L'objectif de ce travail a été l'utilisation d'une méthodologie de formulation des formes à libération prolongée. Le choix de «matrices hydrophiles» a été fait en raison de l'intérêt et de l'importance des travaux qui lui sont consacrés, mais surtout en raison de la possibilité d'utilisation de la technologie simple de fabrication des comprimés par compression directe.Le principe actif choisi est le diclofenac de sodium, un anti-inflammatoire largement utilisé dont la molécule est tombée dans le domaine public. Utilisé  à raison de 100 mg par comprimé. La première partie bibliographique résume l'intérêt des formes à libération prolongée, décrit les différentes formes galéniques existantes pour la voie orale et fait le point sur les formules et les propriétés des agents matriciels hydrophiles parmi les plus utilisés, notamment les éthers de celluloses, hydroxypropymethylcellulose (METOLOSES®) (1). Dans la partie expérimentale, nous avons réalisé les différentes étapes nécessaires au développement d'une forme à libération prolongée qui correspondant aux étapes classiques  de pré-formulation, formulation et optimisation. Dans une première étape d'essais préliminaires  nous avons étudiés le comportement d'un point de vue pharmacotechnique des matières premières utilisés seuls et en mélange. Ce qui a permis de faire des orientations en ce qui concerne les différents types de METOLOSES, la nature du diluant, et leurs concentrations. Dans une deuxième étape, nous avons réalisé un premier plan d'expériences de criblage des facteurs, qui permet de déterminer le poids de chacun et leurs éventuelles interactions. Ce qui nous a permis de conclure sur l'effet des différents facteurs en formulation. Dans une troisième étape, nous avons réalisé un deuxième plan d'expériences d'optimisation de la formulation  en utilisant un plan composite centré constitué de 9 expériences ce qui a permis de sélectionner une zone de formules optimales. Enfin, la réalisation d'une formule optimale nous a permis de confirmer les résultats obtenus dans les travaux de développement et dont l'objectif été une libération sur 12 heures. / The objective of this work was the use of a formulation methodology of prolonged release dosage forms. The choice of “hydrophilic matrices” was done because of the interest and the numbered works which is devoted to it, but also for the use of a simple manufacture technology by direct compression. The selected active pharmaceutical ingredient is one of the most largely used nonsteroidial anti-inflammatory drug, the sodium diclofenac which is out of patent and used at 100 Mg per tablet. The first bibliographical part summarizes the interest of the prolonged release dosage forms, described the existing oral dosage forms and gives a progress report on the formulas and the properties of hydrophilic matrices agents among most used, in particular the cellulose ethers, hydroxypropymethylcellulose (METOLOSES®) (1). In the experimental part, we carried out the various steps necessary to the development of a prolonged release dosage form which correspond to the traditional steps of pre-formulation, formulation and optimization. In a first step of pharmaceutics preliminary tests we studied the behavior of raw materials used alone and in mixture. What made orientations with regard to the various types of METOLOSES, the nature of diluents, and their concentrations. In a second step, we carried out a first screening factors experimental design, which enabled us to conclude on the effect of the various factors in formulation. In a third step, we carried out a second optimization experimental design using a centered composite plan consisted of 9 experiments which lead us to define a space design of optimal formulas. Lastly, the manufacture of a formula from the design space enabled us to confirm the results to development work and for which the objective was a sustained release over 12 hours.

Ma double culture d’aménagement (franco-allemande) et le travail pour la mise en place d’un dispositif encourageant l’urbanisme durable, l’innovation et l’excellence environnementale pour les élus bretons, avaient fait de mon questionnement personnel de longue date un sujet d’actualité: Peut-on transposer des méthodes et des expériences extraterritoriales d’une culture à une autre pour dynamiser et faire évoluer la qualité des projets et les approches des acteurs locaux ? La réponse à ce questionnement, déterminant pour ma propre pratique professionnelle, n’existe pasdans la littérature en 2005. Partant de la Région Bretagne, à première vue, le choix du Land de la Saxe s’imposait pour la comparaison à cause d’un jumelage datant de 1995. Après enquête, il s’avère que peu d’actions et projets concrets se sont développés. Cela n’est peut-être pas étonnant compte tenu des caractéristiques territoriales très différentes de la Bretagne et la Saxe (passé très industriel, peu d’agriculture, pas de littoral, de nombreuses grandes villes). En conséquence, le Land du Mecklenburg-Vorpommern avec son littoral étendu, ses nombreuses îles, son économie qui separtage entre l’agriculture et le tourisme, semblait plus intéressant pour la comparaison (et pour un partenariat futur, si mes recherches montreraient l’intérêt réel d’une collaboration autour de l’urbanisme durable). Je suis convaincue de la pertinence de l’échelon régional européen (la « Région » en France et le « Land » en Allemagne) pour initier des politiques publiques et stratégies d’aménagement cohérentes sans perdre le lien avec l’identité territoriale mobilisateur. Un état des lieux des potentialités et freins aux transferts d’expériences introduit ma thèse. Un zoom sur les politiques régionales encadrant les dispositifs novateurs dédiés spécifiquement à l’urbanisme durable et la prospective paysagère (Eco-FAUR et Städtebau- und Dorferneuerungsprogramm) permet de situer ces derniers dans leur contexte. La comparaison de 16 projets exemplaires et récents en Bretagne et en Mecklenburg-Vorpommern m’a permis d’analyser en détail les approches, les méthodes, l’intervention des acteurs, les points forts et faibles des projets. Le face-à-face de ces exemples locaux se structure autour de 8 sujets, actuellement dans les discussions des experts européens de l’urbanisme durable et de la prospective paysagère : la revitalisation des coeurs de villes, le renouvellement urbain, les paysages urbains, le grand paysage et la ville, la nouvelle dynamique rurale, l’urbanisme littoral, le tourisme vert et les extensions urbaines sous forme d’éco-lotissements. Mon analyse et les échanges avec plus de 250 acteurs m’ont amenée d’émettre des conclusions positives (sous conditions) concernant les potentialités d’une coopération renforcée dans les domaines analysés entre deux régions européennes non voisines. Ma thèse de doctorat conclut avec des recommandations pour l’amélioration d’efficience des échanges, car l’intérêt pour des projets innovants, concrets et autour d’un groupe d’acteurs restreint et motivé, s’annonce prometteur / My urban planning dual culture (German and French), the works to implement of a device for encouraging the sustainable urban design, the innovation and the environmental excellence for the Brittany elected representatives, had been my personal questioning a long standing concern: Can we transpose extraterritorial experiences from one culture to another and methods to boost and develop the quality of the projects and the approaches of local actors? The answer to this question, determinant for my own professional practice and my standing concern, does not exist in the literature in 2005. Starting from the Brittany region, at first glance, the choice of the Saxony Land was required for comparison resulting of a twinning since 1995. After investigation, it turns out that only few concrete projects and actions were developed. This is, perhaps, not surprising given the very different territorial characteristics from Britain and Saxony (very industrial past, little agriculture, no coastline, many large cities).. Accordingly, the Mecklenburg-Vorpommern Land with its extensive coastline, its many islands, its economy which is shared between agriculture and tourism, seemed more interesting to compare (and for a future partnership, if my research would showed the real interest of collaboration on sustainable urban design). I am convinced of the relevance of the European regional level (the "region" in France and the "Land" in Germany) to introduce public policies and consistent urban planning strategies without losing the link with the mobilizing territorial identity.A State of art of the potential and limits of the transfer experiences introduced my thesis. A focus on the regional policies give a framework for the innovative devices specifically dedicated to the sustainable urban design and the prospective landscape (Eco-FAUR and Städtebau-und Dorferneuerungsprogramm) to place them in context. Comparison of 16 best and recent projects in Brittany and in Mecklenburg-Vorpommern allowed me to analyze in detail the approaches, methods, the intervention of the actors, the best and weak points of the projects. The face to face of these local examples give a framework on 8 topics currently in the discussions of the prospective and sustainable urban landscape Europeanexperts: the revitalization of the cities centers, the urban renewal, the urban landscapes, the great landscape and the city, the new rural dynamic, urban coastal planning, green tourism and urban eco-subdivisions as extensions. My analysis and exchanges with more than 250 actors led me some positive issues (under conditions) concerning the potential of enhanced cooperation between two non-adjacent European areas. My PhD thesis concludes with recommendations for the improvement of trade efficiency, because the interest for the innovative and concrete projects, and around a limited motivated actors group looks promising / Meine doppelte deutsch-französische Raumplanungskultur und meine Arbeit für Politiker der Bretagne (Aufbau eines Förderprogrammes für nachhaltigen Städtebau, Innovation und hohe Umweltverträglichkeit) machen aus meiner langjährigen persönlichen Fragestellung ein Thema der Aktualität: Kann man Erfahrungen, die auf einer anderen, außerterritorialen Planungskultur aufbauen transferieren, um die Qualität der Projekte und die Herangehensweise der Akteure vor Ort zu „dynamisieren“, zu verbessern ? Die Antwort auf diese Frage existierte im Jahr 2005 nicht in der wissenschaftlichen Literatur. Von der Bretagne ausgehend bot sich eigentlich Sachsen zum Vergleich an, da eine offizielleRegionalpartnerschaft seit 1995 besteht. Bei den Voruntersuchungen stellte sich aber heraus, dass sich sehr wenige Aktionen und konkrete Projekte entwickelt haben. Das ist vielleicht nicht verwunderlich wenn man sich die sehr unterschiedlichen territorialen Charakteristiken der Bretagne und Sachsens (Industriestandort, wenig Landwirtschaft, keine Küste und viele große Städte) vor Augen führt. So schien mir der Vergleich mit Mecklenburg-Vorpommern (ausgedehnte Küste mit Inseln, eine auf Landwirtschaft und Tourismus basierende Wirtschaftsstrukture) viel versprechender, vor allem wenn meine Forschungen ein reelles Interesse für eine Zusammenarbeit im Gebiet des Nachhaltigen Stadtbaus und der Landschaftsentwicklungsplanung aufzeigen sollten. Ich bin überzeugt, dass es der regionale Ansatz (die Region in Frankreich und das Land in Deutschland) ist, der im europäischen Rahmen kohärente Lösungen für lokale Entwicklungsstrategien hervorbringt, weil ein genügend großes Territorium mit der mobilisierenden Identität der Akteure verbunden werden kann. Eine Bestandsanalyse der positiven und negativen Faktoren für einen Erfahrungstransfer führtmeine Dissertation ein. Eine Fokussierung auf die Rahmenbedingungen (globale Regionalpolitik) ermöglicht, die beiden auf nachhaltigen Städtebau- und Landschaftsentwicklungsplanung spezialisierten Programme (Eco-FAUR und Städtebau- und Dorferneuerungsprogramm) einzuordnen. Der Vergleich von 16 innovativen und aktuellen Projekten der Bretagne und Mecklenburg- Vorpommerns gab mir die Möglichkeit, im Detail die Herangehensweisen, Methoden, Beteiligung derAkteure sowie die Stärken und Schwachpunkte der Projekte aufzuzeigen. Die Gegenüberstellung bedient sich 8, die aktuelle Fachdebatte der europäischen Experten in Städtebau und ländlicher Entwicklung anregende, Themen: Innenstadtrevitalisierung, Stadtumbau, Stadtlandschaft, Landschaftsplanung und Stadt, Dynamik des ländlichen Raumes, Küstenbebauung, Ökotourismus, Ökoquartiere. Meine Analyse und der Austausch mit über 250 Akteuren erlauben mir einen optimistische Einschätzung (unter entsprechenden Rahmenbedingungen) der Möglichkeiten der Intensivierungder Zusammenarbeit in den analysierten Gebieten und zwischen nichtbenachbarten europäischen Regionen. Meine Dissertation schließt mit Vorschlägen zur Verbesserung des Erfahrungsaustausches ab, da die Zusammenarbeit von motivierten, kleinen Gruppen von Akteuren mit konkreten, innovativen Projekten, vielversprechend erscheint

La médecine de précision (MP) est un nouveau paradigme qui révolutionne la pratique médicale actuelle et remodèle complètement la médecine de demain. La MP aspire à placer le patient au centre du parcours de soins en y intégrant les données médicales et biologiques individuelles tout en tenant compte de la grande diversité interindividuelle. La prédiction des états pathologiques chez les patients nécessite une compréhension dynamique et systémique. Les erreurs innées du métabolisme (EIM) sont des troubles génétiques résultant de défauts dans une voie biochimique donnée en raison de la déficience d'une enzyme, de son cofacteur ou d’un transporteur. Les EIM ne sont plus considérées comme des maladies monogéniques mais tendent à être plus complexes et multifactorielles. Le profil métabolomique permet le dépistage d’une pathologie, la recherche de biomarqueurs et l’exploration des voies métaboliques mises en jeu. Dans ce travail de thèse, nous avons utilisé l’approche métabolomique qui est particulièrement pertinente pour les EIM compte tenu de leur physiopathologie de base qui est étroitement liée au métabolisme. Ce travail a permis la mise en place d’une méthodologie métabolomique non ciblée basée sur une stratégie analytique multidimensionnelle comportant la spectrométrie de masse à haute résolution couplée à la chromatographie liquide ultra-haute performance et la mobilité ionique. La mise en place de la méthodologie de prétraitement, d’analyse et d’exploitation des données générées avec des outils de design expérimental et d’analyses multivariées ont été aussi établies. Enfin, cette approche a été appliquée pour l’exploration des EIM avec les mucopolysaccharidoses comme preuve de concept. Les résultats obtenus suggèrent un remodelage majeur du métabolisme des acides aminés dans la mucopolysaccharidose de type I. En résumé, la métabolomique pourrait être un outil complémentaire pertinent en appui à l’approche génomique dans l’exploration des EIM. / The new field of precision medicine is revolutionizing current medical practice and reshaping future medicine. Precision medicine intends to put the patient as the central driver of healthcare by broadening biological knowledge and acknowledging the great diversity of individuals. The prediction of physiological and pathological states in patients requires a dynamic and systemic understanding of these interactions. Inborn errors of metabolism (IEM) are genetic disorders resulting from defects in a given biochemical pathway due to the deficiency of an enzyme, its cofactor or a transporter. IEM are no longer considered to be monogenic diseases, which adds another layer of complexity to their characterization and diagnosis. To meet this need for faster screening, the metabolic profile can be a promising candidate given its ability in disease screening, biomarker discovery and metabolic pathway investigation. In this thesis, we used a metabolomic approach which is particularly relevant for IEM given their basic pathophysiology that is tightly related to metabolism. This thesis allowed the implementation of an untargeted metabolomic methodology based on a multidimensional analytical strategy including high-resolution mass spectrometry coupled with ultra-high-performance liquid chromatography and ion mobility. This work also set a methodology for preprocessing, analysis and interpretation of the generated data using experimental design and multivariate data analysis. Finally, the strategy is applied to the exploration of IEM with mucopolysaccharidoses as a proof of concept. The results suggest a major remodeling of the amino acid metabolisms in mucopolysaccharidosis type I. In summary, metabolomic is a relevant complementary tool to support the genomic approach in the functional investigations and diagnosis of IEM.