Dans ce mémoire, je présente une technique pour combiner du code de bas niveau à un langage purement fonctionnel avec types dépendants. Par code de bas niveau, je veux dire n’importe quel programme écrit dans un langage qui permet le contrôle direct des ressources de la machine. En particulier, ce texte s’intéresse à la gestion de la mémoire. Plus concrètement, un programmeur C contrôle l’endroit et le moment où un bloc de mémoire est alloué, ainsi que la façon dont l’objet est initialisé. Par exemple, on peut allouer de l’espace sur la pile pour immédiatement l’initialiser avec un memcpy. Alternativement, on peut allouer un bloc sur le tas et l’initialiser champ par champ plus tard. Pour certaines applications où la mémoire est limitée ou la performance importante, ce choix est important. Un tel niveau de contrôle n’est pas disponible dans les langages de haut niveau, sauf pour quelques exceptions. Les langages fonctionnels comme OCaml ou Haskell découragent ou même interdisent de modifier les champs d’un objet. C’est encore plus vrai pour les langages à types dépendants où la mutation est l’éléphant dans le magasin de porcelaine de la cohérence. C’est un choix de design intentionnel. Un programme pur est plus facile à comprendre et analyser, mais comment séparer l’initialisation de l’allocation quand un objet ne peut pas changer ? Ce mémoire essaie de démontrer que ce n’est pas parce que c’est impossible, mais parce que ces langages ne sont pas habituellement utilisés dans un contexte où c’est nécessaire. Par contre, ce n’est pas facile non plus. Pour garantir la sécurité et la cohérence, il faut modéliser l’état d’un objet partiellement initialisé au niveau des types, ce que la plupart des langages ont de la peine à faire. La combinaison du manque de nécessité et de la lourdeur syntaxique et conceptuelle est la raison pour laquelle cette fonctionnalité est souvent absente. Pour y parvenir, nous prenons un langage à types dépendants, Typer, et nous y ajoutons le nécessaire pour récupérer une partie du contrôle abandonné dans le design original. Nous permettons au programmeur d’allouer des blocs de mémoire et de les initialiser graduellement plus tard, sans compromettre les propriétés de sécurité du programme. Concrètement, nous utilisons les monades, un concept de la théorie des catégories déjà utilisé pour la modélisation d’effets de bord, pour limiter les mutations aux endroits sécuritaires. / In this thesis, I will demonstrate how to combine low-level code with dependent types. By low-level code, I mean any program authored in a language that allows direct control of computer resources. In particular, this text will focus on memory management. Specifically, a C programmer has control over the location and time when a block of memory is allocated, as well as how it is initialized. For instance, it is possible to allocate stack space to immediately initialize it with an invocation of memcpy. Alternatively, one can allocate heap spate and initialize it field by field later. For some applications where memory is constrained or performance is important, this choice can matter. This level of control is not available in high-level languages, barring a few exceptions. Functional languages such as OCaml or Haskell discourage or simply forbid the mutation of objects. This is especially the case in dependently typed languages where mutation is the bull in the china shop of consistency. This is a deliberate choice as a pure program is easier to understand and reason about. However, having allocation and initialization done in two distinct steps seems impossible in this situation. This thesis shows that this is not impossible, it is simply done this way because these kinds of languages are seldom used in a context where such control is necessary. This does not mean though that adding this feature is easy. If we are to guarantee both safety and consistency, we need to keep track of the initialization state at the type level. Most languages struggle to do this. Language designers simply forgo this feature because it is not useful to them in addition to being difficult to use. To achieve it, we start with a dependently typed language, Typer, and add back the mechanisms necessary to recover the control relinquished in the original design. We let the programmer allocate blocks of memory to initialize later, without compromising the safety properties of the program. Specifically, we use monads, a concept from category theory, a know technique to model side effects, to limit mutation to situations where it is safe.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le gabapentin est une molécule lipophile dérivée de l'acide y-aminobutyrique (GABA). Ce médicament traverse la barrière hémato-encéphalique, se lie à la sous-unité α2β des canaux calciques voltage-dépendents de type Let réduit l'influx de Ca2+ dans les neurones de rat. Le gabapentin diminue la libération de la sérotonine dans le système nerveux central. Par contre, il n'affecte pas directement les récepteurs sérotoninergiques et ne modifie pas la recapture du neurotransmetteur. Des études animales et cliniques ont démontré que le gabapentin possède des propriétés anticonvulsivantes, anxiolytiques et analgésiques. Si l'activité anticonvulsivante du gabapentin peut être, du moins, en partie, expliquée par son effet inhibiteur sur les canaux calciques de type L, son mécanisme d'action anxiolytique est encore inconnu. A l'encontre des benzodiazépines qui influencent la neurotransmission GABAergique, le gabapentin n'affecte pas directement les cibles moléculaires de cette neurotransmission. L'implication de la neurotransmission sérotoninergique dans l'anxiété est supportée par l'efficacité thérapeutique des agonistes 5-HTIA et des inhibiteurs spécifiques de la recapture sérotoninergique, ainsi que par les propriétés anxiogéniques des agonistes 5-HTrn. Considérant ces observations, nous avons émis l'hypothèse que le gabapentin, en diminuant la libération de la sérotonine centrale, induirait des modifications de la densité des récepteurs 5-HT 1A et 5-HT rn, sans affecter pour autant les transporteurs. Pour évaluer cette hypothèse, nous avons étudié les effets de l'administration chronique du gabapentin sur la radio liaison de ligands spécifiques aux récepteurs 5-HT1A, aux récepteurs 5-HTrn et aux transporteurs sérotoninergiques du rat. Le gabapentin fut administré i.p. pendant 21 jours à 30 mg/kg et à 100 g/kg et comparé au salin. Les études topologiques ont été effectuées par autoradiographie quantitative en utilisant le [3H]citalopram pour la radioliaison aux transporteurs sérotoninergiques, le [3H]8-0HDPAT pour marquer les récepteurs 5-HTIA et le [3H]GR 125743 pour la radioliaison aux récepteurs 5-HTrn. La densité des récepteurs et des sites de recapture de la sérotonine a été évaluée par un analyseur d'images informatisé (MCID™) qui permet une haute résolution dans la quantification des densités optiques de films autoradiographiques. Les régions cérébrales analysées ont été les suivantes : le cortex ( cingulaire, frontal, parietal, enthorinal), le septum (latérodorsal et latérointermédiaire), les noyaux raphé (dorsal et médian), l'hippocampe (CAl,2,3 et DG), la substance noire, le globus pallidus, le noyau accumbens et caudéputamen (rostral et caudal). Nous avons trouvé que le traitement au gabapentin diminue la radioliaison du 8-0HDPAT tritié aux récepteurs 5-HT1A de l'hippocampe (le CAl et DG), du cortex frontal et du septum et réduit aussi la radioliaison du GR 125743 tritié aux 5-HTrn du DG hippocampique. Par contre, ce traitement n'affecte pas la radioliaison aux sites de recapture de la sérotonine. Une interprétation possible de nos résultats est que le gabapentin affecte les récepteurs sérotoninergiques de façon indirecte. En diminuant l'influx calcique dans les canaux calciques centraux, au niveau du cortex frontal, de l'hippocampe (CAl et DG) et du septum, le gabapentin pourrait entraîner une réduction de la libération de la 5-HT. La diminution de ce neurotransmetteur induirait alors une régulation à la baisse des autorécepteurs 5-HTrn dans le DG. Par ailleurs, la diminution de l'entrée du calcium provoquée par le gabapentin pourrait induire une baisse d'affinité des récepteurs 5-HT1A postsynaptiques pour leur ligand spécifique.

Les syndromes myotoniques congénitaux atypiques dus à des mutations du canal sodé voltage-dépendant Nav1.4 se distinguent des myotonies congénitales classiques (canal chlore ClC-1) par la présence de traits atypiques incluant des myotonies douloureuses aggravées au froid et à l’ingestion de potassium. La caractérisation clinique et moléculaire de plusieurs familles atteintes de ces conditions rares dans la région du Saguenay-Lac-St-Jean nous a permis de découvrir une nouvelle mutation SCN4A à effet fondateur causant un phénotype de myotonies douloureuses aggravées au froid, parfois accompagné de phénomènes dystrophiques ou paralytiques. L’ampleur de notre cohorte nous permet de commenter sur l’hétérogénité phénotypique observée, sur les traits caractéristiques des syndromes associés au gène SCN4A, sur les implications physiologiques probables d’une telle mutation ainsi que sur les facteurs modulant le phénotype observé. Enfin, notre étude nous permet de souligner l’importance du dépistage familial systématique afin de prévenir les complications anesthésiques potentielles associées à ces conditions. / Congenital myotonic syndromes due to mutations of the voltage-gated sodium channel Nav1.4 differ from those due to mutations of the chloride channel CLC-1 as they tend to present atypical traits including painful myotonias and aggravation of symptoms with cold and potassium ingestion. Indeed, after completing the clinical and molecular characterization of a large cohort of patients affected with these rare conditions in the Saguenay Lac-St-Jean area, we were able to describe a new founder SCN4A mutation presenting with painful cold-induced myotonias and occasional dystrophic and paralytic episodes. Our study illustrates the wide phenotypic variability and the typical traits of SCN4A mutations. In addition, we were able to speculate on the probable physiological consequences of such mutations. Finally, we conclude by stressing the importance of familial screening in order to reduce the incidence of anesthetic complications associated with these conditions.

Les canaux calciques dépendants du voltage (CCVD) sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires tels que la libération de neurotransmetteurs, la contraction musculaire ou encore la régulation de l'expression génique. Les CCVD sont constitués d'une sous-unité canalaire (alpha1 ou Cav) par laquelle les ions Ca2+ entrent dans le milieu intracellulaire, associée à différentes sous-unités auxiliaires, alpha2delta, beta et gammaqui régulent leur fonction. Ma thèse a contribué à la mise en évidence d'une nouvelle voie de régulation du couplage excitation-transcription impliquant la sous-unité beta4 des CCVD. Dans ce cadre, nous nous sommes intéressés à la compréhension des déterminants de l'entrée de beta4 dans le noyau et aux mécanismes de régulation de l'expression génique par cette sous-unité des CCVD. Un modèle animal nous a été particulièrement utile, la souris léthargique (lh), déficiente pour la sous-unité beta4 et considérée comme un modèle d'étude de l'épilepsie-absences. Une translocation de beta4 du cytoplasme vers le noyau est observée au cours de la différenciation neuronale. Cette translocation est dépendante de l'intégrité structurale de beta4 et plus précisément de l'interaction de ses domaines SH3 (Src Homology 3) et GK (Guanylate Kinase). La translocation de beta4 au noyau nécessite son association avec un partenaire : la sous-unité régulatrice de la protéine phosphatase 2A (PP2A), B56delta. La dépolarisation membranaire permet un décrochage de beta4 du canal et son association à B56delta. beta4 migre donc vers le noyau sous forme de complexe avec B56delta/PP2A. Une étude transcriptomique réalisée pour comparer le profil d'expression dans le cervelet de souris lh par rapport aux souris wild-type a montré l'implication de beta4 dans la répression et l'activation d'un certain nombre de gènes. Particulièrement beta4 réprime fortement l'expression du gène qui code pour la tyrosine hydroxylase (TH). Dans le noyau, beta4 interagit avec un facteur de transcription, le récepteur aux hormones thyroïdiennes alpha(TRalpha). Cette association permet au complexe beta4/B56delta/PP2A de cibler la région promotrice du gène TH comme cela a été montré par des expériences d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP). Le complexe beta4/B56delta/PP2A est capable de s'associer aux histones et de déphosphoryler spécifiquement les histones H3 en Ser10 au niveau de la région promotrice du gène TH. Cette modification de la chromatine est corrélée avec le recrutement de Heterochromatin Protein 1 gamma (HP1gamma au niveau du promoteur du gène TH. HP1gamma est impliquée dans la formation d'hétérochromatine et pourrait expliquer la répression de l'expression du gène TH. Ainsi dans le cervelet de souris lh, l'absence de beta4 déclenche un dérèglement de cette voie de signalisation qui entraîne la sur-expression du géne TH. La mutation humaine R482X à l'origine de la délétion d'une partie du domaine C-terminal de beta4 et responsable d'une forme d'épilepsie juvénile myoclonique, perturbe la localisation nucléaire de beta4. En effet, le mutant beta1-481 incapable de s'associer à B56delta/PP2A et de migrer au noyau n'interagit pas avec les histones. La voie de signalisation permettant la régulation de l'expression génique par beta4 n'est donc plus assurée par le mutant. Ainsi, la fonction debeta4 ne se limite pas à son action cytoplasmique en tant que sous-unité auxiliaire des CCVD. En effet, ce travail montre combien dans le noyau,beta4, joue un rôle important dans la régulation de l'expression génique. / Voltage dependent calcium channels (VDCC) participate to various cellular processes such as neurotransmitters release, muscular contraction or gene expression regulation. VDCC are composed of a pore-forming subunit (alpha1 or Cav), that allows Ca2+ to enter the cells associated with auxiliary subunits, alpha2delta, beta and gamma. My thesis studies on a new signaling pathway in which the beta4 subunit of VDCC couples neuronal excitability to transcription. In particular it focuses on the understanding of the beta4 nuclear translocation determinants and the mechanisms of gene expression regulation by this VDCC subunit. beta4 translocation from the cytoplasm to the nucleus is observed during neuronal differentiation. This translocation depends on beta4 structural integrity and more precisely on interaction between the beta4 SH3 (Src Homology 3) and GK (Guanylate Kinase) domains. beta4 nuclear translocation is conditioned by its association with a partner: the regulatory subunit of phosphatase protein 2A (PP2A), B56delta. Membrane depolarization induces beta4 channel uncoupling and association with B56delta. Thus, beta4 migrates to the nucleus in complex with B56delta/PP2A. A study on gene expression generated by microarray was carried on to compare profiles of gene expression in lethargic (lh) mice, considered as spontaneous beta4 KO with wild-type (WT) mice cerebellum. This study proved the influence ofbeta4 on the repression and the activation of certain genes. Particularly, beta4 strongly represses tyrosine hydroxylase (TH) gene expression. In the nucleus, beta4 interacts with a transcription factor: the thyroid hormone receptor alpha (TR alpha). This association allows beta4/B56delta/PP2A complex to target the TH gene promoter as shown by chromatin immunoprecipitation (ChIP) experiments. This complex is also able to associate itself with histones and dephosphorylate Ser10 histone H3 in the TH gene promoter. This chromatin modification is correlated with HP1 gamma (Heterochromatin Protein 1 gamma) recruitment in the TH gene promoter. HP1 gamma is known to promote heterochromatin formation that could explain the TH gene repression by beta4. Thus, in lh mice cerebellum, the absence of beta4 triggers a complete disorganization of this signaling pathway that results in the up-regulation of the TH gene. R482X, the human mutation inducing the C-terminus domain deletion of beta4 and responsible for a form of juvenile myoclonic epilepsy prevents beta4 nuclear localization. In fact, the mutant beta1-481 unable to associate with B56delta/PP2A and to migrate to the nucleus does not interact with HP1gamma and histones. The signaling pathway allowing gene regulation by beta4 is prevented by the mutant. Thus, beta4 does not play a confined role in the cytoplasm as CCVD auxiliary subunit but also functions in the nucleus as a gene expression regulator.

Cette thèse, s'intéresse aux systèmes d'interaction, une notion visant à modéliser les interactions entre un système informatique et son environnement.<br /><br />La première partie développe, dans le cadre de la théorie des types de Martin-Löf, la théorie de base des systèmes d'interaction et des constructions inductives et co-inductives qu'ils permettent. On trouve dans cette partie une étude des liens entre systèmes d'interaction et topologies formelles et une formulation (en terme de systèmes d'interaction) d'un théorème de complétude vis-à-vis d'une sémantique topologique des théories géométriques (linéaires).<br /><br />Dans cette étude, la notion complètement standard de simulation, joue un rôle fondamental car elle permet de définir la notion de morphisme entre systèmes d'interaction. Ceci permet d'établir une équivalence entre la catégorie ainsi définie et une autre catégorie, beaucoup plus simple à décrire, celle des transformateurs de prédicats.<br /><br />En traduisant dans ce nouveau vocabulaire les constructions précédentes, on observe que les transformateurs de prédicats forment un nouveau modèle de la logique linéaire, qui est décrit puis étendu au second ordre.<br /><br />Enfin, les propriétés particulières des systèmes d'interaction / transformateurs de prédicats sont mises à profit pour donner une interprétation du lambda-calcul différentiel. Cela suppose d'introduire du non déterminisme, ce que les systèmes d'interaction et les transformateurs de prédicats permettent de faire.

Cette thèse, s'intéresse aux systèmes d'interaction, une notion visant à modéliser les interactions entre un système informatique et son environnement.<br /><br />La première partie développe, dans le cadre de la théorie des types de Martin-Löf, la théorie de base des systèmes d'interaction et des constructions inductives et co-inductives qu'ils permettent. On trouve dans cette partie une étude des liens entre systèmes d'interaction et topologies formelles et une formulation (en terme de systèmes d'interaction) d'un théorème de complétude vis-à-vis d'une sémantique topologique des théories géométriques (linéaires).<br /><br />Dans cette étude, la notion complètement standard de simulation, joue un rôle fondamental car elle permet de définir la notion de morphisme entre systèmes d'interaction. Ceci permet d'établir une équivalence entre la catégorie ainsi définie et une autre catégorie, beaucoup plus simple à décrire, celle des transformateurs de prédicats.<br /><br />En traduisant dans ce nouveau vocabulaire les constructions précédentes, on observe que les transformateurs de prédicats forment un nouveau modèle de la logique linéaire, qui est décrit puis étendu au second ordre.<br /><br />Enfin, les propriétés particulières des systèmes d'interaction / transformateurs de prédicats sont mises à profit pour donner une interprétation du lambda-calcul différentiel. Cela suppose d'introduire du non déterminisme, ce que les systèmes d'interaction et les transformateurs de prédicats permettent de faire.

Ce mémoire d'habilitation traite de la statistique des processus à temps discret faiblement dépendants. Une première partie présente des résultats asymptotiques d'estimation pour les paramètres de modèles affines généraux. La méthode étudiée est la maximisation du critère de quasi-vraisemblance. Afin de traiter de possibles ruptures de stationnarité, nous pénalisons ce critère par le nombre de ruptures. Pour les modèles à volatilité comme le modèle EGARCH, cette procédure est instable et nous proposons de contraindre le critère au domaine dit d'inversibilité continue. Nous étudions le problème de la prédiction de processus faiblement dépendants dans une seconde partie. Les résultats obtenus sont des inégalités d'oracle non asymptotiques nécessitant l'étude préalable des propriétés de concentration gaussiennes de lois faiblement dépendantes. Pour ce faire nous utilisons une notion de transport faible et de nouvelles inégalités dites de transport conditionnel. Enfin, le comportement des extrêmes en présence de dépendance fait l'objet de la troisième partie. Nous introduisons un indice de {\it cluster} qui caractérise les lois limites $\alpha$-stables dans le théorème de la limite centrale et les grandes déviations des sommes partielles à variation régulière. Nous traitons des exemples de processus à queues épaisses tels que les solutions des équations récurrentes stochastiques linéaires et le modèle GARCH. Nous appliquons ces résultats pour caractériser asymptotiquement les erreurs d'estimation des auto-covariances de processus à queues épaisses.

Cette thèse porte sur l'adaptation de la réalisabilité et la paramétricité au cas des types dépendants dans le cadre des Systèmes de Types Purs. Nous décrivons une méthode systématique pour construire une logique à partir d'un langage de programmation, tous deux décrits comme des systèmes de types purs. Cette logique fournit des formules pour exprimer des propriétés des programmes et elle offre un cadre formel adéquat pour développer une théorie de la réalisabilité au sein de laquelle les réalisateurs des formules sont exactement les programmes du langage de départ. Notre cadre permet alors de considérer les théorèmes de représentation pour le système T de Gödel et le système F de Girard comme deux instances d'un théorème plus général.Puis, nous expliquons comment les relations logiques de la théorie de la paramétricité peuvent s'exprimer en terme de réalisabilité, ce qui montre que la logique engendrée fournit un cadre adéquat pour développer une théorie de la paramétricité du langage de départ. Pour finir, nous montrons comment cette théorie de la paramétricité peut-être adaptée au système sous-jacent à l'assistant de preuve Coq et nous donnons un exemple d'application original de la paramétricité à la formalisation des mathématiques.

Les syndromes myotoniques congénitaux atypiques dus à des mutations du canal sodé voltage-dépendant Nav1.4 se distinguent des myotonies congénitales classiques (canal chlore ClC-1) par la présence de traits atypiques incluant des myotonies douloureuses aggravées au froid et à l’ingestion de potassium. La caractérisation clinique et moléculaire de plusieurs familles atteintes de ces conditions rares dans la région du Saguenay-Lac-St-Jean nous a permis de découvrir une nouvelle mutation SCN4A à effet fondateur causant un phénotype de myotonies douloureuses aggravées au froid, parfois accompagné de phénomènes dystrophiques ou paralytiques. L’ampleur de notre cohorte nous permet de commenter sur l’hétérogénité phénotypique observée, sur les traits caractéristiques des syndromes associés au gène SCN4A, sur les implications physiologiques probables d’une telle mutation ainsi que sur les facteurs modulant le phénotype observé. Enfin, notre étude nous permet de souligner l’importance du dépistage familial systématique afin de prévenir les complications anesthésiques potentielles associées à ces conditions. / Congenital myotonic syndromes due to mutations of the voltage-gated sodium channel Nav1.4 differ from those due to mutations of the chloride channel CLC-1 as they tend to present atypical traits including painful myotonias and aggravation of symptoms with cold and potassium ingestion. Indeed, after completing the clinical and molecular characterization of a large cohort of patients affected with these rare conditions in the Saguenay Lac-St-Jean area, we were able to describe a new founder SCN4A mutation presenting with painful cold-induced myotonias and occasional dystrophic and paralytic episodes. Our study illustrates the wide phenotypic variability and the typical traits of SCN4A mutations. In addition, we were able to speculate on the probable physiological consequences of such mutations. Finally, we conclude by stressing the importance of familial screening in order to reduce the incidence of anesthetic complications associated with these conditions.

Les canaux calciques dépendants du voltage (CCVD) sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires tels que la libération de neurotransmetteurs, la contraction musculaire ou encore la régulation de l'expression génique. Les CCVD sont constitués d'une sous-unité canalaire (alpha1 ou Cav) par laquelle les ions Ca2+ entrent dans le milieu intracellulaire, associée à différentes sous-unités auxiliaires, alpha2delta, beta et gammaqui régulent leur fonction. Ma thèse a contribué à la mise en évidence d'une nouvelle voie de régulation du couplage excitation-transcription impliquant la sous-unité beta4 des CCVD. Dans ce cadre, nous nous sommes intéressés à la compréhension des déterminants de l'entrée de beta4 dans le noyau et aux mécanismes de régulation de l'expression génique par cette sous-unité des CCVD. Un modèle animal nous a été particulièrement utile, la souris léthargique (lh), déficiente pour la sous-unité beta4 et considérée comme un modèle d'étude de l'épilepsie-absences. Une translocation de beta4 du cytoplasme vers le noyau est observée au cours de la différenciation neuronale. Cette translocation est dépendante de l'intégrité structurale de beta4 et plus précisément de l'interaction de ses domaines SH3 (Src Homology 3) et GK (Guanylate Kinase). La translocation de beta4 au noyau nécessite son association avec un partenaire : la sous-unité régulatrice de la protéine phosphatase 2A (PP2A), B56delta. La dépolarisation membranaire permet un décrochage de beta4 du canal et son association à B56delta. beta4 migre donc vers le noyau sous forme de complexe avec B56delta/PP2A. Une étude transcriptomique réalisée pour comparer le profil d'expression dans le cervelet de souris lh par rapport aux souris wild-type a montré l'implication de beta4 dans la répression et l'activation d'un certain nombre de gènes. Particulièrement beta4 réprime fortement l'expression du gène qui code pour la tyrosine hydroxylase (TH). Dans le noyau, beta4 interagit avec un facteur de transcription, le récepteur aux hormones thyroïdiennes alpha(TRalpha). Cette association permet au complexe beta4/B56delta/PP2A de cibler la région promotrice du gène TH comme cela a été montré par des expériences d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP). Le complexe beta4/B56delta/PP2A est capable de s'associer aux histones et de déphosphoryler spécifiquement les histones H3 en Ser10 au niveau de la région promotrice du gène TH. Cette modification de la chromatine est corrélée avec le recrutement de Heterochromatin Protein 1 gamma (HP1gamma au niveau du promoteur du gène TH. HP1gamma est impliquée dans la formation d'hétérochromatine et pourrait expliquer la répression de l'expression du gène TH. Ainsi dans le cervelet de souris lh, l'absence de beta4 déclenche un dérèglement de cette voie de signalisation qui entraîne la sur-expression du géne TH. La mutation humaine R482X à l'origine de la délétion d'une partie du domaine C-terminal de beta4 et responsable d'une forme d'épilepsie juvénile myoclonique, perturbe la localisation nucléaire de beta4. En effet, le mutant beta1-481 incapable de s'associer à B56delta/PP2A et de migrer au noyau n'interagit pas avec les histones. La voie de signalisation permettant la régulation de l'expression génique par beta4 n'est donc plus assurée par le mutant. Ainsi, la fonction debeta4 ne se limite pas à son action cytoplasmique en tant que sous-unité auxiliaire des CCVD. En effet, ce travail montre combien dans le noyau,beta4, joue un rôle important dans la régulation de l'expression génique.