué à des modifications lentes de la conformation des protéines (présentes à une concentration de 15 à 330 mg.L-1), conduisant à des phénomènes d'agrégation. Ce phénomène est accéléré par une exposition du vin à des températures élevées pendant le transport ou le stockage. Il peut aussi se développer dans des conditions de stockage conventionnelles mais suivant des cinétiques très lentes (> 12 mois). Il est aussi influencé par la composition du vin en ions, polyphénols et polysaccharides. Pour éviter ce problème, des tests et traitements efficaces mais non spécifiques sont appliqués avant embouteillage. Il en résulte une diminution de la qualité organoleptique du vin ainsi qu'une perte non négligeable de produit.L'objectif des travaux présentés dans cette thèse est de progresser dans l'identification des mécanismes physico-chimiques impliqués dans le développement de troubles protéiques. Pour cela, les expérimentations ont été réalisées sur des systèmes modèles et des systèmes réels (vin) dans différentes conditions de température, pH et force ionique. Les résultats ont permis de mettre en évidence les protéines impliquées dans le trouble ainsi que le rôle déterminant du pH et de la force ionique sur les mécanismes d'agrégation, les caractéristiques des agrégats et le trouble final. Les polysaccharides du vin modulent le phénomène d'agrégation mais ne le préviennent pas. Par ailleurs, des modifications de la conformation des protéines du vin induites par le pH ont été mises en évidence. Ces résultats permettent d'apporter des informations supplémentaires pour le développement de tests et de traitements alternatifs plus spécifiques. / In enology, the haze formation in white wine is a visual defect, related to the presence of proteins. This problem is inacceptable for the consumer. It is attributed to a slow unfolding of protein conformation (in white wine at a concentration ranging from 15 to 330 mg.L-1), leading to their aggregation. This phenomenon is accelerated by an exposure to excessive temperature during the storage or the transport. It can also develop on conventional storage conditions but following very slow kinetics (> 12 months). It is influenced by the wine composition in non proteinaceous compounds such as ions, polyphenols and polysaccharides. To prevent this problem, some tests and treatments are used before bottling. However, even if they are efficient, they are non specific to proteins and lead to a diminution of wine organoleptic quality and a non negligible loss of product. The aim of this work is to progress on the identification of physico-chemical mechanisms involved in aggregation. To this end, experiments were performed on model systems and wine, at different conditions of temperature, pH, ionic strength. Results evidenced that specific wine proteins were involved in haze formation whereas others were not. The main role played by pH and ionic strength on aggregation mechanisms, aggregates characteristics and final haze was highlighted. The impact of wine polysaccharides was studied. They modulated the aggregation phenomenon but did not prevent it. Moreover, conformational modifications induced by low pH of some wine proteins were highlighted. These results give some supplementary information for the development of news tests and treatments alternatives, more specific.

Dans cette thèse, nous nous intéressons à deux problèmes de reconnaissance de formes : l'option de rejet en classification supervisée, et la détermination du nombre de classes en classification non supervisée. Le premier problème consiste à déterminer les zones de l'espace des attributs où les observations n'appartiennent pas clairement à une seule classe. Le second problème repose sur l'analyse d'un nuage d'observations pour lesquelles on ne connait pas les classes d'appartenance. L'objectif est de dégager des structures permettant de distinguer les différentes classes, et en particulier de trouver leur nombre. Pour résoudre ces problèmes, nous fondons nos propositions sur des opérateurs d'agrégation, en particulier des normes triangulaires. Nous définissons de nouvelles mesures de similarité permettant la caractérisation de situations variées. En particulier, nous proposons de nouveaux types de mesures de similarité : la similarité d'ordre, la similarité par blocs, et enfin la similarité par une approche logique. Ces différentes mesures de similarité sont ensuite appliquées aux problèmes évoqués précédemment. Le caractère générique des mesures proposées permet de retrouver de nombreuses propositions de la littérature, ainsi qu'une grande souplesse d'utilisation en pratique. Des résultats expérimentaux sur des jeux de données standard des domaines considérés viennent valider notre approche.

La méthodologie de modélisation adaptée a la mesure des performances des architectures parallèles repose sur la décomposition du processus de modélisation en 7 phases: formulation des objectifs, analyse du système, conception du modèle, estimation et mesure des paramétrés d'entrée du modèle, resolution du modèle, validation du modèle et utilisation du modèle pour prédire les performances du système réel

Les modèles physiologiques toxicocinétiques (PBPK pour Physiologically-Based PharmacoKinetic) permettent de décrire la biodistribution d'une substance (c'est-à-dire, son administration, distribution, métabolisme, et excrétion) au sein d'un organisme. Cependant, l'ajustement d'un modèle PBPK à des données expérimentales peut se révéler difficile en raison de la complexité du modèle, du nombre important de paramètres à estimer, et de la nature des données toxicocinétiques (généralement peu nombreuses, éparses et entachées d'erreur de mesure). Pour pallier à ces difficultés, nous proposons de développer deux protocoles expérimentaux facilitant la paramétrisation des modèles PBPK, par l'apport d'informations complémentaires sur les paramètres des modèles : la collecte de données sur la distribution spatio-temporelle d'une substance dans l'organisme par des techniques d'imagerie, et l'utilisation de traceurs non-toxiques lors d'études toxicocinétiques. <br />Pour notre premier protocole, nous avons appliqué l'analyse d'image au développement d'un modèle PBPK décrivant la biodistribution d'un agent de contraste, Vistarem®. Grâce à la modélisation des données recueillies par imagerie par résonance magnétique, nous avons pu caractériser la vascularisation du corps entier et celle d'une tumeur greffée, ainsi qu'évaluer statistiquement les effets d'un traitement antiangiogénique. <br />Ensuite, nous avons introduit l'utilisation de traceurs explorateurs lors d'études toxicocinétiques. Nous avons développé des protocoles d'exposition à une substance toxique et à un traceur non-toxique pour les humains. Sur la base d'expositions simulées, nous avons montré qu'en administrant aux sujets deux substances, il est possible de réduire la dose d'exposition du toxique (par 4 dans notre exemple d'application) tout en maintenant la précision sur l'estimation des paramètres d'intérêt. L'inconvénient majeur de ce protocole d'exposition est la lourdeur des calculs induits (la calibration de deux modèles PBPK est nécessaire). Afin de réduire la complexité des calculs engendrés, nous avons proposé d'appliquer des techniques d'agrégation de systèmes d'équations différentielles. L'essentiel de ces techniques est de réduire un système tout en conservant sa dynamique. Sur des exemples simples, nous avons montré leur potentiel en toxico/pharmacocinétique. <br />Chacun des deux protocoles développés dans ce travail inclut, en plus de la substance d'intérêt, l'utilisation d'une substance "annexe". Notre travail montre que l'utilisation de cette substance annexe permet de renforcer la connaissance sur l'anatomie et la physiologie du sujet considéré. Ceci conduit donc à une meilleure détermination de l'action de la substance d'intérêt. Une suite logique de notre travail serait de coupler ces deux protocoles, c'est-à-dire de développer des protocoles d'exposition à une substance toxique et à une substance visualisable par une technique d'imagerie quantitative.

Dans cette thèse, nous étudions des modèles d'agrégation limitée, qui modélisent la coalescence de particules ayant des "bras", c'est-à-dire un nombre fixé de liens potentiels. Une particule ne peut donc créer plus de liens que son nombre de bras. On s'intéresse en particulier à une variante de l'équation de Smoluchowski introduite par Jean Bertoin. Ce document comprend, outre l'introduction, trois chapitres. Le premier est dévolu à l'étude d'un modèle sexué de coagulation, où les particules ont des bras mâles et femelles et seuls des bras de sexes opposés peuvent se joindre. Ce modèle généralise et unifie ceux de Bertoin, dont on peut en particulier retrouver les résultats. Le second chapitre comprend un travail en collaboration avec Lorenzo Zambotti. On s'y intéresse à l'unicité des solutions d'équations de coagulation après gélification, en particulier l'équation de Smoluchowski avec noyau multiplicatif et l'équation d'agrégation limitée. En particulier, on donne des preuves rigoureuses de certaines heuristiques de la littérature physique, par exemple en calculant précisément le temps de gélification. Dans le cas d'agrégation limitée, on obtient aussi des formules particulièrement simples pour les concentrations limites. Pour expliquer celles-ci, on étudie dans le dernier chapitre un modèle microscopique pour l'équation de Smoluchowski d'agrégation limitée. Ceci est un travail commun avec Mathieu Merle. On parvient à décrire précisément l'état microscopique du système à tout temps et ainsi à retrouver les formules du second chapitre. Une caractéristique frappante de ce modèle est qu'il possède une propriété de criticalité auto-organisée.

Les travaux effectués, dans le cadre de cette thèse, concernent l’analyse et la synthèse de systèmes dynamiques continus complexes de grande dimension. Pour la classe des systèmes étudiés, est mise en exergue en particulier l’importance du choix de la description des systèmes sur l’étendue des résultats pouvant être obtenus lorsque la méthode d’étude de la stabilité est fixée.L’utilisation des normes vectorielles comme fonction d’agrégation et du critère pratique de Borne et Gentina pour l’étude de la stabilité, associée à la description des systèmes par des matrices caractéristiques de forme en flèche, a permis l’élaboration de nouvelles conditions suffisantes de stabilisabilité de systèmes dynamiques continus non linéaires, monovariables et multivariables, formulées en théorèmes et corollaires.Ces résultats obtenus, pour une classe de processus, pouvant être caractérisés par des matrices instantanées de forme en flèche mince, ont été généralisés au cas des matrices quelconques, pouvant être mises sous forme en flèche mince généralisée ou en flèche épaisse.Les critères élaborés, soit pour l’analyse de la stabilité soit pour la synthèse d’une loi de commande stabilisante, sont ensuite exploités, avec succès, pour la formulation de nouvelles conditions suffisantes de vérification des propriétés de synchronisation, d’anti-synchronisation et de synchronisation hybride de systèmes chaotiques du type maître-esclave, d’un grand intérêt, en particulier, pour garantir une transmission sécurisée / This Thesis deals with the analysis and the synthesis of dynamic large scale continuous systems depending on the choice of the system description.Stability and stabilisability proposed studies are based on the use of vector norms as an aggregation function and of the practical Borne-Gentina criterion, associated to the description of the system by instantaneous characteristic matrix in arrow form.Practical stability conditions, easy to use, are obtained for both dynamic nonlinear continuous single input single output systems and multiple inputs multiple outputs ones, formulated by means of theorems and corollaries. These obtained results for thin arrow form, are generalized to the case of matrices, which can be putted under thin generalized arrow form or thick arrow form. The proposed stability and stabilisability criteria are afterwards, successfully, exploited to formulate new sufficient conditions, guaranteeing the synchronization, the anti-synchronization and the hybrid synchronization properties, for chaotic master-slave systems, having an increasing interest throughout their application in the secure communication field

Cette thèse a pour enjeu de traiter des paradoxes étudiés en théorie du choix social.Le paradoxe d'Ostrogorski sur deux axes programmatiques a été traité, notamment sa probabilité de réalisation par l'ajout d'un critère discriminant sur les axes au moment de réaliser le choix de l'électeur : une formule de calcul exacte a été mise au point pour des valeurs de population finies afin de mesurer son occurrence pour différents effectifs, et une borne maximale émerge autours de 0,085.Parmi, les différentes anomalies étudiées en théorie du choix social affectant le fonctionnement des démocraties, le paradoxe du référendum occupe une place particulière du fait de son observation assez récurrente dans l'histoire électorale récente.L'un des enjeux de cette thèse a été de déterminer une méthode utilisable pour mesurer précisément sa probabilité d'occurrence dans des conditions précises de taille du corps électoral et de découpage.Il a été notamment recherché un moyen de comparer sa fréquence selon le nombre de circonscriptions retenu.Une formule a ainsi été déterminée pour des découpage du corps électoral en 3, 5, 7 et 9 circonscriptions de taille homogène.Un second résultat de la thèse sur le même paradoxe a été d'abolir l'hypothèse d'homogénéité parfaite des effectifs des circonscriptions pour mesurer l'effet de leur variation sur la probabilité de conflit pour un découpage en 3 circonscriptions.Des pistes ultérieures de recherche ont également explorées, en particulier la possibilité d'abolir partiellement l'hypothèse de culture neutre avec un découpage en 3 circonscriptions.Il a également été procédé à un état des lieux des types d'architecture institutionnelle, dont une classification globale en quatre catégories a été établie.Il a été tenté de déterminer leur poids dans les conflits de pouvoirs observés dans certains pays, en ayant notamment recours à des résultats obtenus grâce au paradoxe du référendum. / This thesis has aimed issues to deal with paradoxes studied in social choice theory.The Ostrogorski paradox with two programmatic axes was treated, including its achievement by adding a distinguishing criterion on the axes to realize the voter choice: an exact formula has been developed for a finite population to measure its occurrence for different numbers, and a effective maximum bound has emerged around 0.085.Among the various anomalies studied in social choice theory in the functioning of democracy, the referendum paradox holds a special place because of its fairly recurrent observation in recent electoral history.One of the stake of this thesis was to determine a suitable method to accurately measure its probability of occurrence in precise terms of size of the electorate and cutting.It was particularly sought a way to compare its frequency depending on the number of selected districts.A formula has been determined for cutting the electorate in 3, 5, 7 and 9 homogeneous size constituencies.A second result of the thesis on the same paradox was to relax the perfect homogeneity assumption on the constituencies size to measure the effect of their variation on the likelihood of conflict for a division into 3 districts.Subsequent research directions have also explored the possibility to partially abolish the assumption of impartial culture with a division into three districts.An inventory has been also conducted of the institutional architecture types.A comprehensive four-category classification was established, and we have tried to determine their weight in conflicts of powers observed in some countries,in particular using results deduced from the referendum paradox.